1、應(yīng)用藥物化學(xué)第七章 藥物分子設(shè)計(jì),【教學(xué)目標(biāo)】通過本章教學(xué)，使學(xué)生掌握先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生和先導(dǎo)化合物的優(yōu)化的教學(xué)內(nèi)容。 【教學(xué)重點(diǎn)】藥物先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。 【教學(xué)難點(diǎn)】藥物先導(dǎo)化合物的優(yōu)化的一般方法。,藥物分子設(shè)計(jì)是指通過可信的構(gòu)思和可信的方法，提示出具有特定藥理活性的新化學(xué)體或新化合物結(jié)構(gòu)。 藥物分子設(shè)計(jì)是科學(xué)合理地發(fā)現(xiàn)或發(fā)明新藥的首要過程。,第一節(jié) 引言,新藥的研制成功率是很低的，全世界在兩萬個(gè)合成的化合物中，只有一個(gè)達(dá)到開發(fā)的適用目的。 合理設(shè)計(jì)藥物分子，可使化合物的活性、適應(yīng)癥、毒性副作用等多方面的生物活性優(yōu)勝于已有的藥物。,心血管病、惡性腫瘤、內(nèi)分泌失調(diào)、免疫性疾病以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

2、的藥物判斷療效、毒性及安全性觀察的時(shí)間較長。,研究和開發(fā)新藥的化學(xué)過程分為先導(dǎo)化合物的生產(chǎn)和先導(dǎo)化合物的優(yōu)化兩個(gè)階段。 先導(dǎo)化合物又稱為原型物，是通過各種方法或手段確定的具有某種生物活性的化學(xué)結(jié)構(gòu)。先導(dǎo)化合物不一定是優(yōu)良藥物。,先導(dǎo)化合物： 天然生物活性物質(zhì)； 根據(jù)生物化學(xué)和藥理學(xué)原理衍化出的結(jié)構(gòu)； 化學(xué)的或物理化學(xué)的理論產(chǎn)生； 從已知活性的藥物或化合物結(jié)構(gòu)中，提取出決定生物活性有共同性的部分結(jié)構(gòu)作為先導(dǎo)物等。,第二節(jié) 先導(dǎo)物的產(chǎn)生,在藥物發(fā)展的早期，都是利用天然產(chǎn)物。 我國研究藥物的先導(dǎo)物，主要靠中草藥和醫(yī)藥遺產(chǎn)。,一、天然生物活性物質(zhì),最近，各種分離技術(shù)和儀器分析手段的不斷發(fā)展，使分離和鑒

3、定天然產(chǎn)物的研究工作能迅速、準(zhǔn)確完成。 動(dòng)物和人體內(nèi)源性物質(zhì)如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、前列腺、多肽等微量活性成分，也提供了研究新藥的先導(dǎo)物。,1、青蒿素的抗瘧作用 青蒿素是從黃花蒿植物分離出來的含過氧鍵的倍半萜內(nèi)酯。 青蒿素對(duì)惡性瘧原蟲作用快、毒性低。,藥效關(guān)系表明： 過氧鍵還原成醚鍵，活性喪失； 內(nèi)酯基經(jīng)硼氫化鈉還原成半縮醛仍保持活性; 半縮醛羥基甲醚化成蒿甲醚或酯化成氫青蒿 琥酯，生物活性明顯提高。,2、局部麻醉藥 可卡因是可可樹葉中分離的生物堿，可用于局部麻醉； 可合成局麻藥普魯卡因； 可合成麻醉作用強(qiáng)且作用持久的丁卡因和利多卡因。,可卡因,利多卡因,3、托品類解痙藥 由茄科植物顛茄和莨菪植物中

4、分離出來。 有很強(qiáng)的解除平滑肌痙攣?zhàn)饔?，屬于抗乙酰膽堿類藥，與乙酰膽堿結(jié)構(gòu)上有一定的相似性。,托品類生物堿和乙酰膽堿結(jié)構(gòu)上的主要區(qū)別，是托品類的胺基醇酯有較大的空間體積，這是阻斷膽堿作用的主要因素。 根據(jù)結(jié)構(gòu)，具有拮抗作用的必須結(jié)構(gòu)是：,R和R是取代基，其中R是烷基，如：,從顛茄中還能提取出具有解除血管痙攣和改善微循環(huán)作用的山莨菪堿和樟柳堿：,4、羥基甲基戊二酸輔酶A還原酶抑制劑,血液中低密度脂蛋白膽固醇是引起動(dòng)脈硬化和心肌梗塞的主要原因。 羥基甲基戊二酸輔酶A還原成甲羥戊酸是限速步驟，抑制催化該步的酶的化合物是理想的降低膽固醇的藥。,19,20,HMG-CoA,甲羥戊酸,美伐他汀可選擇性抑制

5、HMG-CoA還原酶，活性基團(tuán)為：,21,二、以生物化學(xué)或藥理學(xué)為基礎(chǔ)的先導(dǎo)物,生物化學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，為藥物設(shè)計(jì)提供了大量的先導(dǎo)化合物。 激素、維生素、神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)等的功能、生物合成以及代謝中間體或產(chǎn)物，都可作為生物活性物質(zhì)設(shè)計(jì)的出發(fā)點(diǎn)。,22,1、巰甲丙脯酸類降血壓藥,23,琥珀酰L脯氨酸,琥珀酰L脯氨酸能抑制血管緊張素 轉(zhuǎn)化酶活性的物質(zhì)，具有降壓作用。,2、H2受體阻斷劑的抗?jié)兯?24,2-甲基組胺,4-甲基組胺,丁咪硫脲,雷尼替丁,三、藥物的副作用作為先導(dǎo)物,藥物有許多種藥理作用時(shí)，治療作用和副作用有時(shí)是人為選定的。 藥物設(shè)計(jì)中常常把原來認(rèn)為的副作用發(fā)展為占主導(dǎo)作用的治

6、療藥。,25,如抗結(jié)核藥物異煙肼有抗抑郁的副作用； 降血壓藥長壓定有治療斑禿和脫發(fā)； 利用阿托品的副作用研究出許多新藥如擴(kuò)瞳藥、解痙藥、抗?jié)兯帯⒅篂a藥等。,26,四、藥物合成的中間體作先導(dǎo)物,由于藥物合成的中間產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與終產(chǎn)物有相關(guān)性和存在相同的基團(tuán)或結(jié)構(gòu)片斷，因而生物活性可能有類似性。 異煙肼是合成硫代縮氨脲的中間體，抗結(jié)核作用強(qiáng)，在研制更強(qiáng)的抗結(jié)核藥時(shí)，發(fā)現(xiàn)了異丙煙肼。,27,28,異煙肼,異丙煙肼,五、用普篩方法發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物,利用普通泛篩各種來源的化合物實(shí)體或 “一藥多用”的方法，來產(chǎn)生新的先導(dǎo) 物。,29,先導(dǎo)化合物的優(yōu)化,第三節(jié),有時(shí)需要對(duì)先導(dǎo)物進(jìn)行改造和優(yōu)化。 先導(dǎo)化合物的優(yōu)

7、化是經(jīng)過化學(xué)的方法，合成結(jié)構(gòu)類似物、同源物、同系物或衍生物 通過優(yōu)化先導(dǎo)物，可以得到藥效、毒性、特異性、作用時(shí)間等方面優(yōu)于先導(dǎo)物的化合物，還可獲得易服用、化學(xué)穩(wěn)定和方便易用等優(yōu)越性。,31,一、先導(dǎo)物優(yōu)化的一般方法,（一）、剖裂和拼合 剖裂是對(duì)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的先導(dǎo)物進(jìn)行合成和評(píng)價(jià)其簡化類似物的化學(xué)操作。 例如嗎啡類鎮(zhèn)痛藥經(jīng)環(huán)的剖裂和簡化，優(yōu)化出許多對(duì)中樞阿片受體有激動(dòng)作用的鎮(zhèn)痛藥物。,32,拼合是合成出比先導(dǎo)物或原型物的結(jié)構(gòu) 更復(fù)雜的類似物，它仍保留先導(dǎo)物部分 或所有的結(jié)構(gòu)特征。 例如孟德立胺是由烏洛托品和杏仁酸的 拼合物。,分子重復(fù)是另一種拼合型藥物，是指兩個(gè)或多個(gè)相同的分子經(jīng)共價(jià)鍵結(jié)合形成的分子

8、。 許多天然活性產(chǎn)物是結(jié)構(gòu)重復(fù)性分子，如胡蘿卜素、雙香豆素和抗真菌藥硫雙對(duì)氯酚等。,不同分子或片斷經(jīng)共價(jià)鍵結(jié)合也是常用的分子修飾方法，目的是將作用相同或不同的兩種分子連結(jié)在一起，增強(qiáng)或產(chǎn)生新的藥效，或是提高選擇性作用。 如：血管擴(kuò)張藥普齊地洛是降壓藥肼苯噠嗪和阻斷劑結(jié)合的。,(二）、局部修飾,先導(dǎo)化合物進(jìn)行的結(jié)構(gòu)改造，更多的是對(duì)原先導(dǎo)物分子作局部修飾或變換。 其局部修飾或變換包括: 改變分子大??； 柔性剛性的變換；,增加或減少飽和碳數(shù)的同系化合物； 鏈狀化合物的閉環(huán)或環(huán)狀化合物的剖裂； 引入雙鍵或手性中心以及引入、除去或 取代有空間障礙的大體積基團(tuán)； 改變分子的物理和化學(xué)性質(zhì)。,局部修飾的方法

9、有：,1、同系物變換 先導(dǎo)物中的烷基或多甲基鏈的延長或縮短，得到高或低的同系物； 同系物的生物活性變化，隨化合物的系列和活性特征而改變，無普遍規(guī)律可循。,2、閉環(huán)或開環(huán) 閉環(huán)或開環(huán)后，對(duì)分子的形狀、表面積和結(jié)構(gòu)引起變化，會(huì)對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)有影響，也會(huì)影響藥效。 如：平喘藥麻黃素的相應(yīng)環(huán)狀化合物苯甲嗎啉是一種食欲抑制劑。,3、引入烯鍵 飽和鏈上引入雙鍵 形成插入烯物 引入雙鍵改變了分子的立體結(jié)構(gòu)，分子的構(gòu)型、構(gòu)象與飽和的化合物有較大的差別，生物活性發(fā)生變化。 如乙氧脲引入烯鍵后的甘素：,4、大基團(tuán)的引入、除去或置換 引入大基團(tuán)會(huì)使分子與酶或受體的相互作用受阻，造成生物活性的改變。 例如，組胺的咪唑環(huán)

10、被二苯甲氧基置換變成具抗過敏的苯海拉明，將H1受體激動(dòng) 劑轉(zhuǎn)向成拮抗作用。,5、改變基團(tuán)的電性 誘導(dǎo)效應(yīng)和共軛效應(yīng)可引起分子的電性變化。電性變化對(duì)生物活性有重大影響。 由于元素的電負(fù)性不同，分子內(nèi)電子的靜電引力是誘導(dǎo)效應(yīng)。 吸電子比氫原子強(qiáng)的基團(tuán)稱電子受體； 吸電子比氫原子弱的基團(tuán)稱電子給體。 （正誘導(dǎo)效應(yīng)）,（三）、電子等排,電子等排是指具有相同電子數(shù)目和相同電子排布的化合物或基團(tuán)。后來擴(kuò)展為凡是最外層電子數(shù)目相同的原子、離子或分子都認(rèn)為是電子等排體。,生物電子等排，認(rèn)為具有相同物理及化學(xué)性質(zhì)的基團(tuán)或分子會(huì)產(chǎn)生大致相似或相關(guān)的或者相反的生物活性。 分子或基團(tuán)的外電子層相似，或電子密度有相似分

11、布，而且分子的形狀或大小相似時(shí)，都認(rèn)為是生物電子等排體。,電子等排體或生物電子等排體在取代以后，會(huì)得到相同或相似的生物活性的化合物，也可以生成作用相反的拮抗劑。 例如膽堿、巴比妥、青霉素等的碳原子被硅原子置換，保持原有的生物活性。,常見的電子等排體,OH CH2OH NHCN F Cl CN COOH SO3H CONHCN,二、超熱力學(xué)優(yōu)化方法,其設(shè)計(jì)化合物的每一步驟，綜合了超熱力學(xué)原理中疏水性、電性和立體性等因素，合成一個(gè)化合物，將其活性與合成的加以比較，隱含的物理化學(xué)性質(zhì)引導(dǎo)并判斷下一個(gè)化合物的設(shè)計(jì)。,三、藥物的潛伏化,潛伏化藥物是把有活性的藥物轉(zhuǎn)變成非活性的化合物，后者在體內(nèi)經(jīng)酶或化學(xué)

12、作用，生成原藥，發(fā)揮藥理作用。 潛伏化藥物雖然本身無活性，但有比原藥更好的物理學(xué)、化學(xué)或藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。,原藥、類似藥和潛伏化藥物的作用示意圖,原藥,類似物,潛伏化藥,根據(jù)產(chǎn)生原藥的過程不同，可將潛伏藥分為前藥和生物前體。 前藥是生物活性的原藥與某種化學(xué)基團(tuán)、片斷或分子經(jīng)共價(jià)鍵形成暫時(shí)性結(jié)合，在體內(nèi)適當(dāng)?shù)臅r(shí)刻和部位經(jīng)水解反應(yīng)裂解掉該暫時(shí)的轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)，復(fù)生成原藥。 生物前體是由原藥經(jīng)化學(xué)變換生成無活性的化合物，經(jīng)內(nèi)代謝酶的催化反應(yīng)，生成原藥而呈現(xiàn)作用。,前藥與生物前體的區(qū)別,(一)、前藥,前藥是生物活性的原藥與某種化學(xué)基團(tuán)、片斷或分子經(jīng)共價(jià)鍵形成暫時(shí)性結(jié)合，在體內(nèi)適當(dāng)?shù)臅r(shí)刻和部位經(jīng)水解反應(yīng)裂解掉該

13、暫時(shí)的轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)，復(fù)生成原藥。 前藥又稱為載體前藥，是藥物易變和可逆的衍生物。,設(shè)計(jì)前藥的目的：,改變體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，調(diào)整藥物在體內(nèi)的吸收和分布； 改善藥物的穩(wěn)定性和溶解性； 消除不良?xì)馕逗臀兜溃?降低毒性和不良反應(yīng)； 提高向特定部位的轉(zhuǎn)運(yùn)和分布； 延長作用時(shí)間。,1、 改變藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì),是指改善原藥在體內(nèi)的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄。 常將酯化或酰胺化或與高分子化合物鍵鏈。,例如，氨芐青霉素的親脂性較差，口服只吸收3040，將極性基團(tuán)羧基?；?，制成匹氨西林、巴卡西林、倫氨西林等，至少有兩個(gè)酯鍵,體內(nèi)水解酶只要水解掉一個(gè)酯鍵，形成不穩(wěn)定的中間體迅速分解出原藥。,氨芐青霉素,匹氨西林,R=

14、,改變藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)包括：,改善親脂性 改善吸收能力 改善藥物的釋放速率,2、改善藥物的穩(wěn)定性和溶解度,例如卡馬西平的嘧啶甲基產(chǎn)物的堿水溶解度增加了一萬倍。,3、消除不適宜的制劑性質(zhì),苦味和不良?xì)馕?，如氯霉素和烏洛托品?對(duì)皮膚有刺激作用和腐蝕性，如醋酸甘油,4、減低毒性和不良反應(yīng),如阿司匹林、雙氯滅痛、消炎痛被酯化。,5、提高作用部位的特異性,提高作用部位的特異性是增加藥效、降低毒副作用的重要措施。,提高部位特異性的方法有：,增加或減低分子的體積； 改善溶解度或親水性； 引入或除去陰（或陽）離子； 改善化合物的離解度； 引入適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性或易變性基團(tuán)； 引入可向特定組織或器官轉(zhuǎn)運(yùn)的載體。,（二

15、）、生物前體,生物前體是由原藥經(jīng)化學(xué)變換生成無活性的化合物，經(jīng)內(nèi)代謝酶的催化反應(yīng)，生成原藥而呈現(xiàn)作用。 根據(jù)代謝產(chǎn)物的反應(yīng)規(guī)律和活性產(chǎn)物結(jié)構(gòu)，可以反推設(shè)計(jì)生物前體。,芳酰丙酸在體內(nèi)被代謝，其側(cè)鏈逐步降解成為乙?；?，設(shè)計(jì)出芳香酰丙酸衍生物作為相應(yīng)的芳乙酸的生物前體，成為新的抗炎藥。,芬布芬,聯(lián)苯乙酸,四、軟藥,軟藥是指一類本身有治療效用或生物活性的化學(xué)實(shí)體，當(dāng)在體內(nèi)起作用后，經(jīng)預(yù)料的和可控制的代謝作用，轉(zhuǎn)變成無活性和無毒性的化合物，這種代謝作用是簡單的一步反應(yīng)。 軟藥易被代謝失活。 不易或不能被機(jī)體代謝失活的藥物稱硬藥,設(shè)計(jì)軟藥的目的是希望藥物起效后，即刻經(jīng)簡單代謝變成無活性或無毒性物質(zhì)，減少藥物的毒副作用，提高安全性和治療指數(shù)。,1、軟性類似物,是指結(jié)構(gòu)上與已知的有效藥物相似，存在有特定的代謝敏感部位，起作用后迅速通過一步反應(yīng)代謝成無活性的化合物。,2、活化軟性化合物,是在無活性和無毒性化合物中引人藥效團(tuán)，賦予化合物一定的藥理活性。 活化軟性化合物通常沒有特定的結(jié)構(gòu)要求或限制，因?yàn)椴⒉恢竿浰幷w分子與受體作用，只是將活化基團(tuán)釋放到希望呈現(xiàn)作用的部位上。,3、活性代謝物,是指本身有藥理活性，而且有比較高的氧化態(tài)結(jié)構(gòu)或接近最終代謝階段，在呈現(xiàn)藥效后，只經(jīng)過簡單一步的體內(nèi)反應(yīng)，生成低活性或無活性的代謝產(chǎn)物。,4、內(nèi)源性物質(zhì),有些內(nèi)源性物質(zhì)在履行了生理和生化功能后，機(jī)體會(huì)迅速和