1、-1-,高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量控制風(fēng)險(xiǎn)管理,華瑞制藥 2009-10 馬濤 ,-2-,高風(fēng)險(xiǎn)藥品,范圍 大、小容量注射劑 血液制品和生物制品 凍干粉針 中藥注射劑 共同特點(diǎn)：繞過人體物理屏障進(jìn)入血液,-3-,高風(fēng)險(xiǎn)藥品,近年典型藥害事件及其原因 高風(fēng)險(xiǎn)：一旦發(fā)生質(zhì)量缺陷如微生物污染、雜質(zhì)污染、交叉污染的后果嚴(yán)重。,-4-,高風(fēng)險(xiǎn)藥品,基本質(zhì)量特性 1.無菌保證：風(fēng)險(xiǎn)極高、隱蔽性極強(qiáng)。 2.化學(xué)質(zhì)量：風(fēng)險(xiǎn)高、相對(duì)顯性。 3.兩種質(zhì)量特性有一定關(guān)聯(lián)性。,-5-,對(duì)無菌制劑的共同要求 可靠的無菌保證是 控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的核心之一 為什么？,-6-,無菌檢查的局限性,無菌檢查是抽樣檢查，是定性檢查 1000瓶產(chǎn)

2、品中有1瓶帶菌，被抽樣到的概率有多大？ 無菌檢查不能準(zhǔn)確反映一批產(chǎn)品的無菌質(zhì)量,-7-,如何才能保證產(chǎn)品的無菌？ 建立可靠的無菌保證體系,-8-,無菌保證體系,范圍 與產(chǎn)品無菌保證相關(guān)的所有工藝體系 環(huán)境 設(shè)備 原材料 生產(chǎn)過程 滅菌工藝 人員衛(wèi)生 質(zhì)量保證管理體系,-9-,兩類無菌保證工藝,大容量和部分小容量注射劑采用 最終滅菌工藝無菌保證值不小于6 滅菌F0值通常不小于8 特定條件下F0值可低于8 凍干粉針和部分小容量注射劑采用 非最終滅菌工藝無菌保證值不小于3 產(chǎn)品采用無菌灌裝工藝，密封后適當(dāng)加熱以提高無菌保證水平部分小容量注射劑 密封后完全不加熱凍干粉針和無菌分裝粉針,-10-,加熱滅

3、菌的數(shù)學(xué)規(guī)律,細(xì)菌芽孢 當(dāng)某些細(xì)菌遇到不良生存環(huán)境條件時(shí)，為保護(hù)自身，在細(xì)胞內(nèi)形成一外壁厚而堅(jiān)硬的休眠體，該休眠體即稱芽孢（Spore）或孢子。 對(duì)不良環(huán)境如熱、化學(xué)消毒劑的耐受性遠(yuǎn)高于生長態(tài)細(xì)胞 環(huán)境條件適宜，恢復(fù)生長和繁殖 耐熱 80 下長期存活 100 下有相當(dāng)高的存活率 100 以上死亡過程符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)方程,-11-,芽孢受熱死亡的一級(jí)動(dòng)力學(xué),lgN,0,1,2,3,4,-1,5,-2,6,-4,-3,-6,-5,分鐘,3,2,5,4,6,8,7,9,10,11,12,121,125,殘存概率,滅菌時(shí)間,微生物數(shù)量的對(duì)數(shù),110,-12-,F0、污染菌與無菌保證值的關(guān)系,SALF0/

4、D lgN0 SAL:無菌保證值，無菌保證水平（微生物殘存概率）的負(fù)對(duì)數(shù) F0:滅菌工藝的標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間 D：121度下污染菌的耐熱參數(shù) No：滅菌開始前的污染菌數(shù),-13-,EMEA滅菌工藝的決策樹,能否121，15分鐘 濕熱滅菌,121，15分鐘濕熱滅菌,是,否,能否采用F08的濕熱滅菌，以達(dá)到SAL10-6,采用F08的濕熱滅菌，以達(dá)到SAL10-6,是,否,能否對(duì)藥液除菌過濾,藥液除菌過濾及無菌灌封,無菌原料，無菌配制 無菌灌封,是,否,大小容量注射劑,大小容量注射劑,凍干劑小容量注射劑,-14-,滅菌工藝與滅菌前微生物控制的關(guān)系,-15-,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理,識(shí)別質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的誘因 找出產(chǎn)生質(zhì)量

5、偏差的潛在原因 評(píng)估質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的大小 質(zhì)量危害的嚴(yán)重性出現(xiàn)的可能性 制定降低質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的措施 針對(duì)產(chǎn)生偏差的原因 監(jiān)督措施的運(yùn)用和效果 質(zhì)量管理體系的效率,-16-,大小容量注射劑無菌保證質(zhì)量要點(diǎn),產(chǎn)品無菌保證,滅菌工藝,滅菌前微生物污染,滅菌設(shè)備,滅菌工藝驗(yàn)證,二次污染,包裝密封性,原料,設(shè)備和生產(chǎn)過程,生產(chǎn)環(huán)境,生產(chǎn)時(shí)限,無菌保證管理體系,-17-,產(chǎn)生無菌質(zhì)量偏差的兩大類因素,生產(chǎn)工藝 滅菌工藝 配制、灌封工藝 生產(chǎn)與質(zhì)量管理 生產(chǎn)設(shè)備及其管理 生產(chǎn)過程及其管理 無菌保證管理體系,-18-,案例：滅菌工藝風(fēng)險(xiǎn)分析與驗(yàn)證,某產(chǎn)品的滅菌工藝 121，F(xiàn)0 不小于8 潛在風(fēng)險(xiǎn)：滅菌程序的F0值偏低

6、 后果：滅菌不徹底 措施：應(yīng)設(shè)定一合理的F0值工藝目標(biāo)，以確保高度可靠地達(dá)到F0值合格標(biāo)準(zhǔn)。 高度可靠：高置信度下，冷點(diǎn)部位產(chǎn)品熱穿透F0值不小于 ,-19-,案例：滅菌工藝驗(yàn)證,熱穿透試驗(yàn) 標(biāo)準(zhǔn)： F0平均3SD （置信度99%以上） 方法： 通過熱分布試驗(yàn)，確定是否存在確定的冷點(diǎn) 在確定的冷點(diǎn)及其附近集中布置多個(gè)鉑電阻（8個(gè)以上） 如無確定的冷點(diǎn)，則均勻分散布置多個(gè)鉑電阻（10個(gè)以上） 按預(yù)定滅菌程序運(yùn)行至少三次，采集數(shù)據(jù)，分別計(jì)算F0平均值，標(biāo)準(zhǔn)偏差 通常要制定F0值上限，以保證產(chǎn)品化學(xué)穩(wěn)定性,-20-,案例：滅菌工藝驗(yàn)證,微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn) 對(duì)殘存概率滅菌工藝而言，系國際上普遍要求 難點(diǎn)和

7、基礎(chǔ)：適當(dāng)?shù)哪蜔徭咦樱ㄔ诒辉嚠a(chǎn)品中有適當(dāng)?shù)腄值0.5-1分鐘） 按公式計(jì)算的孢子數(shù)量，接種到產(chǎn)品中 滅菌工藝參數(shù)設(shè)定建議體現(xiàn)F0平均3SD 或類似最差條件,-21-,案例：滅菌工藝驗(yàn)證,挑戰(zhàn)微生物的接入量計(jì)算（每次用20瓶） Ni10Do(lgNo+6)/Di 其中 Ni表示生物指示劑在每瓶受試產(chǎn)品中的接種數(shù)量 Di表示生物指示劑在受試產(chǎn)品中的D值 N0表示生產(chǎn)時(shí)產(chǎn)品中污染微生物的數(shù)量限度 D0表示生產(chǎn)時(shí)產(chǎn)品中污染微生物的最大D值,-22-,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 滅菌釜的設(shè)計(jì)和驗(yàn)證可保證滅菌工藝的適用性，即產(chǎn)品能均勻受熱，使其F0達(dá)到8-12 微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)證明F0在最小時(shí)，產(chǎn)品滅菌前污染量1000

8、CFU/瓶，且污染菌在產(chǎn)品中D值1分鐘時(shí)，無菌保證水平10-6,滅菌工藝的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,-23-,如何控制 產(chǎn)品中滅菌前微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)？,-24-,滅菌或過濾前微生物污染途徑和數(shù)量,滅菌前（過濾前）微生物污染,原料,設(shè)備和生產(chǎn)過程,生產(chǎn)環(huán)境污染,產(chǎn)品特性與時(shí)間,大、小容量注射劑和凍干粉針都適用：,-25-,原材料和內(nèi)包裝材料的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,潛在風(fēng)險(xiǎn) 微生物質(zhì)量缺陷 后果：可導(dǎo)致產(chǎn)品滅菌前微生物含量失控 產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)的原因 供應(yīng)商質(zhì)量保證不完善 注射用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)或管理不完善,-26-,原材料和內(nèi)包裝材料的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,管理措施（無菌制劑） 采購標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)控制原輔料微生物限度 供應(yīng)商均應(yīng)經(jīng)過篩選 應(yīng)每批檢查微生物含

9、量，嚴(yán)格管理倉儲(chǔ)條件 玻璃輸液瓶應(yīng)注意防止淋濕和昆蟲污染 注射用水宜80以上高速循環(huán) 按照SOP對(duì)總回水口每日取樣，對(duì)其它使用點(diǎn)每周循環(huán)檢驗(yàn)微生物和內(nèi)毒素 風(fēng)險(xiǎn)水平通過年度質(zhì)量回顧評(píng)估,-27-,原材料和內(nèi)包裝材料的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,常見問題：原料微生物含量接近限度 風(fēng)險(xiǎn)：固體原料微生物分布不均勻，取樣可能缺乏代表性 解決方法：增加取樣點(diǎn),-28-,案例：原料微生物限度超標(biāo)調(diào)查,偏差概述：某批號(hào)原料，微生物限度檢查102cfu/克，超出標(biāo)準(zhǔn)（100cfu/g) 偏差調(diào)查 試驗(yàn)器材，溶劑，培養(yǎng)基，檢驗(yàn)過程，培養(yǎng)過程，讀數(shù)過程等都無偏差 樣品取樣按SOP進(jìn)行，系個(gè)包裝的混合樣 復(fù)試結(jié)果，87cfu/克，雖

10、合格，但接近上限，不能檢查取平均值或取代初試結(jié)果 措施：四個(gè)包裝分別取樣，分別檢驗(yàn)微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素 結(jié)果：300，143，145，20cfu/g；細(xì)菌內(nèi)毒素合格 鑒別：菌種較雜。 結(jié)論：確信來源于原料，4號(hào)包裝可以使用，其余退供應(yīng)商。 CAPA：供應(yīng)商審計(jì)與質(zhì)量提高,-29-,滅菌（過濾）前各工序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,潛在風(fēng)險(xiǎn)：滅菌前微生物失控 后果：超出已驗(yàn)證的滅菌工藝的范圍，導(dǎo)致滅菌不徹底 原因： 設(shè)備清潔、消毒不當(dāng) 包裝容器清洗不當(dāng)（大、小容量注射劑） 生產(chǎn)環(huán)境和操作人員引入 關(guān)鍵設(shè)備偏差 殘留微生物在適宜的條件下繁殖,-30-,管理措施（監(jiān)控） 制定滅菌（過濾）前微生物含量警戒、糾偏、合格標(biāo)準(zhǔn)

11、SOP保證滅菌前微生物含量樣品的代表性 樣品應(yīng)反映最差情況 年度質(zhì)量回顧可反映整體狀況,滅菌（過濾）前各工序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,-31-,滅菌前各工序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,管理措施（設(shè)備清潔） 設(shè)備的狀態(tài)管理 經(jīng)驗(yàn)證的CIP和SIP方法/程序 如何控制關(guān)鍵參數(shù)：水溫，清潔劑濃度，流速，時(shí)間，閥門的開閉，蒸汽溫度，壓力等 SOP詳細(xì)規(guī)定CIP、SIP的周期與有效期,-32-,滅菌（過濾）前各工序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,管理措施（消除生產(chǎn)環(huán)境和人員造成的污染） 潔凈區(qū)應(yīng)有動(dòng)態(tài)控制標(biāo)準(zhǔn)，并按計(jì)劃監(jiān)控 HVAC系統(tǒng)宜采用恒風(fēng)量送風(fēng)設(shè)計(jì) 高效過濾器每年次PAO或DOP測(cè)試 封閉式生產(chǎn)設(shè)備 減少人員接觸物料的機(jī)會(huì),-33-,滅菌（過濾）前各

12、工序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,管理措施（防止微生物過度繁殖） 控制各步驟的時(shí)限 選用可靠的藥液過濾器，使用前后完整性測(cè)試，使用周期經(jīng)過驗(yàn)證 發(fā)生偏差后增補(bǔ)滅菌前微生物含量樣品 合理的生產(chǎn)安排,-34-,實(shí)例：生產(chǎn)安排不恰當(dāng),2007年某腸內(nèi)營養(yǎng)乳劑產(chǎn)品 批量：5000L 滅菌柜次：10次 配制到最后柜次開始時(shí)限為18小時(shí) 等待滅菌時(shí)存放溫度20以下 偏差現(xiàn)象 第9、第10柜產(chǎn)品出現(xiàn)絮凝,-35-,實(shí)例：生產(chǎn)安排不恰當(dāng),偏差調(diào)查：實(shí)驗(yàn)室、生產(chǎn)過程、生產(chǎn)安排 發(fā)現(xiàn)嗜冷微生物大量繁殖 當(dāng)天第2批，兩批間只進(jìn)行批間淋洗 結(jié)論： 原料中偶染嗜冷微生物 已在上批產(chǎn)品中一定程度繁殖，批間淋洗不足以消除污染 在本批產(chǎn)品中極度

13、繁殖，使產(chǎn)品性狀改變,-36-,實(shí)例：生產(chǎn)安排不恰當(dāng),風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 原料來自天然物，偶然的微生物污染很難避免和控制 批量過大，每天2批的生產(chǎn)安排不恰當(dāng) 措施 每天生產(chǎn)一批，完成后作徹底清潔 未來考慮增加UHT設(shè)備，在線滅菌配制好的藥液 風(fēng)險(xiǎn)回顧：無類似偏差發(fā)生,-37-,滅菌前各工序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 通過對(duì)每年滅菌前微生物檢查結(jié)果的回顧性評(píng)價(jià)，可以證明風(fēng)險(xiǎn)是否得到了有效的控制 通過生產(chǎn)環(huán)境動(dòng)態(tài)監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)回顧性評(píng)價(jià)，證明潔凈環(huán)境狀況良好 通過關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備偏差統(tǒng)計(jì)反映設(shè)備狀況,-38-,大、小容量滅菌工序的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,潛在風(fēng)險(xiǎn) 滅菌設(shè)備運(yùn)行故障 二次污染 已滅菌產(chǎn)品和未滅菌產(chǎn)品混淆 后果：達(dá)不到無菌保證

14、的要求 主要原因 記錄儀表故障，關(guān)鍵滅菌參數(shù)數(shù)據(jù)失真 熱交換器泄漏，導(dǎo)致熱傳遞介質(zhì)染菌 管理不當(dāng),-39-,案例：水循環(huán)噴淋滅菌柜二次污染,純化水或注射用水 作傳熱介質(zhì)-過熱水 滅菌 加熱時(shí)開工業(yè)蒸汽 冷卻時(shí)，可用冷凍 水或自來水冷卻 受熱均勻 軟袋滅菌時(shí)，用過熱水 較多，但需加壓縮空氣,-40-,大小容量滅菌工序的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,管理措施 啟動(dòng)滅菌程序之前，操作人員必須確認(rèn)滅菌設(shè)備、滅菌工藝、測(cè)溫探頭均在驗(yàn)證或校驗(yàn)的有效期內(nèi)。 滅菌全過程處在自動(dòng)控制系統(tǒng)和監(jiān)測(cè)顯示系統(tǒng)兩套相互獨(dú)立的監(jiān)控系統(tǒng)以及操作人員的監(jiān)督之下。 定期對(duì)冷卻用的注射用水取樣檢查微生物水平。定期對(duì)熱交換器進(jìn)行泄漏檢測(cè)。,-41-,大

15、小容量滅菌工序的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,管理措施（防止混淆） 整個(gè)滅菌工序所在區(qū)域與外界上鎖隔離 采用能防止未滅菌產(chǎn)品非法離開滅菌車的裝置。 待滅菌區(qū)與已滅菌區(qū)之間上鎖隔離。 在每個(gè)滅菌產(chǎn)品裝載車上放置滅菌指示膠帶。 滅菌結(jié)束后的產(chǎn)品必須在已滅菌區(qū)卸載，并計(jì)數(shù)。 嚴(yán)格的物料平衡。,-42-,注射劑燈檢與包裝工序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,潛在風(fēng)險(xiǎn)：存在極少密封破壞的產(chǎn)品 后果：個(gè)別產(chǎn)品污染微生物 原因：包裝材料的缺陷，意外的撞擊，劇烈變溫,-43-,注射劑燈檢與包裝工序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,管理措施 對(duì)粗洗后的玻璃瓶逐瓶進(jìn)行燈檢，將有缺陷的剔除 產(chǎn)品逐瓶燈檢，將有缺陷的產(chǎn)品剔除 燈檢工經(jīng)培訓(xùn)考核。燈檢工定期接受視力檢查。 燈檢工每連續(xù)燈

16、檢40-60分鐘后，眼睛必須休息10分鐘,-44-,注射劑生產(chǎn)過程微生物學(xué)質(zhì)量監(jiān)控的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,原因 檢測(cè)方法不科學(xué) 取樣方案不科學(xué)，使得樣品不具有代表性 管理措施 在每批產(chǎn)品灌封的開始、中間、結(jié)束均取樣，進(jìn)行滅菌前含菌量的檢測(cè)和污染菌的耐熱試驗(yàn) 所有原輔料的含菌量檢驗(yàn)方法、產(chǎn)品滅菌前的含菌量檢測(cè)方法及污染菌的耐熱試驗(yàn)方法均經(jīng)過科學(xué)的驗(yàn)證,-45-,注射劑生產(chǎn)過程微生物學(xué)質(zhì)量監(jiān)控的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,潛在風(fēng)險(xiǎn) 樣品缺乏代表性 檢測(cè)結(jié)果不科學(xué) 后果 造成生產(chǎn)過程的微生物學(xué)質(zhì)量處于受控狀態(tài)的假象。 產(chǎn)品無菌質(zhì)量不合格，但被錯(cuò)誤地判為合格產(chǎn)品而放行上市,-46-,注射劑密封系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,潛在風(fēng)險(xiǎn) 產(chǎn)品的包裝密

17、封存在缺陷，無法確保產(chǎn)品在有效期內(nèi)的密封完好性 后果：產(chǎn)品無菌得不到保證 原因：包裝密封材料和密封方法設(shè)計(jì)不合理,-47-,注射劑密封系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,管理措施 膠塞、玻璃瓶和鋁蓋供應(yīng)商經(jīng)過定期審計(jì)。 抽樣監(jiān)測(cè)軋蓋后的鋁蓋鈕力矩，應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)。 在密封系統(tǒng)的部件發(fā)生變更時(shí)，必須評(píng)估其對(duì)密封系統(tǒng)完好性的影響，必要時(shí)重新進(jìn)行密封完好性驗(yàn)證。 密封系統(tǒng)的密封完好性經(jīng)過驗(yàn)證：符合美國針劑協(xié)會(huì)（PDA）和美國USP有關(guān)專論的要求,-48-,凍干粉針的特殊質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn),無菌保證水平 灌裝容器數(shù)不低于3000，結(jié)果應(yīng)當(dāng)是沒有微生物生長（WHO 1992) 95%置信限下，污染概率小于0.1%（歐盟1997，2003

18、） 灌裝容器數(shù)5000以下時(shí)，結(jié)果應(yīng)當(dāng)是沒有微生物生長（美國FDA，歐盟 2008） 無菌保證取決于 包裝材料和生產(chǎn)設(shè)備的滅菌 （污染概率10-6) 藥液除菌過濾 （微生物截留率107/cm2） 無菌生產(chǎn)環(huán)境 無菌操作人員、無菌灌裝工藝布局及過程 生產(chǎn)環(huán)境和無菌操作是造成高污染率的關(guān)鍵因素,-49-,凍干粉針生產(chǎn)環(huán)境特殊性,特殊的風(fēng)險(xiǎn)因素，決定了特殊的環(huán)境要求 創(chuàng)造、維持無菌生產(chǎn)環(huán)境，并有效屏蔽人員活動(dòng)產(chǎn)生的污染 環(huán)境潔凈標(biāo)準(zhǔn)和HVAC系統(tǒng)設(shè)計(jì)都以此為目標(biāo),-50-,凍干粉針的風(fēng)險(xiǎn)管理,無菌作業(yè)區(qū)的環(huán)境控制 良好設(shè)計(jì)的廠房空調(diào)凈化系統(tǒng)工藝布局 動(dòng)態(tài)監(jiān)控環(huán)境和人員的微生物污染的計(jì)劃和方法 連續(xù)或

19、間歇塵埃粒子計(jì)數(shù)儀、浮游菌采集儀 環(huán)境和人員清潔、消毒的SOP 定期檢查、維護(hù)、驗(yàn)證空調(diào)凈化系統(tǒng) 高效過濾器泄漏率測(cè)試儀 對(duì)環(huán)境偏差調(diào)查、恢復(fù)的方法與措施 對(duì)污染菌的鑒別API微生物種鑒別系統(tǒng)FMS系統(tǒng).pdf,-51-,凍干粉針的質(zhì)量保證,生產(chǎn)過程控制 非無菌生產(chǎn)過程控制微生物污染為目的 嚴(yán)格的原料微生物標(biāo)準(zhǔn) 嚴(yán)格控制微生物污染，制定除菌過濾前微生物污染水平限度標(biāo)準(zhǔn) 控制藥液存放溫度和時(shí)間 藥液取樣、污染菌的鑒別 無菌生產(chǎn)過程防止污染為目的 對(duì)進(jìn)入無菌區(qū)的物料充分滅菌消除污染源 藥液，包裝材料，生產(chǎn)設(shè)備、管道和零件，生產(chǎn)工具和清潔工具，人員防護(hù)設(shè)備 所有滅菌設(shè)備和滅菌工藝都經(jīng)過驗(yàn)證 采用加熱

20、為最后保障的工藝 加熱前產(chǎn)品取樣菌檢和80度耐熱性測(cè)試,-52-,凍干粉針的質(zhì)量保證,設(shè)備 所有接觸經(jīng)除菌過濾的藥液的設(shè)備都經(jīng)過清潔和滅菌驗(yàn)證 人員衛(wèi)生 避免人員直接接觸除菌后的藥液、容器 盡量防止、減少人員活動(dòng)干擾層流,-53-,凍干粉針的質(zhì)量保證,生產(chǎn)過程必須定期通過培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證 證明生產(chǎn)體系的可靠性,-54-,培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證技術(shù),足夠的灌裝數(shù)量一個(gè)作業(yè)組至少灌3000瓶，初始驗(yàn)證連續(xù)灌三批，以后每半年至少灌一批。出現(xiàn)重大變更后重新驗(yàn)證 適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)條件 溫度 空間 完整的灌裝驗(yàn)證方案和記錄,-55-,培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證技術(shù),選擇適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)基 通過藥典規(guī)定的促生長營養(yǎng)性試驗(yàn) 易除菌過濾 良好的

21、透明度，方便結(jié)果的判度 模擬生產(chǎn)過程配制、過濾、灌裝、裝載凍干機(jī)、抽真空、平衡壓力、壓塞、卸載、壓蓋 模擬最差生產(chǎn)條件 最長生產(chǎn)時(shí)間，最多人員，可能的生產(chǎn)設(shè)備現(xiàn)場(chǎng)調(diào)整、故障排除操作等,-56-,注射劑質(zhì)量管理的特點(diǎn),無菌保證體系,滅菌前微生物取樣,微生物檢查方法,供應(yīng)商審計(jì),偏差管理,變更控制,CAPA,無菌保證工藝,質(zhì)量管理體系,質(zhì)量評(píng)價(jià),培訓(xùn),-57-,質(zhì)量評(píng)價(jià)程序的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,潛在風(fēng)險(xiǎn)：遺漏關(guān)鍵控制點(diǎn) 后果 對(duì)所出現(xiàn)的偏差不能進(jìn)行正確的判斷和處理。 無菌質(zhì)量不合格的產(chǎn)品被錯(cuò)誤地評(píng)判為合格產(chǎn)品而放行上市 原因 缺乏科學(xué)合理的質(zhì)量評(píng)價(jià)程序。 對(duì)偏差的處理程序和組織架構(gòu)欠缺科學(xué)合理性,-58-,

22、質(zhì)量評(píng)價(jià)程序的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,管理措施 嚴(yán)格的質(zhì)量評(píng)價(jià)程序：批生產(chǎn)記錄必須經(jīng)過各工段長和生產(chǎn)工藝工程師的審核；中間控制記錄、質(zhì)量檢驗(yàn)記錄必須經(jīng)相應(yīng)的負(fù)責(zé)人審核。在此基礎(chǔ)之上，QA質(zhì)量評(píng)價(jià)員、QA經(jīng)理對(duì)批生產(chǎn)和控制記錄進(jìn)行雙重審核。 設(shè)計(jì)科學(xué)合理的批評(píng)價(jià)記錄表evaluation form.pdf 所有偏差均經(jīng)微生物專家審核；如與無菌質(zhì)量相關(guān)，必須成立包括微生物專家在內(nèi)的專家組對(duì)偏差進(jìn)行調(diào)查，撰寫偏差調(diào)查報(bào)告，質(zhì)量總監(jiān)根據(jù)調(diào)查報(bào)告的意見決定產(chǎn)品是否放行。,-59-,產(chǎn)品質(zhì)量回顧PQR,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的形式之一 通過年度質(zhì)量回顧評(píng)估產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)水平是否可接受，是否需要特定的CAPA 生產(chǎn)企業(yè)專人撰寫，企業(yè)

23、QP和MT批準(zhǔn)，上級(jí)QM批準(zhǔn),-60-,產(chǎn)品質(zhì)量回顧報(bào)告,主要內(nèi)容 生產(chǎn)情況統(tǒng)計(jì) 質(zhì)量綜述 原料和包裝材料：各物料接受、放行和使用情況；供應(yīng)商變更、重大偏差；供應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 關(guān)鍵中間控制IPC和成品檢驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)計(jì) 滅菌前微生物計(jì)數(shù)結(jié)果統(tǒng)計(jì)專題報(bào)告 滅菌前微生物耐熱性測(cè)試 無菌檢查結(jié)果統(tǒng)計(jì)專題報(bào)告，OOS調(diào)查報(bào)告,-61-,產(chǎn)品質(zhì)量回顧報(bào)告,質(zhì)量綜述IPC和成品檢驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)計(jì) 各項(xiàng)理化檢驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)計(jì) 趨勢(shì)分析 與上年度數(shù)據(jù)比較，結(jié)論 報(bào)廢批次及偏差綜述 偏差綜述報(bào)告，偏差調(diào)查報(bào)告 工藝和檢驗(yàn)方法變更 藥品補(bǔ)充申請(qǐng) 上市后穩(wěn)定性試驗(yàn)（On-going stability study) 穩(wěn)定性試驗(yàn)計(jì)劃和批號(hào)

24、情況，階段性結(jié)果及趨勢(shì) 質(zhì)量相關(guān)投訴、退貨和召回統(tǒng)計(jì)及分析,-62-,產(chǎn)品質(zhì)量回顧報(bào)告,質(zhì)量綜述 上年度糾正措施落實(shí)情況及效果評(píng)估 對(duì)新獲上市許可證的特別承諾落實(shí)情況 驗(yàn)證 關(guān)鍵工藝和設(shè)備再驗(yàn)證情況 公用工程和關(guān)鍵介質(zhì)情況 空調(diào)凈化系統(tǒng)及環(huán)境監(jiān)控結(jié)果統(tǒng)計(jì)和趨勢(shì)分析 總體質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、CAPA建議、結(jié)論 報(bào)告分發(fā)名單PQR09-0007(5%復(fù)發(fā)氨基酸）.pdf,-63-,偏差管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用,偏差管理基本流程,部門偏差報(bào)告,QA登記,微生物主管,與微生物相關(guān),微生物調(diào)查報(bào)告,QA偏差報(bào)告,CAPA程序,產(chǎn)品決定,是,結(jié)束,QA,重要偏差,確認(rèn)部門偏差報(bào)告,CAPA程序,結(jié)束,否,是,否,

25、-64-,偏差管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用,微生物偏差調(diào)查報(bào)告 原因調(diào)查 污染原因分析 產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與放行 糾偏措施,-65-,實(shí)例一：凍干劑無菌過濾前微生物超標(biāo),原因調(diào)查 樣品代表性（取樣容器及準(zhǔn)備、取樣過程） 檢驗(yàn)過程（培養(yǎng)基準(zhǔn)備、檢驗(yàn)、培養(yǎng)、讀數(shù)、鑒別、復(fù)檢對(duì)照、檢驗(yàn)環(huán)境） 生產(chǎn)環(huán)境（原料準(zhǔn)備區(qū)、配制區(qū)）有無異常（維修、溫濕度、壓差、消毒、監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)） 設(shè)備（稱量用容器的清潔和滅菌、配制設(shè)備的消毒，消毒液配制過程和效期） 人員和防護(hù)（手套） 生產(chǎn)過程（原料準(zhǔn)備、配制的細(xì)節(jié)） 原料（配制用水和原料含菌量） 配制過程驗(yàn)證、取樣瓶密封完整性驗(yàn)證,-66-,實(shí)例一：凍干劑無菌過濾前微生物超標(biāo),污染原

26、因分析 來源于原料的概率較高 產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 過濾膜完整性 過濾膜微生物截留量估算 產(chǎn)品無菌檢查和細(xì)菌內(nèi)毒素檢查 糾偏措施,-67-,實(shí)例二純水樣品微生物超標(biāo)調(diào)查,偏差概述：某純化水樣品微生物含量200cuf/ml, 超過糾偏標(biāo)準(zhǔn)（100cfu/ml），該樣品取自大容量注射劑洗衣機(jī)前，該點(diǎn)監(jiān)測(cè)頻率次/周 實(shí)驗(yàn)室調(diào)查 檢驗(yàn)過程：實(shí)驗(yàn)用具符合滅菌要求；培養(yǎng)皿和培養(yǎng)基按規(guī)定預(yù)培養(yǎng)3天，系無菌；檢驗(yàn)過程無偏差；檢驗(yàn)后樣品培養(yǎng)過程無偏差 同期檢驗(yàn)21個(gè)水樣，除偏差結(jié)果外，其余均為0 污染菌鑒定：用API鑒定系統(tǒng)，鑒別結(jié)果為紅球菌屬,-68-,實(shí)例二純水樣品微生物超標(biāo)調(diào)查,連續(xù)三天檢驗(yàn)結(jié)果：偏差發(fā)生后，

27、對(duì)該點(diǎn)連續(xù)3天取樣，結(jié)果均為0 取樣過程調(diào)查：取樣瓶經(jīng)過滅菌并在有效期內(nèi)，取樣人員按SOP取樣，無偏差 純水配送系統(tǒng)調(diào)查 發(fā)生偏差前一個(gè)月無異常結(jié)果 洗衣機(jī)到純水循環(huán)管是1米多長的管道，循環(huán)管出口有閥門，取樣閥靠近循環(huán)管道 偏差后一個(gè)月無異常結(jié)果,-69-,實(shí)例二純水樣品微生物超標(biāo)調(diào)查,污染來源分析 偶然的污染，洗衣機(jī)超過24小時(shí)沒有使用，存留的水可能有繁殖（可能性最大） 取樣時(shí)偶然帶入 風(fēng)險(xiǎn)分析 純水系統(tǒng)沒有受到污染 存在一定程度污染洗衣機(jī)的風(fēng)險(xiǎn) 對(duì)循環(huán)系統(tǒng)的污染風(fēng)險(xiǎn)不大 糾正措施：修改SOP，洗衣機(jī)若停用超過24小時(shí)，必須有專人排放并記錄。,-70-,變更控制,基本流程,提出申請(qǐng),微生物室主管意見,QA總監(jiān)審查申請(qǐng),是否需要申報(bào),注冊(cè)部意見,總經(jīng)理部意見,驗(yàn)證主管確認(rèn)/驗(yàn)證,文件管理室審核文件,注冊(cè)部,SFDA,微生物主管確認(rèn)/驗(yàn)證結(jié)論,QA總監(jiān)批準(zhǔn),文件分發(fā),提交相關(guān)資料,注冊(cè)批復(fù)文件,是,否,-71-,案例：大容量注射劑工藝變更,變更：某氨基酸注射液滅菌程序由旋轉(zhuǎn)滅菌變?yōu)椴恍D(zhuǎn)滅菌，F(xiàn)0范圍不變 變更理由：清潔生產(chǎn)的建議，可降低破損率，延長設(shè)備使用壽命 微生物主管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 缺陷模式為滅菌不徹底 原因?yàn)闊岽┩覆痪鶆?建議措施：通過驗(yàn)證保證產(chǎn)品的F0符合標(biāo)準(zhǔn),-72-,質(zhì)量總監(jiān)意見：值得開展驗(yàn)證，為非注冊(cè)變