1、細(xì)菌耐藥監(jiān)測與抗菌藥物的合理使用,李 家 泰 北京大學(xué) 臨床藥理研究所,不合理使用抗菌藥物的危害,1 細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性 2 菌群失調(diào)，導(dǎo)致二重感染 3 藥不對癥，感染加重惡化 4 引起藥源性不良反應(yīng),輕者感到不適,不便,重 者致殘,死亡 5 浪費藥物資源,增加醫(yī)療費用負(fù)擔(dān),細(xì)菌為什么會對抗藥藥物產(chǎn)生耐藥性,細(xì)菌產(chǎn)生抗生物質(zhì) 人類提取這種抗生 物質(zhì)制成抗生素 細(xì)菌被抗生素誘導(dǎo) 產(chǎn)生滅火酶或改變 代謝途徑以求生存 人類開發(fā)新抗生素細(xì) 菌不斷受到選擇壓力 抗生素與細(xì)菌不斷 在新基礎(chǔ)上相互作用,細(xì)菌自我保護(hù) 自然界抗生現(xiàn)象,抗生素治療細(xì)菌感染 發(fā)揮抗菌作用 細(xì)菌對所接觸 抗生素產(chǎn)生耐藥性 細(xì)菌不斷發(fā)生基

2、因 突變發(fā)展耐藥性 細(xì)菌發(fā)展為高耐 藥菌與多重耐藥菌,全球關(guān)注的高耐藥多重耐藥菌 多重耐藥結(jié)核分枝桿菌 MDR-TB 甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌 MRSA 萬古霉素耐藥金黃色葡萄球菌 VRSA 萬古霉素耐藥腸球菌 VRE（VREF） （萬古霉素耐藥屎腸球菌） 青霉素耐藥肺炎鏈球菌 PRSP 三代頭孢菌素耐藥的腸桿菌科陰性桿菌,細(xì)菌耐藥機制,1 細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶滅活抗生素 2 細(xì)菌降低外膜通透性阻止或減少抗生 素進(jìn)入菌體 3 細(xì)菌增強主動外排系統(tǒng)把進(jìn)入菌體的抗 生素泵出菌體外 4 細(xì)菌改變靶位蛋白，如產(chǎn)生親和力極低 的青霉素結(jié)合蛋白（PBP-2a）不與抗生 素結(jié)合,抗菌藥物合理使用的策略,（一）抗

3、菌藥物合理使用的管理策略 （二）抗菌藥物合理使用的技術(shù)策略,抗菌藥物合理使用的管理策略,1 抗菌藥物應(yīng)明確規(guī)定為處方藥物 2 加強細(xì)菌耐藥性監(jiān)測研究 3 加強各級醫(yī)院臨床微生物檢驗實驗室的建設(shè) 4 加強醫(yī)師定期的知識更新再教育 5 加強對公眾正確對待感染性疾病的宣傳教育 6 加強對藥品市場營銷的管理,為什么抗菌藥物應(yīng)規(guī)定為處方藥 病人不應(yīng)自行購買，自行服用抗菌藥,1 細(xì)菌感染性疾病可由不同致病菌引起，應(yīng)由醫(yī)生仔細(xì) 檢查，做出診斷 2 抗菌藥物有許多類別，品種繁多，應(yīng)由醫(yī)生根據(jù)臨床 經(jīng)驗和致病菌對抗菌藥的敏感性和藥物在人體內(nèi)的臨 床藥理特性，選擇適當(dāng)?shù)乃幬镏委?3 感染性疾病在發(fā)病、發(fā)展過程中,

4、感染深度,病情嚴(yán)重程 度,機體功能狀況，細(xì)菌耐藥性都在不斷改變，應(yīng)在醫(yī) 生嚴(yán)密觀察下，根據(jù)病人具體情況及時調(diào)整治療方案, 給予恰當(dāng)?shù)闹委煛?4 抗菌藥物可能引起藥物不良反應(yīng)或形成藥源性疾病，應(yīng)在醫(yī)生觀察 下及時發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)給予對癥處理, 若發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，及時進(jìn)行有效的救治。5 病人自行購買、服用抗菌藥物，可因藥不對癥，或誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，使感染加重惡化；長期或經(jīng)常服用廣譜抗菌藥物可引起菌群失調(diào)，發(fā)生二重感染，增加治療難度；也可能因自行服藥發(fā)生危及生命的不良反應(yīng)，甚至因不及搶救而死亡。,抗菌藥物合理使用的技術(shù)策略,1 根據(jù)細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果，決定抗菌藥物使用策略 2 根據(jù)抗菌藥物PK-P

5、D相關(guān)性,制定抗生素使用策略 （1）濃度依賴性抗菌藥物的PK/PD指證 （2）時間依賴性抗菌藥物的PK/PD指證 3 根據(jù)感染嚴(yán)重程度分級制定抗生素使用策略 4 根據(jù)耐藥現(xiàn)狀制定抗菌藥物換藥策略 5 抗菌藥物的聯(lián)合用藥策略,1 根據(jù)細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果決定抗菌藥物使用策略 各國細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果有的細(xì)菌對某類藥物的耐藥率 很大差別 如：喹諾酮類對大腸桿菌耐藥率，我國高達(dá)50%以 上，明顯高于歐、美各國。 泌尿系感染用藥策略 如: 我國監(jiān)測結(jié)果肺炎鏈球菌對青霉素的耐藥率 （R%）低于某些歐美國家和亞洲某些地區(qū)， 我國PRSP低于5%，PISP 約為10%-20% 肺類鏈球菌感染用藥策,2 根據(jù)PK-P

6、D相關(guān)性制定抗生素使用策略 （1）濃度依賴性抗菌藥物：包括喹諾酮類，氨基糖苷類， 四環(huán)素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑。 判定本類藥物能否達(dá)到滿意療效的指證為： PK/PD：AUC/MIC (AUIC) 或 Peak/MIC AUIC 12.5 Peak/MIC 10-12.5 PK=Pharmacokinetics,藥代動力學(xué) PD=Pharmacodynamics,藥效動力學(xué) AUC: 曲線下面積 (PK參數(shù)) Peak: 血峯濃度 (PK參數(shù)) MIC: 最低抑菌濃度 (PD參數(shù)),（2）時間依賴性抗菌藥物：包括-內(nèi)酰胺類，林可霉素類，紅霉素及糖肽類抗生素等 評價時間依賴性抗菌藥物治療方案

7、 是否能達(dá)到殺菌目的的指標(biāo)為： TimeMIC（TMIC） TimeMIC 40%50%（一般可達(dá)到滿意殺菌效果） TMIC 60%70%（能達(dá)到很滿意殺菌效果） TMIC 是指在治療藥物的藥時曲線上，用該藥對主要致病菌的MIC90值做標(biāo)線，求出超過MIC90的血藥濃度維持時間占給藥間隔時間的百分率. TimeMIC 計算舉例：,5 抗菌藥物的聯(lián)合用藥策略 抗菌藥物聯(lián)合用藥 合理聯(lián)合 不合理聯(lián)合 提高抗感染療效 菌群失調(diào)，二重感染 減少細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性 導(dǎo)致細(xì)菌發(fā)展多重耐藥 減少不良反應(yīng)發(fā)生率 增加不良反應(yīng)發(fā)生率或 或減輕不良反應(yīng) 加重不良反應(yīng)程度,抗菌藥物聯(lián)合用藥的模式,1 酶抑制劑與抗菌藥物

8、聯(lián)合制劑： -內(nèi)酰胺類抗生素/-內(nèi)酰胺酶抑制劑 磺胺藥/四氫葉酸還原酶抑制劑（TMP） 2 有協(xié)同作用的二藥聯(lián)合： 如青霉素類或頭孢菌素類某個品種/氨基糖苷 類某個品種 3 有相同抗菌作用的藥物2-4種藥物聯(lián)合以加強 菌作用，減少耐藥性 抗結(jié)核四聯(lián)化療，三聯(lián)或二聯(lián)化療 二種抗銅綠假單孢菌抗生素聯(lián)用治療銅綠假 單胞菌感染,4 不同抗菌作用藥物聯(lián)合，分別針對混合感染中 某種致病菌，如以下混合感染 革蘭陽性菌與革蘭陰性菌混合感染 需氧菌與厭氧菌混合感染 細(xì)菌與真菌混合感染 5 細(xì)菌培養(yǎng)雖陽性，但單藥治療效果不明顯，可 能作用強度不夠或有混合感染應(yīng)改為聯(lián)合用藥 6 病原菌不明的危重感染，應(yīng)聯(lián)合用藥經(jīng)驗

9、治療， 并應(yīng)根據(jù)病情考慮選藥覆蓋陽性球菌，陰性桿 菌，真菌和/或厭氧菌,常見致病菌感染的抗菌藥物選擇和經(jīng)驗治療 1 分析可能的致病菌及其對各類抗菌藥敏感度和 臨床治療經(jīng)驗選擇抗菌藥（舉例見附表1） 2 根據(jù)感染發(fā)展規(guī)律及其嚴(yán)重程度選擇抗菌藥物 細(xì)菌性局部感染 菌血癥 膿毒病 感染中毒休克 3 分析感染與基礎(chǔ)病的關(guān)系選擇抗菌藥物,(sepsis),各種致病菌抗菌藥物選擇舉例 感染致病菌 抗菌藥物選擇 可供更換的抗菌藥 革蘭陽性球菌 金黃色葡萄球菌 耐酶青霉素： 一代頭孢菌素，紅霉素 （MSSA） 苯唑西林 新大環(huán)內(nèi)酯類，林可霉素 鄰氯西林 類，氨基糖苷類，碳青霉 氟氯西林 烯類（重癥） 金黃色葡

10、萄球菌 糖肽類抗生素： 新糖肽類抗生素或新抗陽性 （MRSA） 萬古霉素 球菌 抗菌藥物聯(lián)合以下一 去甲萬古霉素 種抗菌藥：利福平, 呋西地酸 替考拉寧 莫西沙星，加替沙星 肺炎鏈球菌（PSSP） 青霉素，氨芐西林 一代頭孢菌素，紅霉素 新大環(huán)內(nèi)酯類，新喹諾酮類 肺炎鏈球菌（PISP） 青霉素，氨芐西林 新氟喹諾酮類，重癥者用頭孢 阿莫西林/克拉維酸 噻肟或頭孢曲松 頭孢呋辛 注射劑 肺炎鏈球菌（PRSP） 頭孢噻肟 頭孢呋辛, 阿莫西林/克拉維酸 頭孢曲松 頭孢妥侖匹酯, 頭孢噻肟或 頭孢曲松, 新氟喹諾酮類 萬古霉素，去甲萬古霉素，替考拉寧,各種致病菌抗菌藥物選擇舉例2 感染致病菌 抗菌藥

11、物選擇 可供更換的抗菌藥 革蘭陰性球菌 腦膜炎奈瑟球菌 青霉素或氨芐西林 頭孢噻肟，頭孢曲松 聯(lián)合氯霉素 淋病奈瑟球菌 頭孢曲松 口服三代頭孢（頭孢泊肟 酯頭孢妥侖匹酯),大觀霉 素新氟喹諾酮類 革蘭陰性桿菌（腸桿菌科） 大腸埃希菌 一代，二代頭孢菌素 一代，二代頭孢菌素 （全身感染） 三代頭孢菌素（頭孢他啶） 替卡西林/克拉維酸 四代頭孢菌素（頭孢吡肟） 哌拉西林/他佐巴坦 頭孢哌酮/舒巴坦 氨基糖苷類 碳青霉素類（重癥） 腸桿菌（陰溝腸 四代頭孢菌素頭孢吡肟 美洛培南,亞胺培南/西司 桿菌,產(chǎn)氣腸桿菌） 危重者碳青霉烯類 他丁 氨基糖苷類,氟喹諾酮類,附表1 各類致病菌抗菌藥物選擇舉例（續(xù)

12、） 感染致病菌 抗菌藥物選擇 可供更換的抗菌藥物 革蘭陰性非發(fā)酵桿菌 銅綠假單胞菌 （1）頭孢他啶單獨或 （1）環(huán)丙沙星，阿洛西林，美洛 聯(lián)合環(huán)丙沙星或 西林或哌拉西林聯(lián)合氨基 聯(lián)合氨基糖苷類 糖苷類 （2）碳青霉烯類 （2）替卡西林/克拉維酸 （3）哌拉西林 / 他佐巴坦 （3）氨曲南/環(huán)丙沙星或氨基糖苷類 （4）頭孢哌酮 / 舒巴坦 （5）頭孢吡肟（四代） 非典型致病菌 肺炎支原體 新大環(huán)內(nèi)酯類（阿奇霉素 新氟喹諾酮類（左氧沙星，莫西 肺炎衣原體 克拉霉素） 沙星，加替沙星，克那沙星） 新大環(huán)內(nèi)酯類（羅紅霉素） 多西環(huán)素 軍團(tuán)菌 紅霉素單獨或與利副平 阿奇霉素，克拉霉素，多西環(huán)素 聯(lián)合或與

13、新喹諾酮聯(lián)合 復(fù)方磺胺甲噁唑 螺旋菌科 幽門螺桿菌 克拉霉素 四環(huán)素，多西環(huán)素，新大環(huán)內(nèi)酯類 新喹諾酮類,附表1 各類致病菌抗菌藥物選擇舉例（續(xù)2） 感染致病菌 抗菌藥物選擇 可供更換的抗菌藥物 革蘭陽性桿菌（需氧） 炭疽桿菌 青霉素，氨芐西林 新氟喹諾酮類（左氧沙星， 環(huán)丙沙星，氧氟沙星 莫西沙星，加替沙星） 革蘭陽性桿菌（厭氧） 艱難梭狀芽孢桿菌 甲硝唑，萬古霉素 替硝唑，去甲萬古霉素 頭霉素類（頭孢西丁， 頭孢替坦） 結(jié)核分枝桿菌 四聯(lián)化療： 抗結(jié)核基本藥： 異煙肼/利副平/乙胺 異煙肼，利副平，鏈霉素 丁酮 /吡嗪酰胺 對氨基水楊酸, 乙胺丁醇 二聯(lián)化療： 吡嗪酰胺，利福噴汀 異煙肼/

14、利副平 丙硫異煙肼 三聯(lián)化療： 二聯(lián)化療為基礎(chǔ)可聯(lián)合吡嗪 異煙肼/利副平/吡嗪 酰胺或另一個以上基本藥可 酰胺 組成三聯(lián)化療,合理的預(yù)防應(yīng)用抗生素,抗生素預(yù)防應(yīng)用存在的問題 1 傷風(fēng)感冒一發(fā)燒就用抗菌藥物預(yù)防細(xì)菌繼發(fā)感染 2 慢性感染患者在二次急性加重間歇期服用抗生素預(yù)防復(fù)發(fā) 3 外科非污染手術(shù)常規(guī)在術(shù)前術(shù)后預(yù)防應(yīng)用抗生素 4 圍術(shù)期預(yù)防應(yīng)用抗生素不恰當(dāng)?shù)匮娱L預(yù)防用藥時間 5 圍術(shù)期預(yù)防應(yīng)用抗生素不恰當(dāng)?shù)剡x用超廣譜抗生素 6 對門診就診病人不問是否為細(xì)菌感染，一律處方中給予抗菌 藥物 7 家庭自備抗菌藥，老人小兒略有不適即服用抗菌藥物,預(yù)防應(yīng)用抗生素應(yīng)注意的原則,1 傷風(fēng)感冒若無繼發(fā)細(xì)菌感染指

15、征，不應(yīng)預(yù)防使用抗生素 2 除病人存在高危因素且繼發(fā)感染對病人有嚴(yán)重影響甚至 危及生命，一般慢性感染病人不采取預(yù)防應(yīng)用抗生素的 措施 3 原則上廣譜強效抗生素及剛上市不久的新品種不應(yīng)作預(yù) 防應(yīng)用 4 非污染的一般性非高危手術(shù)原則上不需預(yù)防應(yīng)用抗生素 5 需實施圍術(shù)期預(yù)防應(yīng)用抗生素的外科，婦科手術(shù)應(yīng)遵照 圍術(shù)期預(yù)防使用抗生素的方法進(jìn)行, 不應(yīng)隨意增加給藥 次數(shù)與天數(shù) 6 選作預(yù)防應(yīng)用的抗生素應(yīng)符合有效安全的原則，一般只 用一種藥物，不采用2種或2種以上抗菌藥作聯(lián)合預(yù)防應(yīng) 用 7 不應(yīng)依賴抗生素預(yù)防應(yīng)用而忽略手術(shù)本身與術(shù)前術(shù)后的 無菌操作及環(huán)境、手術(shù)器械與用品的嚴(yán)格消毒措施,抗生素預(yù)防用藥實例,內(nèi)

16、科系統(tǒng) 1 有風(fēng)濕熱病史或患有風(fēng)濕性心臟病小兒和青少年為防止反復(fù) 發(fā)作 溶血鏈球菌咽炎引起風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)和風(fēng)濕性心臟病加重 預(yù)防用藥：芐星青霉素120萬單位（萬U），肌內(nèi)注射每月1 次,持續(xù)到成年甚至更長 2 糖尿病患者或心臟瓣膜病患者 （1）拔牙或扁桃體手術(shù)前，青霉素160萬U240萬U，靜脈滴 注1次或氨芐西林2g 靜脈滴注1 次，術(shù)后靜脈滴注每日 2 - 3次，給 藥 1-2天 （2）其他手術(shù)，術(shù)前頭孢唑啉1g靜滴1次，術(shù)后每日靜滴2次， 給藥1-2天?；蛴妙^孢呋辛術(shù)前1.5g靜滴1次，術(shù)后每日 靜脈2次，給藥1-2天,3 流行性腦膜炎：流行季節(jié)，流行區(qū)，與流腦病人密切接觸人群 磺胺嘧啶1-2g/日,分二次口服（小兒0.25-0.5g/日，分2次口服） 同服等量碳酸氫納 4 其它細(xì)菌疫情應(yīng)針對致病菌選用預(yù)防藥物。如為炭疽桿菌，與該菌引起的呼吸道感染病人密切接觸者，可用環(huán)丙沙星或左氧沙星片劑口服 每次0.25-0.3g，每日2次進(jìn)行預(yù)防，如已發(fā)病，則用以下一種藥物的靜脈針劑滴注（青霉素，氨芐西林，環(huán)丙沙星，左氧沙星）。劑量用說明書中劑量范圍的高限，青霉素類每日靜滴3-4次，氟喹諾酮類每日靜滴2次。,抗生素預(yù)防用藥實例,外科系統(tǒng) 1 非污染手術(shù)原則上不必預(yù)防使用