1、1,鐘大放 中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所 2011-9-26，上海,藥物緩控釋新制劑藥代動(dòng)力學(xué)研究,2,報(bào)告內(nèi)容,3,相關(guān)指導(dǎo)原則,3,國(guó)家藥典委員會(huì). 藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則. 中華人民共和國(guó)藥典，2010年版，二部，附錄195-199 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局，化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則，2005 US FDA, Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for industry: bioavailability and bioequivalence studies for orally

2、 administered drug products：general considerations. /cder/ guidance/index.htm, 2003,4,相關(guān)指導(dǎo)原則（續(xù)）,4,European Medicines Agency. Guideline on the investigation of bioequivalence. ww.ema.europa.eu/ docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/01/WC500070039.pdf, 2010 The European Agen

3、cy for the Evaluation of Medicinal Products, Human Medicines Evaluation Unit, Committee for Proprietary Medicinal Products. Note for guidance on modified release oral and transdermal dosage forms: Section II (Pharmacokinetic and clinical evaluation). /emea.html, 1999,5,5,臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究方案設(shè)計(jì),第

4、一部分,6,試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一般原則,6,試驗(yàn)的數(shù)目和試驗(yàn)設(shè)計(jì)依賴(lài)于藥物的物理化學(xué)特性、藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)和組成的比例，因此必須說(shuō)明相應(yīng)的理由。 可能需要說(shuō)明線性藥動(dòng)學(xué)、需要進(jìn)行餐后和空腹?fàn)顟B(tài)試驗(yàn)、需要進(jìn)行對(duì)映體選擇性分析以及對(duì)額外劑量的豁免。 設(shè)計(jì)試驗(yàn)的方式應(yīng)該能夠從其他影響因素中區(qū)分出制劑的影響。,7,標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì),7,如果比較兩種制劑，則推薦隨機(jī)、雙周期、雙順序的單劑量交叉試驗(yàn)。 應(yīng)通過(guò)洗凈期來(lái)分開(kāi)給藥周期，洗凈期應(yīng)足以確保在所有受試者第二周期開(kāi)始時(shí)藥物濃度低于生物分析定量下限。通常為達(dá)到這一要求至少需要7個(gè)消除半衰期。,8,備選設(shè)計(jì),8,在某些情況下，只要試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析足夠完善，可以考慮備選的良好試

5、驗(yàn)設(shè)計(jì)，例如對(duì)于半衰期非常長(zhǎng)的物質(zhì)采用平行試驗(yàn)，以及對(duì)藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)高度變異的藥物采用多次給藥試驗(yàn)。 當(dāng)由于耐受性原因不能在健康受試者進(jìn)行單劑量試驗(yàn)，并且對(duì)患者不適于進(jìn)行單劑量試驗(yàn)時(shí)，可以接受對(duì)患者進(jìn)行多劑量試驗(yàn)。,9,參比藥品,9,必須引用參比藥品的資料，該藥品已經(jīng)在中國(guó)獲得上市授權(quán)，具有全面的資料。申請(qǐng)者應(yīng)該對(duì)參比藥品的選擇說(shuō)明理由。 對(duì)于仿制藥品申請(qǐng)，受試藥品通常與可從市場(chǎng)獲得的參比藥品相應(yīng)的劑型比較。該藥品已有多個(gè)上市劑型時(shí)，如果能在市場(chǎng)上獲得，推薦使用該藥品最初批準(zhǔn)的劑型（它被用于臨床藥效學(xué)和安全性試驗(yàn)）作為參比藥品。,10,緩控釋制劑,10,開(kāi)發(fā)緩控釋劑型的理由是，藥物/代謝物的藥理學(xué)

6、/毒理學(xué)響應(yīng)與系統(tǒng)暴露之間存在相關(guān)性。 在大多數(shù)情況下，緩控釋制劑的目標(biāo)是藥物和/或代謝物達(dá)到與常釋制劑相似的總暴露（AUC）。 這并不必然意味著給予相同的標(biāo)示劑量（緩控釋制劑可能有不同的生物利用度）。,11,評(píng)價(jià)的原則,11,為了表征緩控釋制劑的體內(nèi)行為，通過(guò)生物利用度試驗(yàn)考察吸收的速度和程度，藥物濃度的波動(dòng)，藥物制劑引起的藥動(dòng)學(xué)變異，劑量比例關(guān)系，影響緩控釋藥物制劑的因素以及釋放特征的意外風(fēng)險(xiǎn)（例如劑量突釋?zhuān)?這些試驗(yàn)主要是測(cè)定活性物質(zhì)和/或代謝物的濃度，在少數(shù)情況下，也可以同時(shí)進(jìn)行一些急性藥效作用的觀察。 參比制劑為已經(jīng)上市的相同活性成份的常釋制劑。上述研究既可以在健康志愿者，也可以在

7、患者進(jìn)行。在多次給藥試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)證明已經(jīng)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。,12,評(píng)價(jià)的參數(shù),12,需要進(jìn)行單次和多次給藥的藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)，通過(guò)與常釋制劑比較，來(lái)評(píng)價(jià)緩控釋制劑藥物吸收的速度與程度。 藥物波動(dòng)研究，應(yīng)在多次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后進(jìn)行。 通過(guò)比較研究，來(lái)證實(shí)緩控釋制劑具有符合要求的釋放特性，通過(guò)與常釋制劑比較，其“峰谷”濃度波動(dòng)較低或與之相似，并具有相似的藥物暴露量。 在該研究中，主要觀察的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為AUC, Cmax, Cmin，以及其他反映血藥濃度波動(dòng)的參數(shù)Cmax/Cmin等。,13,劑量與效應(yīng)的一致性,13,當(dāng)有多個(gè)規(guī)格時(shí)，應(yīng)進(jìn)行劑量效應(yīng)一致性研究。應(yīng)該根據(jù)藥物的藥動(dòng)學(xué)特性，提供必要的數(shù)據(jù)。 如果藥物呈線性藥

8、動(dòng)學(xué)特征，必需確定緩控釋制劑的一個(gè)劑量水平在多次給藥后的藥物總暴露量與常釋制劑近似。 如果藥物在治療血漿濃度范圍內(nèi)呈非線性藥動(dòng)學(xué)特征，則有必要在多次給藥條件，進(jìn)行緩控釋制劑和常釋制劑最高劑量和最低劑量的比較。 在所有情況下，緩控釋釋劑所有規(guī)格的劑量與效應(yīng)一致性都應(yīng)充分說(shuō)明。,14,舉例：司他夫定緩釋片人體生物等效性試驗(yàn),14,本試驗(yàn)分為單次給藥的人體生物等效性試驗(yàn)和多次給藥的人體生物等效性試驗(yàn)，采用雙周期交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，清洗期為一星期。 單次給藥：受試者單次空腹口服受試制劑50 mg或參比制劑40 mg，采集不同時(shí)間點(diǎn)血漿樣本； 多次給藥：受試者空腹口服受試制劑每日一次，每次50 mg或參比制劑

9、每日2次，每次20 mg，連續(xù)6天，于第6天采集不同時(shí)間點(diǎn)血漿樣本。 采用 LC/MS/MS 法測(cè)定健康男性受試者口服受試制劑和參比制劑后血漿中司他夫定的濃度。,15,舉例：司他夫定緩釋片人體生物等效性試驗(yàn),15,受試者例數(shù)：20例 受試制劑：司他夫定緩釋片，規(guī)格：50 mg/片，東北制藥總廠，批號(hào) 20060101。 參比制劑：沙之(司他夫定膠囊)，規(guī)格：20 mg/粒，東北制藥總廠，批號(hào)20060102。 評(píng)價(jià)指標(biāo)：?jiǎn)未谓o藥：Cmax, Tmax, t1/2, AUC0-t, AUC0-, MRT；多次給藥：Cmax, Cmin, Cav, Tmax, AUCss, AUC0-, DF 生

10、命體征、體檢、不良事件/反應(yīng)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等。,16,試驗(yàn)結(jié)果,16,17,試驗(yàn)結(jié)果,17,18,試驗(yàn)結(jié)果,18,20名受試者單次口服受試制劑與參比制劑后藥動(dòng)學(xué)參數(shù),19,試驗(yàn)結(jié)果,19,20,試驗(yàn)結(jié)論,20,緩釋制劑的口服生物利用度低于普通制劑，約為80%，但如果按50 : 40調(diào)整口服劑量，則兩者AUC符合生物等效性標(biāo)準(zhǔn)。 受試制劑的Cmax低于參比制劑，Tmax慢于參比制劑。 單次或多次給藥后，受試制劑與參比制劑的AUC比值均大于80%，可判定受試制劑司他夫定緩釋片具有明顯的緩釋特征，亦符合對(duì)緩釋制劑吸收程度的要求。,21,21,研究?jī)?nèi)容,第二部分,22,一般要求,22,緩釋、控釋制劑

11、的生物利用度與生物等效性試驗(yàn)應(yīng)在單次給藥與多次給藥兩種條件下進(jìn)行。 進(jìn)行該類(lèi)制劑生物等效性試驗(yàn)的前提是應(yīng)進(jìn)行至少3種溶出介質(zhì)的兩者體外溶出行為相似性比較。,23,單次給藥雙周期交叉試驗(yàn),23,目的：在受試者空腹條件下，比較受試制劑與參比制劑的吸收速度和程度，確認(rèn)受試緩釋、控釋制劑與參比制劑是否為生物等效，并具有緩釋、控釋特征。 受試者要求與選擇標(biāo)準(zhǔn)：同普通制劑 參比制劑：一般應(yīng)選用國(guó)內(nèi)外上市的同類(lèi)緩釋、控釋制劑主導(dǎo)產(chǎn)品。若系創(chuàng)新的緩控釋制劑，則應(yīng)選擇國(guó)內(nèi)外上市的同類(lèi)普通制劑主導(dǎo)產(chǎn)品 試驗(yàn)過(guò)程：同普通制劑單次給藥,24,單次給藥雙周期交叉試驗(yàn),24,提供數(shù)據(jù) 列出各受試者的血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)、血

12、藥濃度平均值與標(biāo)準(zhǔn)差，列表并作圖 計(jì)算各受試者藥動(dòng)學(xué)參數(shù)并給出平均值與標(biāo)準(zhǔn)差，包括Cmax, Tmax, AUC0-t, AUC0-, 相對(duì)生物利用度F，平均滯留時(shí)間MRT等 臨床報(bào)告、副作用和不良反應(yīng)與普通制劑要求相同,25,單次給藥雙周期交叉試驗(yàn),25,生物等效性評(píng)價(jià) 若受試緩控釋制劑與參比緩控釋制劑比較，AUC和Cmax符合生物等效性要求，Tmax統(tǒng)計(jì)上無(wú)顯著性差異，則認(rèn)為兩種制劑生物等效 若受試緩控釋制劑與普通制劑比較，AUC符合生物等效性要求（同普通制劑生物等效性評(píng)價(jià)），則認(rèn)為吸收程度生物等效；若Cmax明顯降低，Tmax明顯延長(zhǎng)，則表明受試制劑有緩釋特征,26,多次給藥雙周期交叉試

13、驗(yàn),26,目的：研究受試緩控釋制劑與參比制劑多次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)的藥物吸收速度與程度，以及穩(wěn)態(tài)血藥濃度的波動(dòng)情況。 受試者要求及選擇標(biāo)準(zhǔn)：同單劑量項(xiàng)下要求，可繼續(xù)用單劑量的受試者 受試者至少為1824例，必要時(shí)可以適當(dāng)增加 參比制劑同單次給藥,27,多次給藥雙周期交叉試驗(yàn),27,試驗(yàn)設(shè)計(jì)及過(guò)程 采用隨機(jī)交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，多次服用受試制劑與參比制劑 對(duì)于受試制劑，采用擬定的用藥劑量和方案 每日1次用藥的制劑，受試者應(yīng)在空腹10小時(shí)后，晨間服藥，服藥后繼續(xù)禁食24小時(shí) 每日2次的制劑，首劑應(yīng)空腹10小時(shí)以后服藥，服藥后繼續(xù)禁食24小時(shí)，第二次應(yīng)在餐前或餐后2小時(shí)服藥，服藥后繼續(xù)禁食2小時(shí) 以普通制劑為參

14、比制劑時(shí)，一般應(yīng)與緩控釋受試制劑每日總劑量相等,28,多次給藥雙周期交叉試驗(yàn),28,取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì) 連續(xù)服藥時(shí)間至少經(jīng)過(guò)7個(gè)消除半衰期后，連續(xù)測(cè)定3天的谷濃度（Cmin），以確定血藥濃度是否達(dá)穩(wěn)態(tài) 取樣點(diǎn)應(yīng)安排在不同天的同一時(shí)間，一般為清晨，以抵消時(shí)辰的影響 達(dá)穩(wěn)態(tài)后，在最后一個(gè)劑量間隔內(nèi)，參照單次給藥采樣時(shí)間點(diǎn)設(shè)計(jì)，保持足夠采樣點(diǎn) 測(cè)定該間隔內(nèi)穩(wěn)態(tài)血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)，計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Cmax, Tmax, Cav, AUCss等,29,藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)處理,29,列出各受試者的血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)、血藥濃度平均值與標(biāo)準(zhǔn)差，列表并作圖 求出個(gè)受試者的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Cmax, Cmin, Tmax, Cav,

15、AUCss, 以及各參數(shù)的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差 Cmax和Tmax取實(shí)測(cè)值，Cmin按最后一劑量服藥前與 時(shí)間實(shí)測(cè)谷濃度的平均值計(jì)算，AUCss按梯形法計(jì)算 穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度 Cav = AUCss / 血藥濃度的波動(dòng)度 DF = (Cmax Cmin)/Cav 100%,30,影響因素：食物和晝夜節(jié)律,30,主藥相同的不同緩控釋制劑可能與食物相互作用不同。因此，出于安全性和有效性考慮，應(yīng)進(jìn)行食物對(duì)口服緩控釋制劑生物利用度影響的觀察。 進(jìn)行食物對(duì)藥物生物利用度影響的最佳試驗(yàn)條件，是在進(jìn)食預(yù)定的高脂飲食后立即服藥。評(píng)價(jià)參數(shù)除AUC和Cmax外，還建議進(jìn)行緩控釋性質(zhì)的比較。 如果發(fā)現(xiàn)食物有顯著影響，則申

16、請(qǐng)者應(yīng)提供進(jìn)餐時(shí)的調(diào)整后的推薦劑量。 考慮到晝夜節(jié)律的不同，建議在穩(wěn)態(tài)下獲得24小時(shí)的血藥濃度曲線。,31,其他影響因素,31,如果緩控釋制劑與影響胃腸道生理的藥物合用，應(yīng)進(jìn)行該狀態(tài)下的緩控釋特性研究。 如果緩控釋制劑擬用于胃腸道功能有改變的病人，應(yīng)在該人群進(jìn)行緩控釋制劑的相關(guān)研究。 如果緩控釋制劑含有比常釋制劑更高的劑量，意外釋放（如突釋?zhuān)┛赡軐?dǎo)致不能接受的高劑量的藥物暴露，應(yīng)避免這種意外釋放的可能性。 如果緩控釋制劑擬用于常釋制劑尚未應(yīng)用的人群時(shí)，應(yīng)進(jìn)行該人群的藥動(dòng)學(xué)研究。,32,相同劑型的受試與參比制劑比較,32,如果兩種藥品在釋放控制輔料或機(jī)制上不同，但體外溶出曲線相似，使用區(qū)分性檢驗(yàn)

17、并具有相同的釋放行為，則可認(rèn)為這些產(chǎn)品屬于相同類(lèi)別劑型。若生物等效性成立，即可認(rèn)為基本相似。 如果兩種藥品在釋放控制輔料或機(jī)制上不同，且體外溶出曲線也不同，則應(yīng)考慮進(jìn)行臨床試驗(yàn)，除非在罕見(jiàn)的情況下能夠證明生物等效性。,33,33,數(shù)理統(tǒng)計(jì)和結(jié)果分析,第三部分,34,緩釋制劑的生物等效性,34,根據(jù)單次和多次給藥試驗(yàn)，可以認(rèn)為緩釋制劑生物等效，如果設(shè)計(jì)的試驗(yàn)證明： 受試制劑與參比制劑的緩釋特性相同； 受試制劑中的活性物質(zhì)沒(méi)有意外突釋?zhuān)?受試制劑和參比制劑在單劑量和穩(wěn)態(tài)下行為都相同； 預(yù)定的高脂餐后進(jìn)行單次給藥，受試制劑和參比制劑受食物影響的體內(nèi)行為相似。,35,生物等效性試驗(yàn)的制劑規(guī)格,35,在

18、緩釋制劑單劑量有多個(gè)規(guī)格時(shí)，需要對(duì)每個(gè)規(guī)格進(jìn)行空腹單劑量試驗(yàn)。如果滿足常釋制劑生物等效性試驗(yàn)外推的相同標(biāo)準(zhǔn)（線性藥動(dòng)學(xué)，相同的定性組成等），穩(wěn)態(tài)試驗(yàn)可僅在最高規(guī)格進(jìn)行。 對(duì)于一種藥品的多種單位制劑顯示多規(guī)格線性藥動(dòng)學(xué)的情況，在空腹下進(jìn)行最大規(guī)格單次給藥試驗(yàn)即足夠，只要小規(guī)格的組成與最大規(guī)格成比例，制劑含有相同的顆粒，且溶出曲線可以接受。,36,藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與統(tǒng)計(jì)分析,36,生物等效性的評(píng)價(jià)是基于受試/參比制劑有關(guān)參數(shù)的群體幾何均值比的90%置信區(qū)間。該方法相當(dāng)于雙向單側(cè)檢驗(yàn)，其零假設(shè)是在5%顯著性水平的生物不等效。 應(yīng)采用方差分析法考察藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。在分析前應(yīng)該對(duì)數(shù)據(jù)作對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換。從方差分析模型

19、獲得對(duì)數(shù)坐標(biāo)上制劑間差異的置信區(qū)間。然后將這一置信區(qū)間轉(zhuǎn)換回去，獲得原來(lái)坐標(biāo)上期望的置信區(qū)間。不能接受非參數(shù)分析。 應(yīng)該在試驗(yàn)計(jì)劃中預(yù)先定義用于該分析的精確模型。統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)該考慮可以合理假定對(duì)響應(yīng)變量有影響的方差來(lái)源。在方差分析中使用的各項(xiàng)通常是序列、序列內(nèi)受試者、周期和制劑。,37,藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與統(tǒng)計(jì)分析,37,根據(jù)AUC, Cmax 和 Cmin，以及與常釋制劑相似的統(tǒng)計(jì)分析步驟，評(píng)價(jià)生物等效性。 任何放寬接受標(biāo)準(zhǔn)都應(yīng)在臨床試驗(yàn)計(jì)劃中預(yù)先確定。申請(qǐng)者應(yīng)該從臨床角度說(shuō)明理由。 對(duì)于遲釋制劑，應(yīng)采用與常釋制劑相同的主要參數(shù)和統(tǒng)計(jì)方法評(píng)估生物等效性，強(qiáng)調(diào)遲釋特點(diǎn)。 由于食物可能影響腸溶包衣制劑

20、中的活性物質(zhì)吸收，所以必須進(jìn)行餐后生物等效性試驗(yàn)。,38,舉例：比較他克莫司緩釋膠囊和普樂(lè)可復(fù)膠囊肝移植術(shù)后患者藥代動(dòng)力學(xué)研究,38,本試驗(yàn)為多中心、隨機(jī)、開(kāi)放、平行對(duì)照的臨床試驗(yàn)。受試者按1: 1的比例隨機(jī)分成MR4組和普樂(lè)可復(fù)組，MR4組由普樂(lè)可復(fù)治療轉(zhuǎn)換為MR4治療，在試驗(yàn)第0天，第1天和第84天（5天）進(jìn)行三次24小時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)研究 肝移植患者，術(shù)后時(shí)間不短于6個(gè)月不超過(guò)24個(gè)月。 83例，男性70例，女性13例，年齡在18-70歲之間。 接受普樂(lè)可復(fù)或普樂(lè)可復(fù)合并驍悉（MMF）為基礎(chǔ)的免疫治療。 入組前2周至試驗(yàn)基線，普樂(lè)可復(fù)維持原劑量。,39,試驗(yàn)計(jì)劃,39,試驗(yàn)藥品：他克莫司緩

21、釋膠囊（MR4），規(guī)格：0.5 mg/粒，1 mg/粒，5 mg/粒，安斯泰來(lái)制藥（中國(guó)）有限公司 給藥劑量及方式：試驗(yàn)第0天繼續(xù)服用普樂(lè)可復(fù)兩次；試驗(yàn)第1天早開(kāi)始按前一日普樂(lè)可復(fù)日劑量1: 1轉(zhuǎn)換口服MR4，每天1次，以后給藥劑量根據(jù)血藥谷濃度進(jìn)行劑量調(diào)整，血藥谷濃度目標(biāo)值為2 10 ng/ml。 藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)：Cmax, Tmax, C24, Cav, AUC0-24, DF 數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)：非室模型計(jì)算24 h內(nèi)各藥動(dòng)學(xué)參數(shù)；對(duì)AUC0-24和C24進(jìn)行相關(guān)性分析；計(jì)算受試者服用MR4和普樂(lè)可復(fù)后主要參數(shù)C24、Cmax和AUC0-24的幾何均值比及其90%置信區(qū)間。,40,患者藥代動(dòng)力學(xué)采血方案,40,PK1（第0天，普樂(lè)可復(fù)）：早晨服藥前5分鐘及服藥后0.5，1，2，3，4，6，8，12，12.5，13，14，15，16，18，20，24小時(shí)共17個(gè)時(shí)間點(diǎn)從靜脈采血各2 ml，共采血34 ml； PK2（第1天，MR4）：采集早晨服藥后0.5，1，2，3，4，6，8，12，14，16，20，24小時(shí)共12個(gè)時(shí)間點(diǎn)靜脈血各2 ml，共采血24 ml； PK3（第84天，MR4）：采集早晨服藥前5分鐘和服藥后0.5，1，2，3，4，6，8，12，14，16，2