1、1,藥物化學(xué),第九章 抗腫瘤藥,.,2,前言,腫瘤：細(xì)胞異常增生，常形成腫塊,良性腫瘤 benign tumor 惡性腫瘤 malignant tumor,惡性腫瘤：,癌癥(cancer): 源于上皮組織 ， 80 肉瘤(sarcoma): 源于間葉組織,.,3,前 言,我國高發(fā)十大惡性腫瘤,肺 癌 胃 癌 食管癌 腸 癌 肝 癌,宮頸癌 乳腺癌 白血病 惡性淋巴瘤 鼻咽癌,.,4,前 言,手術(shù)治療 放射治療 化學(xué)治療 其他：光動(dòng)力療法、生物治療,常見的腫瘤治療方法,5,本章目錄,第一節(jié) 生物烷化劑 第二節(jié) 抗代謝藥物 第三節(jié) 抗腫瘤抗生素 第四節(jié) 抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物 第五節(jié) 新

2、型分子靶向抗腫瘤藥物,6,重點(diǎn)難點(diǎn),本章重點(diǎn)為： 第二節(jié) 抗代謝藥物代表藥物：氟尿嘧啶、鹽酸阿糖胞苷、巰嘌呤及甲氨蝶呤；代謝拮抗原理和生物電子等排原理； 第四節(jié) 抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物 代表藥物：羥基喜樹堿、硫酸長春堿和紫杉醇的結(jié)構(gòu)、作用原理、結(jié)構(gòu)改造及構(gòu)效關(guān)系。 本章難點(diǎn)為： 第四節(jié) 藥物結(jié)構(gòu)復(fù)雜及第五節(jié) 抗腫瘤機(jī)制復(fù)雜。,7,第一節(jié) 生物烷化劑 Bioalkylating Agents,8,目錄,一、氮芥類 二、乙撐亞胺類 三、亞硝基脲類 四、磺酸酯類 五、金屬鉑配合物,9,第一節(jié) 生物烷化劑,生物烷化劑的定義,在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其他具有活潑的親電性基團(tuán)的化合物，進(jìn)而

3、與生物大分子中含有豐富電子的基團(tuán)； 如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等 如DNA、RNA或某些重要的酶類 發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使其喪失活性或者使DNA分子發(fā)生斷裂。,10,第一節(jié) 生物烷化劑,毒副反應(yīng),屬于細(xì)胞毒類藥物 對(duì)增生較快的正常細(xì)胞，同樣產(chǎn)生抑制作用 如骨髓細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞、毛發(fā)細(xì)胞和生殖細(xì)胞 產(chǎn)生嚴(yán)重的副反應(yīng) 惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)等 易產(chǎn)生耐藥性而失去治療作用,11,第一節(jié) 生物烷化劑氮芥類,芥子氣：糜爛性毒劑，能直接損傷組織細(xì)胞，引起局部炎癥，吸收后能導(dǎo)致全身中毒，對(duì)淋巴癌有治療作用。,氮芥：強(qiáng)烷化劑，對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力較大，抗瘤譜較廣。但選擇性很差，毒性也比較大。,芥子氣,鹽酸

4、氮芥,12,第一節(jié) 生物烷化劑氮芥類,載體部分： R可以為脂肪基、芳香、氨基酸、雜環(huán)、甾體等； 影響藥物的吸收、分布等藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，提高活性及選擇性等。,氮芥類藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和分類,烷基化部分: 抗腫瘤活性的功能基；,根據(jù)載體結(jié)構(gòu)的不同：分為脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、雜環(huán)氮芥、多肽氮芥。,13,第一節(jié) 生物烷化劑氮芥類,生理pH7.4時(shí)，脂肪氮芥的-氯原子離去生成乙撐亞胺離子，與DNA的親核中心起烷化作用，為雙分子親核取代反應(yīng)（SN2）； 反應(yīng)速率取決于烷化劑和親核中心的濃度，抗瘤譜廣，選擇性差，毒性也較大。,烷化劑的作用過程-脂肪氮芥,慢,快,快,慢,14,第一節(jié) 生物烷化劑氮芥類,芳

5、環(huán)與氮原子產(chǎn)生共軛作用，失去氯原子生成碳正離子中間體，與DNA的親核中心起烷化作用，為單分子親核取代反應(yīng)（SN1）； 反應(yīng)速率取決于烷化劑的濃度，抗腫瘤活性降低，毒性降低 。,烷化劑的作用過程芳香氮芥,慢,快,15,第一節(jié) 生物烷化劑氮芥類,代表性藥物脂肪氮芥及芳香氮芥,只對(duì)淋巴瘤有效 不能口服 選擇性差 毒性大 特別是對(duì)造血器官,治療慢性淋巴性白血病的首選藥物 臨床上用其鈉鹽，可口服，副作用較輕，耐受性較好,鹽酸氮芥,苯丁酸氮芥(瘤可寧),16,第一節(jié) 生物烷化劑氮芥類,代表性藥物氨基酸氮芥,注射給藥 對(duì)卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤等療效較好,口服給藥 對(duì)精原細(xì)胞瘤有顯著療效，選擇性高，毒性低,

6、溶肉瘤素(美法侖),甲酰溶肉瘤素(氮甲),17,第一節(jié) 生物烷化劑氮芥類,代表性藥物前藥型氮芥,在氮芥的氮原子上連有一個(gè)吸電子的環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯； 降低氮原子上的電子云密度以降低氮芥的反應(yīng)性； 同時(shí)，也降低了氮芥的抗瘤活性。,N,N-雙(-氯乙基)四氫-2H-1,3,2-氧氮磷雜六環(huán)-2-胺-2-氧化物一水合物,環(huán)磷酰胺 (Cyclophosphamide),18,第一節(jié) 生物烷化劑氮芥類,環(huán)磷酰胺的體內(nèi)代謝,肝內(nèi) 酶氧化,非酶 代謝,19,第一節(jié) 生物烷化劑氮芥類,環(huán)磷酰胺的合成,本品的無水物為油狀物，在丙酮中和水反應(yīng)生成水合物而結(jié)晶析出。,20,第一節(jié) 生物烷化劑氮芥類,環(huán)磷酰胺，抗瘤譜廣：

7、用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細(xì)胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等，對(duì)乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效； 特殊 毒性：膀胱毒性，產(chǎn)生血尿，可能與代謝產(chǎn)物丙烯醛有關(guān)。,異環(huán)磷酰胺，前藥，主要用于骨及軟組織瘤、非小細(xì)胞肺癌等且毒性較低。,環(huán)磷酰胺,21,第一節(jié) 生物烷化劑乙撐亞胺類,代表性藥物塞替派,為含有活性的乙撐亞胺基團(tuán)的化合物； 在氮原子上用吸電子基團(tuán)取代，以達(dá)到降低其毒性的作用。,塞替派脂溶性大，對(duì)酸不穩(wěn)定，不能口服，在胃腸道吸收較差，須通過靜脈注射給藥； 進(jìn)入體內(nèi)后在肝中被肝P450酶系代謝生成替派而發(fā)揮作用，因此，塞替派是替派的前藥； 臨床上主要用于治療卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌

8、，是治療膀胱癌的首選藥物，可直接注射入膀胱。,22,第一節(jié) 生物烷化劑亞硝基脲類,卡莫司汀,洛莫司汀,司莫司汀,均具有-氯乙基亞硝基脲結(jié)構(gòu)，具有廣譜抗腫瘤活性； -氯乙基具有較強(qiáng)的親脂性，因此易通過血腦屏障，適用于腦瘤、轉(zhuǎn)移性腦瘤及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的治療。,23,第一節(jié) 生物烷化劑亞硝基脲類,亞硝基脲類藥物的作用機(jī)制,24,第一節(jié) 生物烷化劑磺酸酯類,甲磺酸酯基是較好的離去基團(tuán)，生成的正碳離子可與DNA中的鳥嘌呤結(jié)合而產(chǎn)生分子內(nèi)交聯(lián)，影響腫瘤細(xì)胞生長； 主要用于治療慢性粒細(xì)胞白血病，其治療效果優(yōu)于放射治療； 主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)及骨髓抑制。,屬于非氮芥類 雙功能烷化劑,代表性藥物白消安

9、,25,第一節(jié) 生物烷化劑金屬鉑配合物,代表性藥物順鉑,化學(xué)名為順-二氨二氯鉑,通常靜脈注射給藥，供藥用的是含有甘露醇和氯化鈉的冷凍干燥粉，臨配現(xiàn)用； 治療膀胱癌、前列腺癌、肺癌、頭頸部癌、乳腺癌、惡性淋巴癌和白血病等，治療睪丸癌和卵巢癌的一線藥物； 有嚴(yán)重的腎臟、胃腸道毒性、耳毒性及神經(jīng)毒性，長期使用會(huì)產(chǎn)生耐藥性。,26,第一節(jié) 生物烷化劑金屬鉑配合物,順鉑的作用機(jī)制,順鉑進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，水解成水合物，可以進(jìn)一步去質(zhì)子化生成羥基化的絡(luò)合離子，在體內(nèi)與DNA的兩個(gè)鳥嘌呤堿基絡(luò)合成一個(gè)封閉的五元螯合環(huán)，擾亂DNA的正常雙螺旋結(jié)構(gòu)，使局部變性失活，喪失復(fù)制能力。(反式鉑配合物無此作用),27,第一

10、節(jié) 生物烷化劑金屬鉑配合物,上世紀(jì)80年代開發(fā)的第二代鉑配合物； 生化性質(zhì)、抗腫瘤活性和抗瘤譜與順鉑類似； 腎臟毒性、消化道反應(yīng)和耳毒性均較低； 仍需靜脈注射給藥。,代表性藥物卡鉑,28,第一節(jié) 生物烷化劑金屬鉑配合物,1996年上市的第三代新型鉑類抗腫瘤藥物； 其性質(zhì)穩(wěn)定，是第一個(gè)對(duì)結(jié)腸癌有效的鉑類烷化劑和第一個(gè)手性鉑配合物，臨床上用其（R,R）構(gòu)型； 對(duì)大腸癌、非小細(xì)胞肺癌，卵巢癌等多種癌株有效，包括對(duì)順鉑、卡鉑耐藥的癌株都有作用。,奧沙利鉑,29,第二節(jié) 抗代謝藥物 Antimetabolic Agents,30,目錄,一、嘧啶拮抗物 二、嘌呤拮抗物 三、葉酸拮抗物,31,第二節(jié) 抗代謝

11、藥物,抗代謝藥物,通過干擾DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途徑，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的抗腫瘤藥物。,32,第二節(jié) 抗代謝藥物,代謝拮抗原理,基本代謝物相似的化合物,與特定的酶競爭性結(jié)合,抑制酶的催化作用,干擾基本代謝物的利用,形成無功能的偽生物大分子,摻入作用而致致死合成,影響細(xì)胞生長及存活,33,第二節(jié) 抗代謝藥物,抗代謝藥物與烷化劑,抗代謝藥物 抑制DNA合成，致腫瘤細(xì)胞死亡。 烷化劑 與生物大分子中的富電子的基團(tuán)發(fā)生共價(jià)結(jié)合（烷基化），使其喪失活性的藥物。,34,第二節(jié) 抗代謝藥物嘧啶拮抗物,（一）氟尿嘧啶（5-FU）,尿嘧啶

12、U,5-氟尿嘧啶 5-FU,C-F鍵特別穩(wěn)定，在代謝過程中不易分解； 氟化物的體積與原化合物幾乎相等，分子水平代替正常代謝物。,35,第二節(jié) 抗代謝藥物嘧啶拮抗物,作用機(jī)理,36,第二節(jié) 抗代謝藥物嘧啶拮抗物,胸腺嘧啶 脫氧核苷酸,+ HNu-Enz + FH2,作用機(jī)理,37,第二節(jié) 抗代謝藥物嘧啶拮抗物,理化性質(zhì),（1）白色或類白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，可溶于稀鹽酸 或氫氧化鈉溶液 ；,（2）在空氣和水溶液中穩(wěn)定，在亞硫酸鈉水溶液、強(qiáng) 堿中不穩(wěn)定，分別生成6-磺酸基尿嘧啶和開環(huán)產(chǎn)物；,（3）結(jié)構(gòu)中含有稀鍵，遇Br2液發(fā)生加成， Br2的紅色 消失。,38,第二節(jié) 抗代謝藥物嘧啶拮抗物,臨床應(yīng)用

13、,廣譜抗腫瘤藥，是治療實(shí)體腫瘤的首選藥物 絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎 結(jié)腸癌、直腸癌 胃癌 乳腺癌 頭頸部癌等 可引起嚴(yán)重的消化道反應(yīng)和骨髓抑制等副作用,39,第二節(jié) 抗代謝藥物嘧啶拮抗物,合成路線,40,第二節(jié) 抗代謝藥物嘧啶拮抗物,作用特點(diǎn)和適應(yīng)證與氟尿嘧啶相似，但毒性較低。,氟尿嘧啶的前藥,替加氟 雙呋啶,41,第二節(jié) 抗代謝藥物嘧啶拮抗物,氟尿嘧啶的前藥,卡莫氟，抗瘤譜廣，治療指數(shù)高，用于胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌及乳腺癌的治療，特別是結(jié)腸癌和直腸癌的療效較高。 去氧氟尿苷，氟鐵龍，為嘧啶核苷磷酸化酶作用，對(duì)腫瘤有選擇性，主要用于胃癌、結(jié)腸直腸癌、乳腺癌的治療。,42,第二節(jié) 抗代謝藥物嘧啶拮

14、抗物,（二）鹽酸阿糖胞苷,轉(zhuǎn)化為活性的三磷酸阿糖胞苷發(fā)揮抗癌作用，抑制DNA多聚酶及少量摻入DNA，抑制DNA合成； 治療急性粒細(xì)胞白血??； 與其他藥物合用可提高療效，靜脈滴注給藥。,43,第二節(jié) 抗代謝藥物嘧啶拮抗物,鹽酸阿糖胞苷的制備,44,第二節(jié) 抗代謝藥物嘌呤拮抗物,（一）巰嘌呤（6-MP）,次黃嘌呤是腺嘌呤和鳥嘌呤生物合成的重要中間體; 嘌呤類拮抗物主要是次黃嘌呤和鳥嘌呤的衍生物; 主要用于各種急性白血病的治療，但水溶性差。,鳥嘌呤,腺嘌呤,次黃嘌呤,黃嘌呤,45,第二節(jié) 抗代謝藥物嘌呤拮抗物,作用機(jī)制 在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚缘?-巰代次黃嘌呤核苷酸，抑制腺酰琥珀酸合成酶和肌苷酸脫氫酶，從

15、而抑制DNA和RNA的合成。,（一）巰嘌呤（6-MP）,46,第二節(jié) 抗代謝藥物嘌呤拮抗物,水溶性好，選擇性高,水溶性差,前藥，被腫瘤細(xì)胞中巰基化合物和酸性介質(zhì)選擇性分解釋放出6-MP,巰嘌呤 mercaptopurine,磺硫嘌呤鈉（溶癌呤) tisupurine,我國研制,（二）溶癌呤（磺巰嘌呤鈉）,47,第二節(jié) 抗代謝藥物葉酸拮抗物,葉酸在小腸細(xì)胞內(nèi)經(jīng)二氫葉酸還原酶還原并甲基化，轉(zhuǎn)變?yōu)榧谆臍淙~酸，然后才能起輔酶作用； 為多種代謝過程中需要的輔酶，參與體內(nèi)嘌呤和嘧啶核苷酸的合成及某些氨基酸的轉(zhuǎn)化，為紅細(xì)胞發(fā)育和成熟過程中必需的物質(zhì)：為抗貧血藥、孕婦預(yù)防畸胎； 葉酸缺少時(shí)，白細(xì)胞減少； 葉

16、酸拮抗劑用于緩解急性白血病。,葉酸（Folic acid）,48,第二節(jié) 抗代謝藥物葉酸拮抗物,作用機(jī)制,（一）甲氨蝶呤（MTX）,干擾胸腺嘧啶脫氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成； 可抑制DNA和RNA的合成，阻礙腫瘤細(xì)胞的生長。,49,第二節(jié) 抗代謝藥物葉酸拮抗物,臨床應(yīng)用,（一）甲氨蝶呤（MTX）,主要治療急性白血病，絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎； 對(duì)頭頸部腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、消化道癌和惡性淋巴癌有效。,中毒解救,可用亞葉酸鈣（leucovorin calcium）解救。,第三節(jié) 抗腫瘤抗生素 Anticancer Antibiotics,51,簡介,抗腫瘤抗生素是由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化

17、學(xué)物質(zhì)； 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)數(shù)十種抗腫瘤抗生素； 大多是直接作用于DNA或嵌入DNA干擾模板； 細(xì)胞周期非特異性藥物，作用于S期的藥物。,52,目錄,一、多肽類抗生素 二、蒽醌類抗生素,53,第三節(jié) 抗腫瘤抗生素多肽類抗生素,有名更生霉素：本品由L-蘇氨酸（L-Thr）、D-纈氨酸（D-Val）、L-脯氨酸（L-Pro）、N-甲基甘氨酸（MeGly）、L-N-甲基纈氨酸（L-MeVal）組成的兩個(gè)多肽酯環(huán)，與母核3-氨基-1,8-二甲基-2-吩噁嗪酮-4,5-二甲酸，通過羧基與多肽側(cè)鏈相連。各種放線菌素的差異，主要是多肽側(cè)鏈中的氨基酸及其排列順序的不同。,（一）放線菌素D （Actinomycin D）

18、,54,第三節(jié) 抗腫瘤抗生素多肽類抗生素,作用機(jī)制,（一）放線菌素D,（a）正常的DNA結(jié)構(gòu)； （b）藥物（黑色部分）嵌入DNA后引起DNA的形狀和長度改變； （c）放線菌素D嵌入DNA中的情況，AC為母核嵌入DNA的堿基對(duì)之間，、分別為二個(gè)環(huán)肽結(jié)構(gòu)，伸入DNA雙螺旋的小溝內(nèi)。,55,第三節(jié) 抗腫瘤抗生素多肽類抗生素,又稱爭光霉素、平陽霉素； 抑制胸腺嘧啶核苷酸摻入DNA，從而干擾DNA的合成； 對(duì)鱗狀上皮細(xì)胞癌、宮頸癌和腦癌都有效，常與放射治療合并應(yīng)用。,（二）鹽酸博來霉素,56,第三節(jié) 抗腫瘤抗生素蒽醌類抗生素,（一）鹽酸多柔比星（阿霉素）,蒽醌環(huán) 糖基,易溶于水 酸堿兩性物,57,第三節(jié)

19、 抗腫瘤抗生素蒽醌類抗生素,結(jié)構(gòu)中的蒽醌嵌合到DNA中，蒽醌環(huán)長軸與堿基對(duì)的氫鍵呈垂直取向，氨基糖位于DNA的小溝處，D環(huán)插到大溝部位； 這種嵌入作用使堿基對(duì)之間的距離增大，引起DNA的裂解。,（一）鹽酸多柔比星（阿霉素）,作用機(jī)制,58,第三節(jié) 抗腫瘤抗生素蒽醌類抗生素,急性粒細(xì)胞白血??； 急性淋巴細(xì)胞白血病； 但有骨髓抑制和心臟毒性的毒副作用。,（一）鹽酸多柔比星（阿霉素）,臨床應(yīng)用,59,第三節(jié) 抗腫瘤抗生素蒽醌類抗生素,細(xì)胞周期非特異性藥物，能抑制DNA和RNA合成； 抗腫瘤作用是多柔比星的5倍，心臟毒性較小； 用于治療晚期乳腺癌、非何杰金氏病淋巴瘤和成人急性非淋巴細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)。,（

20、二）米托蒽醌（Mitoxantrone ）,蒽醌環(huán) 1,4-苯二酚 全合成的蒽醌類抗腫瘤藥,60,第三節(jié) 抗腫瘤抗生素蒽醌類抗生素,（三）Cheng氏抗腫瘤三角形,多柔比星（阿霉素）,61,第三節(jié) 抗腫瘤抗生素蒽醌類抗生素,米托蒽醌,作用為阿霉素的5倍,（三）Cheng氏抗腫瘤三角形,第四節(jié) 抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物 Anticancer Compounds from Plants and Their Derivatives,63,目錄,一、喜樹堿類 二、長春堿類 三、紫杉醇類,64,第四節(jié) 植物抗腫瘤藥喜樹堿類,DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I（TopoI）抑制劑； 羥基喜樹堿活性優(yōu)于喜樹堿，而毒

21、性更低； 用于消化道腫瘤、肝癌、膀胱癌和白血病等。,（一）羥基喜樹堿（Hydroxycamptothecin ）,喜樹堿 10-羥基喜樹堿,65,第四節(jié) 植物抗腫瘤藥喜樹堿類,（二）喜樹堿類的SAR,66,第四節(jié) 植物抗腫瘤藥喜樹堿類,（三）喜樹堿類的結(jié)構(gòu)改造,鹽酸伊立替康可溶于水，是羥基喜樹堿的前體藥物，具有抗腫瘤作用；對(duì)結(jié)腸癌、胸癌、小細(xì)胞肺癌和白血病療效顯著。,67,為夾竹桃科植物長春花中提取的生物堿； 具有阻止微管蛋白雙聚體聚合成微管的作用； 對(duì)淋巴瘤、絨毛膜上皮癌及睪丸腫瘤有效，對(duì)肺癌、乳腺癌、卵巢癌及單核細(xì)胞白血病也有效。,第四節(jié) 植物抗腫瘤藥 長春堿類,（一）硫酸長春堿（VLB）

22、,68,與長春地辛同屬半合成長春堿衍生物； 毒性更低，對(duì)非小細(xì)胞肺癌的療效好，也用于乳腺癌、卵巢癌、食道癌等的治療。,第四節(jié) 植物抗腫瘤藥 長春堿類,（二）長春瑞濱（NVB）,69,從美國西海岸的紅豆杉的樹皮中提取，主要用于治療卵巢癌、乳腺癌及非小細(xì)胞肺癌； 常用的抗腫瘤藥物之一，1994年在中國上市； 水溶性差、植物中含量低，急需結(jié)構(gòu)改造。,第四節(jié) 植物抗腫瘤藥紫杉醇類,（一）紫杉醇（Paclitaxel，Taxol）,70,通過誘導(dǎo)和促使微管蛋白聚合成微管，同時(shí)抑制所形成微管的解聚，從而導(dǎo)致微管束的排列異常，形成星狀體，使細(xì)胞在有絲分裂時(shí)不能形成正常的有絲分裂紡錘體，從而抑制了細(xì)胞分裂和增殖，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。,第四節(jié) 植物抗腫瘤藥紫杉醇類,（二）作用機(jī)制,71,第四節(jié) 植物抗腫瘤藥紫杉醇類,（三）紫杉醇類衍生物的SAR,第五節(jié) 新型分子靶向抗腫瘤藥物 New Antineoplastic Agents for Molecular Targeted Therapy,7