1、河南省腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科 劉懷民,晚期肺癌的中醫(yī)診治及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)展,目錄,中醫(yī)藥治療優(yōu)勢 病因病機(jī)的認(rèn)識 辯證分型與治則治法 治療途徑及臨床經(jīng)驗(yàn) 中醫(yī)藥相關(guān)的現(xiàn)代研究,中 醫(yī) 診 治,中醫(yī)藥治療優(yōu)勢,中 醫(yī) 診 治,優(yōu)勢人群,中 醫(yī) 診 治,病因病機(jī),肺癌常見咳嗽、咯痰帶血、胸悶、胸痛、等，可將其歸屬于中醫(yī)學(xué)肺積、痞癖、咳嗽、咯血、胸痛等范疇； 醫(yī)宗必讀指出：“正氣不足而后邪氣踞之。”正氣不足是發(fā)生腫瘤的內(nèi)在根本因素。正氣虛伴隨著腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、治療及預(yù)后的全過程。 病位在肺，與脾、肝、腎等關(guān)系密切。,中 醫(yī) 診 治,病因病機(jī),現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為腫瘤的發(fā)病與遺傳、不良生活習(xí)慣、外界環(huán)境等因素

2、有關(guān)，一定程度上存在一致性。,中 醫(yī) 診 治,病因病機(jī),雜病源流犀燭積聚痛疙癖源流指出:“邪積胸中,阻塞氣道,氣不宣通,為痰、為食、為血,皆得與正相搏,牙降既勝,正不得而制之,遂結(jié)成形而有塊?！?發(fā)病機(jī)制：由于正氣虛損,陰陽失調(diào),機(jī)體抗病能力下降,六淫之邪乘虛侵入,滯留于肺,導(dǎo)致肺氣郁滯,宣降失司,氣機(jī)不利,血行受阻,津液失于輸布,內(nèi)聚為痰,痰凝氣滯,痰疲毒結(jié)于肺臟,日久形成積塊。,中 醫(yī) 診 治,病因病機(jī),中晚期肺癌，病程漫長，病因病機(jī)復(fù)雜，正虛可以表現(xiàn)出氣虛、血虛、氣陰兩虛、陽虛等不同，同時(shí)還伴隨有痰、熱、瘀、毒等因素雜合以致病。,痰,熱,瘀,毒,中 醫(yī) 診 治,辨證分型,目前關(guān)于肺癌的辨

3、證分型，臨床研究頗多，但至今尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，多以醫(yī)家的臨床經(jīng)驗(yàn)分型： 劉嘉湘等將肺癌分為陰虛內(nèi)熱型、氣陰兩虛型、脾虛痰濕型、氣滯血疲型及陰陽兩虛5型。 樸炳奎等分為肺氣不足型、陰虛內(nèi)熱型、氣陰兩虛型、氣滯血疲型及痰濕疲阻5型。 周岱翰等分為肺郁痰疲型、脾虛痰濕型、陰虛痰熱型及氣陰兩虛4型。 田國慶等通過臨床研究及相關(guān)資料分析發(fā)現(xiàn)中晚期肺癌證型復(fù)雜，單證少，復(fù)證多，且以二證和三證復(fù)合出現(xiàn)較多。,中 醫(yī) 診 治,辨證分型,中 醫(yī) 診 治,辨證分型,中 醫(yī) 診 治,辨證分型,中 醫(yī) 診 治,常用治法,健脾祛濕法 脾為生痰之源，肺為蓄痰之器。中醫(yī)認(rèn)為，脾不健運(yùn)，聚濕生痰，痰濕凝聚，血壅不通，痰濕著于臟腑

4、形成陰毒，結(jié)于體表則形成瘰疬、癭瘤。 活血化瘀法 腫瘤患者多伴有血液粘度增高特點(diǎn)，從而有利于腫瘤的轉(zhuǎn)移?；钛鰹橹鞯闹兴幘哂锌鼓?、抗纖溶、降低血液黏稠度的作用，對于防止癌栓形成和腫瘤轉(zhuǎn)移具有重要意義。,治則治法,中 醫(yī) 診 治,常用治法,清熱解毒法 通過藥理研究和臨床篩選，證明大多數(shù)清熱解毒藥物均有較強(qiáng)的抗癌活性，并且從中分離提取出有效成分，做成制劑提供臨床應(yīng)用如：喜樹堿、山豆根生物堿、長春新堿、長春花堿、穿心蓮內(nèi)酯等。 益氣養(yǎng)陰法 中晚期患者，多出現(xiàn)咳嗽、乏力、發(fā)熱、口干、便秘、自汗出等氣陰兩虛的臨床癥狀。且放、化療等的早期治療耗氣傷陰，更易加重患者氣陰兩虛。,治則治法,中 醫(yī) 診 治,常

5、用治法,溫陽散結(jié)法 “陽化氣，陰成形”，腫瘤的形成與陽氣不足、寒凝瘀滯有關(guān),陽虛寒積是腫瘤形成的主要病理因素。久病及腎，晚期肺癌常表現(xiàn)出畏寒怕冷、咳嗽無力，咯稀白痰、舌淡苔白、脈沉遲無力等臨床表現(xiàn)。,治則治法,中 醫(yī) 診 治,扶正祛邪 “邪之所湊，其氣必虛”，邪正盛衰是疾病發(fā)生和發(fā)展過程中的關(guān)鍵因素，扶正祛邪是中醫(yī)藥治療肺癌的一大優(yōu)勢；遵循扶正不留邪 ，驅(qū)邪不傷正原則； 調(diào)整陰陽 陰陽失衡，機(jī)體內(nèi)環(huán)境的改變，是疾病發(fā)生的前提。通過調(diào)整陰陽，達(dá)到陰陽平衡，以維護(hù)機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，從而最大程度延長病情穩(wěn)定時(shí)間；,治則治法,中 醫(yī) 診 治,堅(jiān)持以人為本 中醫(yī)治病強(qiáng)調(diào)以人為本，“整體觀念”和“辯證論治

6、”是其主要特點(diǎn)，通過整體的調(diào)節(jié)，以提高機(jī)體自身的抗病能力，而驅(qū)邪外出； 堅(jiān)持辯證與辨病相結(jié)合 肺癌是一種特殊的疾病，病情復(fù)雜，病機(jī)多變，在堅(jiān)持辨證論治的同時(shí)，結(jié)合疾病自身的特點(diǎn)，有針對性地處方用藥，能明顯提高臨床療效。,治則治法,中 醫(yī) 診 治,中藥湯劑：以辨證論治為基礎(chǔ)的中藥湯劑是臨床中醫(yī)藥治療的主要方式，以葦莖湯、百合固金湯、沙參麥門冬湯等為基礎(chǔ)化裁而成的諸多有效方劑； 口服成藥：康萊特膠囊、消癌平口服液、參一膠囊、紫龍金片，養(yǎng)正消積膠囊等； 靜脈制劑：鴉膽子油乳注射液、康萊特注射液、華蟾素注射液、欖香烯注射液、艾迪注射液等；,治療途徑,中 醫(yī) 診 治,其他輔助治療：包括針灸、穴位貼敷、藥

7、浴、足浴、子午流注等均能有效改善患者臨床癥狀。,治療途徑,中 醫(yī) 診 治,李萍，舒琦瑾等對1997-2007年國內(nèi)公開報(bào)道的有關(guān)肺癌中醫(yī)辨證分型的文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，在43篇有明確中醫(yī)辨證分型的文章中，氣陰兩虛出現(xiàn)次數(shù)最多,分布頻率為93.02%。,文獻(xiàn)分析,中 醫(yī) 診 治,中晚期肺癌病因、病機(jī)復(fù)雜，經(jīng)過大量的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，氣陰兩虛是其最常見證型，同時(shí)還兼有痰、熱、瘀、毒等其他病理因素。 本科室針對中晚期肺癌證型特點(diǎn)及常見臨床表現(xiàn)，自擬方養(yǎng)金護(hù)肺湯，全方以益氣養(yǎng)陰扶正為主導(dǎo)，同時(shí)配合化痰、散結(jié)、祛瘀、解毒等祛邪之法，達(dá)到虛實(shí)同治，攻補(bǔ)兼施。治療以氣陰兩虛為主型中晚期肺癌，療效明顯，并且已得到相關(guān)

8、實(shí)驗(yàn)研究的證實(shí)。,臨床經(jīng)驗(yàn),中 醫(yī) 診 治,組方分析,中 醫(yī) 診 治,中藥的化學(xué)實(shí)體是活性物質(zhì)群，具有多靶點(diǎn)、多效性的特點(diǎn)，而腫瘤是多因素、多階段形成的，藥病相合，能抑制其發(fā)生、發(fā)展，尤其是在改變機(jī)體微環(huán)境，抗腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移中可發(fā)揮化療藥物不可替代的作用。 已證明，某些中藥，尤其是有毒中藥或中藥中提取的生物堿、黃酮類等具有直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖作用，如抑制DNA、微管和其相關(guān)的酶，從而干擾細(xì)胞分裂和DNA復(fù)制。,現(xiàn)代研究,中 醫(yī) 診 治,許多中藥具有生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(BRM)樣作用，如扶正培本、活血化瘀、清熱解毒類中藥能活化巨噬細(xì)胞、促使B細(xì)胞產(chǎn)生抗體、調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群、提高NK、LAK細(xì)胞的活性，

9、誘導(dǎo)IL-2、INF，抑殺靶細(xì)胞。如黃芪中有效成份F3誘生IL-2，提高LAK細(xì)胞攻擊力；靈芝多糖GL-B可促進(jìn)腫瘤壞死因子(TNF-)和干擾素(INF-)的分泌，還有生白術(shù)、天門冬、莪術(shù)等中藥均有BRM樣作用。為中藥治癌提供了新的依據(jù)。,現(xiàn)代研究,中 醫(yī) 診 治,新藥登場后晚期NSCLC的全程管理,現(xiàn) 代 醫(yī) 學(xué) 進(jìn) 展,現(xiàn) 代 醫(yī) 學(xué) 進(jìn) 展,現(xiàn) 代 醫(yī) 學(xué) 進(jìn) 展,現(xiàn) 代 醫(yī) 學(xué) 進(jìn) 展,何時(shí)用抗血管生成藥物？ 聯(lián)合什么方案用？ 全程管理：如何獲益更多？,無驅(qū)動基因、非鱗癌,現(xiàn) 代 醫(yī) 學(xué) 進(jìn) 展,何時(shí)用抗血管生成藥物？ 聯(lián)合什么方案用？ 全程管理：如何獲益更多？,無驅(qū)動基因、非鱗癌,現(xiàn)

10、 代 醫(yī) 學(xué) 進(jìn) 展,西方一線數(shù)據(jù)匯總,從隨機(jī)分組開始/從治療開始到記載的疾病進(jìn)展(TTP) 或疾病進(jìn)展或死亡(PFS) 1. Sandler, et al. N Engl J Med 2006; 2. Reck, et al. Ann Oncol 2010 3. Crin, et al. Lancet Oncol 2010; 4. Lynch, et al. J Thorac Oncol 2014,ECOG4599,中國一線數(shù)據(jù)匯總,中國晚期肺腺癌一線治療OS,2線數(shù)據(jù)匯總,Heist RS. J Thorac Oncol. 2008;3:1153-1158; Adjei AA. J Cli

11、n Oncol. 2010. 28:614-619; Kontopodis E. J Thorac Oncol 2011;6(suppl 2):S1244-S1245; Powell SF. Clin Lung Cancer. 2013 Sep;14(5):495-501; Herbst RS.J Clin Oncol 2007;25:4743-4750; Habib S. ASCO 2012 ASCO Abstract #e18066; Weiss GJ. Clin Lung Cancer 2007;8:335-338,PFS/TTP(月),OS(月),Heist RS. J Thorac

12、Oncol. 2008;3:1153-1158; Adjei AA. J Clin Oncol. 2010. 28:614-619; Kontopodis E. J Thorac Oncol 2011;6(suppl 2):S1244-S1245; Powell SF. Clin Lung Cancer. 2013 Sep;14(5):495-501; Herbst RS. J Clin Oncol 2007;25:4743-4750; Habib S. ASCO 2012 ASCO Abstract #e18066; Weiss GJ. Clin Lung Cancer 2007;8:335

13、-338,2線數(shù)據(jù)匯總,何時(shí)用抗血管生成藥物？ 聯(lián)合什么方案用？ 全程管理：如何獲益更多？,無驅(qū)動基因、非鱗癌,現(xiàn) 代 醫(yī) 學(xué) 進(jìn) 展,聯(lián)合紫杉vs非紫杉方案,納入分析2005-2015發(fā)表的29項(xiàng)研究，共5890例患者 紫杉組vs.非紫杉組：2767例 vs.3123例,PFS,OS,不良反應(yīng)：紫杉組 vs. 非紫杉組 3-5級毒性：59% vs. 69%，P=0.10 中性粒下降：36% vs. 27%，P=0.26,生存分析：ORR、PFS、OS,J Thorac Oncol.2015;10: 11421147,ORR,聯(lián)合紫杉vs非紫杉方案,AVAPERL: 貝伐珠單抗 vs.貝伐珠單

14、抗+培美曲塞,維持治療人群PFS,F. Barlesi, et al. Annals of Oncology 25: 10441052, 2014；F. Barlesi, et al. J Clin Oncol 31: 3004-3011. 2013.,POINTBREAK：貝伐珠單抗vs.貝伐珠單抗+培美曲塞,何時(shí)用抗血管生成藥物？ 聯(lián)合什么方案用？ 全程管理：如何獲益更多？,無驅(qū)動基因、非鱗癌,現(xiàn) 代 醫(yī) 學(xué) 進(jìn) 展,全程管理的思考,現(xiàn) 代 醫(yī) 學(xué) 進(jìn) 展,貝伐珠單抗,培美曲塞,貝伐珠單抗 15 mg/kg q3w + 培美曲賽500mg/m2 + 順鉑75mg/m2,J Clin Onc

15、ol 2009:3284-3289；Cancer 2012;118:55805587,全程管理的思考,二線治療？,全程管理的思考,現(xiàn) 代 醫(yī) 學(xué) 進(jìn) 展,EGFR-TKI的地位堅(jiān)不可摧,Rosell, et al. ESMO 2012; Chen, et al. Ann Oncol 2013; Gefitinib SmPC 2010 Han, et al. J Clin Oncol 2012; Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; Maemondo, et al. N Engl J Med 2010 Sequist, et al. J Clin Oncol

16、2013; Wu, et al. ASCO 2013; Wu, et al. WCLC 2013,三種治療模式,EGFR-TKI,chemo,JO25567,比較厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗與厄洛替尼單藥 一線治療晚期EGFR突變陽性的非鱗NSCLC的 隨機(jī)開放研究,KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.,現(xiàn) 代 醫(yī) 學(xué) 進(jìn) 展,研 究 設(shè) 計(jì),主要終點(diǎn)：PFS(獨(dú)立審核基于RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)) 計(jì)劃目標(biāo)樣本量150例，基于以下假設(shè) 假設(shè)PFS HR 0.7，80%的效力證明貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼較厄洛替尼單藥治療的優(yōu)效性，單側(cè)1類錯(cuò)誤概率為0.2 次要

17、終點(diǎn)：OS、腫瘤緩解，QoL、安全性 探索性終點(diǎn)：生物標(biāo)志物評估,分層因素： 性別，吸煙狀態(tài) 臨床分期 EGFR突變類型,KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.,主要終點(diǎn)PFS：獨(dú)立評估,KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.,現(xiàn) 代 醫(yī) 學(xué) 進(jìn) 展,腫瘤客觀緩解情況,中位緩解持續(xù)時(shí)間：EB組13.3個(gè)月 vs. E組9.3個(gè)月,KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.,現(xiàn) 代 醫(yī) 學(xué) 進(jìn) 展,安全性事件(發(fā)生率20%),KATO T, et al. 2014 ASCO Abs

18、tract 8005.,正在開展的A+T臨床研究,1. NCT01532089; 2. NCT01562028; 3. Nogami, et al. ESMO 2014,Erlotinib 150mg/day,Erlotinib 150mg/day + bevacizumab 15mg/kg i.v. q3w,Stage IV NSCLC Non-squamous histology ECOG PS 01 (n=150),R,ACCRU USA,Primary endpoint: PFS,Erlotinib 150mg/day + bevacizumab 15mg/kg i.v. q3w,St

19、age IIIB/IV NSCLC Non-squamous histology ECOG PS 02 (n=102),Primary endpoint: PFS,Sub-study 1: T790M+ (n=35),Sub-study 2: T790M (n=67),RC11261,ETOP EU,BELIEF2,Gefitinib 250mg/day + bevacizumab 15mg/kg i.v. q3w,Stage IV NSCLC Non-squamous histology ECOG PS 02 (n=42),Primary endpoint: 1-yr PFS rate,OLCSG JAPAN,OLCSG 10013,三種治療模式,EGFR-TKI,chemo,不同EGFR 狀態(tài)的PFS,數(shù)據(jù)截止時(shí)間 2013年1月27日,Caicun Zhou, et al. 2014 APLCC,0.8,PI+CP: EGFR野生型 (n=50,中位 5.6個(gè)月) B+CP: EGFR野生型 (n=62,中位 8.3個(gè)月),0.8,PI+CP,B+CP,B+CP,PI+CP,HR 0.27, 95% CI 0.120.63,HR 0.33, 95% CI