1、.,1,糖尿病腎病的診斷與防治,.,2,糖尿病腎病,毛細(xì)血管間腎小球硬化癥 Kimmelstiel-Wilson綜合征 （1936年首次報道8例）,Kimmelstiel P, Wilson C. Benign and malignant hypertension and nephrosclerosis. A clinical and pathological study. Am J Pathol 1936;12:45-48.,.,3,糖尿病腎病包括:,一. 感染性病變 1. 腎盂腎炎 2. 腎乳頭壞死,.,4,二、血管性病變,1. 大血管病變 （1）腎動脈硬化 （2）腎小動脈硬化 2. 微血

2、管病變（腎小球硬化） （1）結(jié)節(jié)性硬化 （2）滲出性硬化 （3）彌漫性硬化,.,5,糖尿病腎病患病率和發(fā)病率,.,6,糖尿病病程（年）,蛋白尿患病率（%）,Type 2,Type 1,Ritz E, et al. NEJM 1999, 341: 1127,糖尿病病程與蛋白尿患病率,.,7,Type 2,Type 1,蛋白尿病程（年）,腎衰患病率（%）,Ritz E, et al. NEJM 1999, 341: 1127,蛋白尿病程與腎衰患病率,.,8,慢性腎衰的主要病因,70年代：1. 慢性腎炎2. 慢性間質(zhì)性腎炎3. 糖尿病腎病4. 其它 90年代：1. 糖尿病腎病(USA 40%)2.

3、高血壓腎病(USA 33%)3. 慢性腎炎(USA 約10%) 4. 慢性間質(zhì)性腎炎5. 缺血性腎病6. 其它：如囊性腎病,.,糖尿病和高血壓: ESRD最主要的病因,開始透析病人的主要診斷,United States Renal Data System. Annual data report. 2000.,1984,1988,1992,1996,2000,2004,2008,0,100,200,300,400,500,600,700,r2=99.8%,243,524,281,355,520,240,透析病人數(shù)量 (千),.,10,糖尿病腎病的危險因素,1.遺傳 血管緊張素II 1型受體的染色

4、體區(qū) 血管緊張素原基因 ACE I基因 鈉/鋰交換活性 鈉/質(zhì)子交換 2.血糖控制不良 3.血壓控制不良 4.吸咽（T1DM, T2DM) （對血管內(nèi)皮細(xì)胞有損傷作用）,.,11,發(fā)病機(jī)制,DM System hypertension Reduced nephron mass Increase glomerular pressure,腎小球,入球小動脈,出球小動脈,),DM,正常,Glomerular hyperfiltration Decreased permselectivity,.,12,發(fā)病機(jī)制, Mesangial stimulation glumerularsclerosis Ne

5、phron destroied,Reduced nephron mass,腎小球硬化,End-Stage Renal Disease ( ESRD ),.,13,發(fā)病機(jī)制,腎小球入球小動脈擴(kuò)張,高血糖,終末糖基化物產(chǎn)生,腎小球高灌注、高壓力,IV型膠原增生變性,炎癥因子產(chǎn)生,血漿蛋白與腎小球基底膜結(jié)合,腎小球蛋白降解,血漿蛋白濾過,內(nèi)皮損傷,系膜損傷,上皮損傷,血栓形成,細(xì)胞增生 基質(zhì)增生,蛋白尿,腎小球硬化,腎單位數(shù)量,系膜間質(zhì)增生,細(xì)胞增殖,蛋白尿,形成自身惡性循環(huán),高血壓,.,14,病理生理改變早期：,1. 腎臟體積增大約30% 2. 腎小球?yàn)V過率增高20%-40% 3. 腎血漿流量和濾

6、過分?jǐn)?shù)也大多增高 4. 控制不良時尿白蛋白排出增多 患病2-5年后腎小球毛細(xì)血管基底膜增 厚系膜區(qū)大量基底膜基質(zhì)增加,.,15,晚期：1.結(jié)節(jié)性腎小球硬化（Kimmelstiel-Wilson),結(jié)節(jié)呈圓形，橢圓形或錐形，直徑為20-200毫微米，內(nèi)含透明物質(zhì)，PAS染色陽性，可累及數(shù)個腎小球。,.,16,2.滲出性腎小球硬化 （包囊內(nèi)小滴）,由球蛋白，粘多糖和白蛋白等特質(zhì)積蓄在腎小球毛細(xì)血管外周，形成新月體，同時也可積蓄在球囊內(nèi)，使囊腔呈紡錘形，毛細(xì)管襻陷閉。,.,17,3.彌漫性腎小球硬化,一般較輕，但病變范圍廣泛，使血管系膜以至整個腎小球基底膜增厚，電鏡檢查可發(fā)現(xiàn)血管系膜中有基膜樣物質(zhì)可

7、以與結(jié)節(jié)性硬化同時存在。,.,18,.,19,Kimmelstiel-Wilson Node,.,20,DN早期腎小球基底膜改變,早期糖尿病腎病腎小球改變,晚期糖尿病腎病腎小球改變,.,21,臨床表現(xiàn),GFR增高 確診時已存在，并一直持續(xù)到出現(xiàn)蛋白尿,GFR增高是腎小球?yàn)V過過度，可能加速糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展 機(jī)制：血糖升高，酮體增多；CH，胰高糖素，前列腺素水平增高；飲食中蛋白質(zhì)過高,.,22,2. 蛋白尿,為糖尿病腎病最重要的表現(xiàn) 早期為微量白蛋白尿 （microalbuminuria),尿白蛋白排出量在20-200ug/分鐘（30-300mg/24h） 臨床糖尿病腎病 尿白蛋白排出量20

8、0ug/分鐘（300mg/24h）,.,23,微量白蛋白尿預(yù)測腎病,2型糖尿病中，尿白蛋白量為死亡的危險因子,Schmitz A, Vaeth M. Diab Med 1988;5:126-134.,0.0,0.5,1.0,5,10,診斷后年數(shù),存活率,尿白蛋白濃度 (g/mL), 15 16-40 41-200,.,25,GFR-loss ml/min/year per 1,73 m,Peterson, Ann Intern Med (1995) 123: 754,蛋白尿升高腎功能惡化,.,尿蛋白與生存率、中風(fēng)及冠心病的關(guān)系,Miettinen H et al. Stroke 1996;27

9、:2033-2039.,1,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,Stroke,CHD events,p 0.001,Incidence (%),Survival curves for CV mortality,Months,A,B,C,Overall: p 0.001,0,10,20,30,40,A: U-Prot 150 mg/L,B: U-Prot 150300 mg/L,C: U-Prot 300 mg/L,U-Prot = 尿蛋白濃度.,.,27,3. 腎病綜合征,約占10%，尿蛋白3g/24h，血清蛋白降低，浮腫，預(yù)后

10、差，二年生存率50%左右。,4. 高血壓,是晚期表現(xiàn)，但在早期就出現(xiàn)升高趨勢，高血壓可加速腎病的發(fā)展。,.,28,5. 腎功能衰竭,出現(xiàn)蛋白尿后GFR呈進(jìn)行性下降，每月下降1ml/月/分鐘。 年輕患者多死于尿毒癥，老年患者多死于冠心病。,.,29,6.其它表現(xiàn),糖尿病視網(wǎng)膜病變（95%以上） 神經(jīng)病變（外周神經(jīng)和植物神經(jīng)） 心血管病變 壞疽,.,30,Adapted from Breyer JA et al. Am J Kid Dis 1992; 20(6): 535.,時間 (年),0,5,20,30,糖尿病開始,蛋白尿開始,終末期腎病,結(jié)構(gòu)改變 (腎小球基底膜增生,系膜擴(kuò)展),高血壓,糖尿

11、病腎病的自然進(jìn)程,明顯腎病,(Scr升高, GFR降低),初期腎病 (高濾過,微量白蛋白尿,血壓升高),臨床前的腎病,.,31,腎臟疾病的進(jìn)展,Remuzzi et al, J Clin Invest 2006,CKD人群具有很大的異質(zhì)性,.,32,診 斷,主要依據(jù)蛋白尿，除外其它原因：泌尿系感染，DKA，心力衰竭，腎小球腎炎，腎動脈硬化。 腎穿刺活檢，必要時。 T1DM，T2DM 有區(qū)別。,.,33,糖尿病腎病的分期( Mogensen),.,34,尿常規(guī),蛋白（+）,臨床腎病,重復(fù)1次,MAU檢測,蛋白（-）,開始治療,2次/3-6月內(nèi),MAU,重復(fù)1次,( - ),(+),1/year,

12、(+),(-),(-),(-),(+),(+),T2DM的DN篩查,開始治療,.,35,糖尿病腎病臨床分期（根據(jù)UAE）,.,36,糖尿病腎病 : 預(yù)防 治療,.,37,糖尿病腎病的預(yù)防與治療,.,38,糖尿病腎病的降血糖治療(A),.,39,Kumamoto Study,研究對象：非肥胖T2DM，110例 102完成6年研究 設(shè)計類似于DCCT 胰島素強(qiáng)化組與常規(guī)組 結(jié)果：,.,40,.,41,DCCT 結(jié)果,結(jié)論：胰島素強(qiáng)化治療能有效地延緩T1DM微血管和神經(jīng)并發(fā)癥的發(fā)生和進(jìn)展。,.,42,UKPDS控制血糖研究: 強(qiáng)化控制血糖組：FBS 110mg/dl 常規(guī)組：飲食控制，如果有癥狀或F

13、BS270mg/dL， 加降糖藥物 結(jié)果 強(qiáng)化組 常規(guī)組 HbA1c 7.0% 7.9% FBS 7.3 9.0 mmol/L,UKPDS,.,43,UKPDS結(jié)果:控制血糖,強(qiáng)化治療組,UKPDS,.,44,UKPDS強(qiáng)化組與常規(guī)組比較,UKPDS,.,45,以上資料清楚地表明： 良好的控制血糖能有效地預(yù)防糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展 糖尿病治療需要強(qiáng)化控制血糖,UKPDS,.,46,三項(xiàng)研究強(qiáng)化組血糖，HbA1c結(jié)果 HbA1c FBS MBS DCCT 7.2 7.0 8.6 UKPDS 7.0 7.3 Kumamoto 7.1 7.0 8.7,.,糖尿病腎病治療-血糖、血壓,A級證據(jù) 減少腎

14、病的危險及/或延緩其進(jìn)程 嚴(yán)格控制血糖（HbA1c 7.0%, 6.5%,Advance ） 嚴(yán)格控制血壓（130/80mmHg）,P=0.013 P=0.015,Primary outcomesMajor macro or microvascular event,Macrovascular,557,590,6% (-6 to 16),Microvascular,526,605,14% (3 to 23),Combined macro+micro,1009,1116,10% (2 to 18),Number of patients with event,Intensive,Standard,(

15、n=5,571),(n=5,569),Relative risk,reduction (95% CI),Favors,Intensive,Favors,Standard,Hazard ratio,0.5,1.0,2.0,ADA, 2008,Renal events,New or worsening nephropathy,230,292,21% (7 to 34),New microalbuminuria,1318,1434,9% (2 to 15) ,Total renal events,1498,1669,11% (5 to 17),Number of patients with even

16、t,Intensive,Standard,(n=5,571),(n=5,569),Relative risk,reduction (95% CI),Favors,Intensive,Favors,Standard,Hazard ratio,0.5,1.0,2.0,P0.001 P=0.02 *P=0.006,*,ADA, 2008,.,50,糖尿病腎病的降血壓治療(A),.,51,糖尿病伴高血壓的治療：,行為治療包括：運(yùn)動、降低體重，戒煙， 低鹽飲食，適量飲酒,.,52,T1DM伴臨床糖尿病腎病的早期研究,10年累積死亡率 有效降血壓治療 18% （n=45） 既往文獻(xiàn)報告 50 - 77%

17、（n=472） Parving, et al,.,53,.,54,一項(xiàng)典型的前瞻性研究,9例有白蛋白尿T1DM病人 降壓治療前：MAP, UAE, GFR(0.94ml/分/月) 降壓藥物（倍他樂克，肼苯噠嗪，速尿或噻嗪類）,parving,.,55,.,56,1148人隨機(jī)分組 嚴(yán)格控制（150/85） 一般控制（180105） (758) (390),Captopril (400) Atenolol(358) 25-50mg2/日 50-100mg/日,每3-4個月隨診一次 如控制達(dá)不到標(biāo)準(zhǔn)酌情加用： 速尿 20-40mg 2/日 緩釋心痛定 10-40mg 2/日 甲基多巴 250-50

18、0mg 2/日 哌唑嗪 1-5mg 3/日,UKPDS,.,57,UKPDS: 控制血壓的結(jié)果,所有微血管病變 37% ( p=0.0092 ) 視網(wǎng)膜病變進(jìn)展（2級以上） 34% （ p=0.004 ) 視力惡化 47% （ p=0.004 ) 微量白蛋白尿（50mg/L） 29% （ p=0.009 ) 臨床腎病（300mg/L） 39% （ p=0.006 ),嚴(yán)格控制血壓組144/82 (多下降10/5 ) 一般控制血壓 154/87 嚴(yán)格控制血壓對微血管病變的益處,UKPDS,.,58,延緩T2DM腎病進(jìn)展的建議,其他措施：戒煙，降體重，運(yùn)動，降低蛋白和鹽的攝入量，適量飲酒,NEJM

19、 2002； 346： 1145,ACEI和ARB作用于RAS和KKS系統(tǒng),肽鏈 內(nèi)切酶,血管舒張 抗增殖,無活性肽,Ang-(1-7),AT(1-7)受體,ACE,ACE,血管緊張素原,腎素,血管緊張素 I,Ang II,AT1受體,AT2受體,AT3受體,AT4受體,血管收縮 增殖 基質(zhì)形成 醛固酮分泌,血管舒張 抗增殖 凋亡,血管完整性 PAI-1,？,血管舒張 一氧化氮 前列腺素 EDHF,無活性肽,激肽原,緩激肽,激肽釋放酶,BK B2受體,ACEI 還是 ARB ？,除了妊娠外，有微量或大量蛋白尿者，可用ACEI 或 ARB（A） 無良好的ACEI 與 ARB的頭對頭研究比較，臨床

20、試驗(yàn)支持下述 觀點(diǎn)： T1DM伴高血壓和各種程度白蛋白尿，ACEI能延緩腎病的進(jìn) 展（A） T2DM伴高血壓，微量白蛋白尿，ACEI和ARB均能延緩腎病 的進(jìn)展（A） T2DM伴高血壓，大量白蛋白尿伴腎功能不全（血清1.5mg/dl）， ARB能延緩腎病的進(jìn)展（A） 如果ACEI 或 ARB不能耐受，可以互相替換（E）,ADA，Diabetes Care,2007,30(Suppl 1):S4-41,.,糖尿病腎病治療-ACEI/ARB,A-級證據(jù)： ACEIs和ARBs均可用以治療白蛋白尿/腎病。 1型糖尿?。涸诎橛懈哐獕夯蚍歉哐獕?、及不同程度白蛋白尿的，ACEI可以延緩腎病的進(jìn)展。 2型糖

21、尿?。涸诎橛懈哐獕骸⑽⒘堪椎鞍啄?，ACEIs和ARBs可以延緩進(jìn)展為大量白蛋白尿。 2型糖尿病：伴有高血壓、大量白蛋白尿和腎功能不全（血肌酐1.5mg /dl），ARBs可以延緩腎病進(jìn)展。,ADA，Diabetes Care,2007,30(Suppl 1):S4-41,蛋白攝入量： CKD早期：0.8-1.0g/kg/d CKD晚期：0.8g/kg/d 可以改善腎功能(減少尿蛋白,保護(hù)GFR) (B),限制蛋白攝入,ADA，Diabetes Care,2007,30(Suppl 1):S4-41,為了延緩腎病的進(jìn)展： DCCBs作起始治療，其療效并不好于安慰劑， 所以這類藥應(yīng)限于ACEI或A

22、RB使用后為了進(jìn) 一步降低血壓者（B）,DCCBs,ADA，Diabetes Care,2007,30(Suppl 1):S4-41,糖尿病腎病患者不能耐受ACEI或ARB時， 可考慮使用非DCCBs，阻滯劑，或利尿劑 來降低血壓。 非DCCBs可以糖尿病患者的蛋白尿，包括 孕婦（E）,非DCCBs及其他降壓藥,.,65,ACEI,ACEI: Serum Cr 30% 主要指標(biāo)：尿總蛋白，尿白蛋白下降,.,66,ACEI和ARB聯(lián)合治療 ?,.,70,STENO-2,* Composite endpoint = CV death and amputation (with either ther

23、apy), and relative risk for organ damage (with intensive therapy),Primary composite endpoint* (%),Follow-up (months),60,50,40,30,20,10,0,P = 0.007,0,12,24,36,48,60,72,84,96,Conventional treatment Intensive treatment,Gaede P et al. N Engl J Med 2003; 348: 38393.,P=0.007,.,71,微血管并發(fā)癥,腎病,視網(wǎng)膜病變,自主神經(jīng)病變,周圍神經(jīng)病變,比數(shù)比,0.39,0.42,0.37,1.09,強(qiáng)化治療較好,常規(guī)