1、急性早幼粒細胞白血病 中國診療指南,chronic myelogenous leukemia, APL）,黔西南州人民醫(yī)院血液內(nèi)科-付星,第一部分 初診患者入院檢查、診斷,APL診療指南,1,2,3,4,5,年齡,此前有無血液病史（主要指MDS、MPN等）,是否為治療相關性(包括腫瘤放療、化療),有無重要臟器功能不全(主要指心、肝、腎功能）,有無髓外浸潤(主要指中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病CNSL,1病史采集及重要體征,實驗室 檢查,骨髓細胞形態(tài)學(包括細胞形態(tài)學、細胞化學、組織病理學),血常規(guī)、血生化、出凝血檢查,免疫分型,細胞遺傳學 t(15;17),分子學檢測：PML-RAR(或少見的PLZF-R

2、AR、NuMA-RAR、NPM-RAR、Stat5bRAR)融合基因、FLT3-ITD基因突變,2實驗室檢查,典型M3形態(tài)學改變柴束狀Auer小體,具有典型的APL細胞形態(tài)學表現(xiàn)，細胞遺傳學檢查t(15;17)陽性或分子生物學檢查PML-RAR陽性者為典型APL (非典型APL為少見的PLZF-RAR、NuMA-RAR、NPM-RAR、Statb5RAR等分子改變 )。 本治療指南只適用于典型APL患者。,3.診 斷,占成人AML 10-15% 85%患者白細胞明顯減少 凝血異常(出血常見，占74%-92%，兇險原因) T(15,17)染色體異位 PML-RAR融合基因（典型） 對蒽環(huán)類藥物非

3、常敏感 全反式維甲酸誘導分化 砷劑可誘導細胞凋亡 不良預后因素：WBC10*109/L 多數(shù)患者可以治愈,典型APL具有與眾不同的特點,APL危度分級,APL診療指南,第二部分 急性早幼粒細胞白血病的治療,APL,能耐受以蒽環(huán)類為基礎化療者*,不能耐受以蒽環(huán)類為基礎化療者,低/中危組(誘導前外周血WBC10 109/L),高危組(誘導前外周血WBC10109/L),ATRAATO 治療a,* 化療起始時間： 低危組患者可于ATRA誘導72小時后開始，但高危組患者可考慮與ATRA誘導同時進行,診斷,誘導治療,骨髓評價,初始誘導失敗患者的治療,完全緩解,鞏固治療,ATRAATO鞏固治療6個療程,臨

4、床研究 Allo-HSCT,誘導治療見APL-2,誘導治療見APL-3,APL-1,鞏固治療,具有典型的APL細胞形態(tài)學表現(xiàn)： 細胞遺傳學檢查t（15；17）陽性 分子生物學檢查PML-RAR陽性,a 藥物使用劑量（根據(jù)患者具體情況適當調(diào)整）： ATRA 20mg/m2/d po至血液學完全緩解 ATO 0.16mg/kg/d ivgtt至血液學完全緩解,APL的治療,* 骨髓評價一般在第46周、血細胞計數(shù)恢復后進行。 此時，細胞遺傳學一般正常；分子學緩解一般在鞏固兩療程后判斷 鞏固治療的目標是獲得分子生物學緩解（定性或定量PCR轉(zhuǎn)陰）,低/中危組(誘導前外周血WBC10 109/L),ATR

5、A+ IDA/DNR+ ATO a,ATRA + IDA/DNR a,初始誘導失敗,骨髓評價*,完全緩解,鞏固治療 ,維持治療見APL-4,臨床研究 Allo-HSCT,初始誘導失敗,骨髓評價*,完全緩解,ATRAb + IDA 8-12mg/m2/d或DNR 45-90mg/m2/d3d 共2療程,維持治療見APL-4,ATO再誘導 Allo-HSCT,APL-2,a 誘導治療藥物使用劑量： ATRA 20mg/m2/d po至血液學完全緩解 ATO 0.16mg/kg/d ivgtt 至血液學完全緩解 IDA 8-12mg/ m2/d iv第2, 4, 6,或第 8 天 DNR 45-90

6、mg/ m2/d iv第2, 4, 6或第 8 天 b 鞏固治療每一療程：ATRA 20mg/ m2/d 口服14天,APL的治療,誘導治療,能耐受以蒽環(huán)類為基礎化療者,ATRAb + IDA 8-12mg/m2/d或DNR 45-90mg/m2/d3d 共2療程,鞏固治療,高危組（誘導前外周血白細胞10109/L或FLT3-ITD陽性）,ATRA + ATO + IDA或DNR a ATRA + IDA a ATRA + DNR (Ara-C) a,完全緩解,骨髓評價*,初始誘導失敗患者的治療,ATRAb + IDA 8-12mg/ m2/d 或DNR 45-90mg/ m2/d 3d+ A

7、ra-C 150mg/ m2/d 7d 共2療程 ATRAb + HHT 4mg/ m2/d 3d + Ara-C 1g/ m2 q12h 3d 1療程,無砷劑者 含砷劑者,ATO再誘導 Allo-HSCT,臨床研究 Allo-HSCT,鞏固后治療見APL-4,APL-3,能耐受以蒽環(huán)類為基礎化療者,APL的治療,誘導治療,a 誘導治療藥物使用劑量： ATRA 20mg/m2/d po 至血液學完全緩解 ATO 0.16mg/kg/d ivgtt 至血液學完全緩解 IDA 8-12mg/ m2/d iv 第2, 4, 6,或第 8 天 DNR 45-90mg/ m2/d iv 第2, 4, 6

8、或第 8 天 Ara-c 150mg/ m2/d iv 第1-7天 b 鞏固治療每一療程：ATRA 20mg/ m2/d 口服14天,* 骨髓評價一般在第46周、血細胞計數(shù)恢復后進行。 此時，細胞遺傳學一般正常；分子學緩解一般在鞏固兩療程后判斷 鞏固治療的目標是獲得分子生物學緩解（定性或定量PCR轉(zhuǎn)陰）,為什么要按危險度分層治療,初始高白的APL患者，累積復發(fā)率高 APL93研究中位隨訪10年發(fā)現(xiàn)-初始WBC5109/ L的患者：10年CIR達37.9% OS 63.1%,Ades L,et al.Blood 2010;115:1690-1696,鞏固化療方案 LPA 96與LPA 99比較,

9、LPA96和LPA99誘導治療均采用AIDA方案（ATRA+IDA） LPA96沒有根據(jù)復發(fā)危險度進行分層鞏固治療 LPA99根據(jù)患者危險度分層，中高?；颊呒佑肁TRA；并加大了化療劑量,LPA 99_Blood_2008,LPA 96、LPA 99的DFS與CIR的比較,LPA99中5年累計復發(fā)率（CIR）和無病生存率（DFS）分別為11%和84%。這一結果優(yōu)于LPA 96研究的結果（P 值分別為0 .017及 0.03）,LPA 99_Blood_2008,LPA 99中高?；颊?年復發(fā)率仍高！,LPA 99_Blood_2008,不同危險度患者的復發(fā)率。5年低、中、高?；颊?，累計復發(fā)率（

10、CIR）分別為3%、8%、26%。三者間P.0001。,如何進一步降低高危組復發(fā)率？ 如何優(yōu)化中低危治療方案？,分層鞏固的持續(xù)優(yōu)化-從LPA 96、LPA 99到LPA2005,LPA2005在LPA99危險分層的基礎上： 1、高危加用阿糖胞苷 2、中、低?；颊呓档兔淄休祯昧?0%,LPA 2005_Blood_2010,LPA 2005研究結果,高危組LPA2005的CIR顯著降低，P=0.03 中低危組LPA99和LPA2005在OS、DFS和CIR的P值無差異,LPA 2005_Blood_2010,APL-4,APL的維持治療,高危組,中/低危組,ATRA 20mg/m2/d14d，

11、間歇14天(第1月) ATO 0.16mg/kg/d14d，間歇14天后同等劑 量14d(第2-3月) 共完成5個循環(huán)周期,ATRA 20mg/m2/d14d，間歇14天(第1月) ATOb 0.16mg/kg/d14d，間歇14天后同等劑量14d(第2-3月) MTX 15 mg/m2/w 4w或者6-MP c 50 mg/m2/d 2-4W(第3月) 共完成5個循環(huán)周期,a 采用定性或定量PCR方法檢測患者骨髓細胞的融合基因(主要是PML-RAR)，證實是否達到分子水平緩解 b ATO和口服砷劑復方黃黛片均已獲得SFDA通過治療APL，但目前循證醫(yī)學證據(jù)多來自于三氧化二砷 c 6-MP應用

12、建議根據(jù)患者肝功能的狀況及肝臟的耐受程度進行調(diào)整。 d 2年內(nèi)每3個月采用PCR方法檢測患者骨髓細胞的融合基因,檢測骨髓細胞融合基因 a,融合基因陰性,4周內(nèi)復查核實,維持治療,融合基因陽性,陰性 陽性,維持治療期間骨髓監(jiān)測 d,CR后維持治療,按復發(fā)處理,首次復發(fā)APL患者的治療見APL-6,融合基因 持續(xù)陰性者,融合基因陽性者，4周內(nèi)復查核實,維持治療后患者隨訪見APL-5,維持治療,陰性 陽性,維持治療后患者隨訪,骨髓細胞融合基因監(jiān)測 a,藥物毒性反應隨訪 b,融合基因持續(xù)陰性,融合基因陽性,4周內(nèi)復查核實,陰性 陽性,按復發(fā)處理,首次復發(fā)APL患者的治療見APL-6,繼續(xù)觀察,繼續(xù)觀察

13、,a 完成維持治療后患者第一年建議每3-6個月進行融合基因監(jiān)測，第二年及以后可漸變?yōu)槊?-12個月； b 對于長期生存患者應關注治療藥物包括蒽環(huán)類和砷劑的長期毒性反應隨訪，包括心臟毒性和第二腫瘤等,維持治療后患者的隨訪,APL-5,維持治療后患者隨訪,強烈建議二次緩解的患者行鞘內(nèi)注射，從而預防中樞神經(jīng)的侵犯,APL-6,首次復發(fā)APL患者的治療,首次復發(fā)APL患者的治療,確認APL首次復發(fā),APL-7,支持治療,臨床凝血功能障礙和明顯出血 對高白細胞的APL患者 APL分化綜合征 a 亞砷酸不良反應的監(jiān)測 b 誘導治療期間，一般不推薦使用粒細胞集落刺激因子。(除非粒缺感染) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病

14、 (CNSL)的預防,輸注血小板維持30-50109/L，輸注冷沉淀、纖維蛋白原和冰凍血漿維持FG150mg/dL，PT和APTT值接近正常 每日監(jiān)測DIC直至凝血功能正常,一般不推薦白細胞分離術,應考慮停用ATRA，并密切關注容量負荷和肺功能狀態(tài)，盡早使用地塞米松(10mg bid 大于2周)直至低氧血癥解除,中/低危組患者 高危組患者 或復發(fā)患者,3次預防性鞘內(nèi)治療,6次預防性鞘內(nèi)治療,警惕分化綜合癥的發(fā)生（通常在初診或復發(fā)時，與白細胞10109/L并持續(xù)增長相關。表 現(xiàn)為發(fā)熱、氣促、低氧血癥、胸膜或心包周圍滲出） 治療前：心電圖評估QTc間期延長；血電解質(zhì)（Ca,K,Mg）和肌酐 治療期

15、間：維持K離子濃度4mEq/dL；維持Mg濃度1.8mg/dl 重新評估患者絕對QTc間期500 ms,APL支持治療,支持治療,注意監(jiān)測蒽環(huán)類藥物累積毒性，尤其是高?；颊吆屠夏昊颊?。,蒽環(huán)類化療毒性,APL-8,維 甲 酸 綜 合 征 Retinoids Acid Syndrome,全反式維甲酸(Retinoids Acid, RA),為人工合成的維生素A的一種衍生物 由環(huán)已烯環(huán)、側鏈和極基團3部分組成 側鏈9-14雙鏈保持生物活性 對白血病細胞具有誘導分化作用的RA 全反式維甲酸() 13順式維酸(13-) 9順式維甲酸(9-),維甲酸片,AML-M3,遺傳學特征 大多數(shù)有t(15;17)

16、染色體易位 PML-RAR融合基因及其蛋白 誘導緩解治療 化學療法：柔紅霉素 誘導分化：RA、砷劑 ATRA單藥 CR82.3%-95%,APL發(fā)病機制,15,17,15,17,細胞周期,凋亡,- 融合基因產(chǎn)物,15：基因 17：維甲酸受體基因第2個內(nèi)含子,RA作用機制,15,17,15,17,細胞周期,凋亡,- 融合基因產(chǎn)物,15：基因 17：維甲酸受體基因第2個內(nèi)含子,如果“誘而不凋”那么,RA作用機制,15,17,15,17,細胞周期,凋亡,- 融合基因產(chǎn)物,15：基因 17：維甲酸受體基因第2個內(nèi)含子,維甲酸綜合征,多見于白細胞數(shù)大于20109/者。但也可見于白細胞不增高者 通常在服藥

17、12周 患者突然發(fā)熱 呼吸迫促,肺部有散在濕羅音(呼吸窘迫綜合征), 或有胸腔積液或心包積液 可有心、肝、腎功能不全 尸體解剖可見廣泛的早幼粒細胞浸潤,RA治療AML-M3,1986 王振義開始用 1991 法國學者Frankel發(fā)現(xiàn)RAS 1995 中國報道RAS 發(fā)生率 國內(nèi)僅有見少數(shù)病例報道 國外報道, RAS發(fā)生率多為15%25%，95%置信區(qū)間（9 52%） 發(fā)生時間 2天26天,中位天數(shù)為7天,14例RAS癥狀分布,發(fā)熱12例(85%) 呼吸困難12例(85%) 低氧血癥10例(71%) 肺部浸潤8例(57%) 體重增加7例(50%) 胸腔積液5例(36%),四肢水腫4例(29%)

18、 低血壓3例(21%) 心包積液2例(14%) 腎功衰竭1例(7%),所有患者至少有3種原因不明的上述癥狀,早 期 死 亡,DIC RAS,與,極易發(fā)生出血、,其可能的機制包括 化療時早幼粒細胞的顆粒中釋放出促凝物質(zhì) 顆粒中的纖維蛋白酶原激活物激活纖溶酶原,使其產(chǎn)生纖溶酶而引起原發(fā)性纖溶 溶酶體中釋放的彈性酶樣蛋白消耗凝血因子,RA與高白綜合征,RA大多數(shù)合并高白，但不等于高白 RA可能還有細胞因子等致病因素 ATRA導致分化的APL細胞 釋放細胞因子 白介素IL-1、IL-2、IL-6、TNF等 引起發(fā)熱、體重增加,體位性低血壓 雖無成熟WBC功能,但有移行黏附性的改變 移行并黏附于肺臟、腎臟等組織,無效治療,白細胞去除術 減少和停用ATRA 原因可能是： 致病的APL細胞