1、天普洛安臨床應(yīng)用學(xué)術(shù)推介,國家重點(diǎn)高新技術(shù)企業(yè) 首批通過國家GMP認(rèn)證 廣東省蛋白質(zhì)藥物工程中心 世界最主要尿蛋白質(zhì)生物制藥企業(yè),廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司：,天普洛安,成分名：尿胰蛋白酶抑制劑（urinary trypsin inhibitor） 商品名：天普洛安 通用名：烏司他丁 英文名：Ulinastatin(Bikunin, Urinastatin, Miraclid) 縮寫：UTI 規(guī)格：2.5萬U/瓶，5萬U/瓶，10萬U/瓶 制劑：凍干粉針 保存：室溫下保存三年,1909年Beuer和Reich首先報(bào)道人體尿液中存在胰蛋白酶抑制劑。 隨后發(fā)現(xiàn)當(dāng)人體受到感染、休克、手術(shù)等刺激時(shí)，

2、尿液中烏司他丁的濃度升高；隨著機(jī)體的恢復(fù)，尿液中烏司他丁的濃度又恢復(fù)正常。提示：烏司他丁是內(nèi)源性炎癥敏感標(biāo)志物。 1985年首先在日本上市。 廣東天普公司在1993年研制成功烏司他丁原料藥并出口。 1999年8月首先在國內(nèi)推出烏司他丁制劑（天普洛安），填補(bǔ)了國內(nèi)空白。,研發(fā)背景,烏司他丁的分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn),Kunitz型結(jié)構(gòu)域 硫酸軟骨素糖鏈,烏司他丁分子結(jié)構(gòu)示意圖,烏司他丁的人體來源與存在形式,烏司他丁在血液中的前體是間胰蛋白酶抑制劑（ITI） 烏司他丁前體高濃度存在于血液中（濃度為0.15-0.5 mg/ml血漿）。 該前體對很多蛋白酶敏感，如被激活的嗜中性粒細(xì)胞釋放的彈性蛋白酶和組織蛋白酶G

3、。在出現(xiàn)炎癥反應(yīng)等疾病狀態(tài)時(shí)，嗜中性粒細(xì)胞蛋白酶水解ITI釋放烏司他丁。 烏司他丁被釋放出來后，很快經(jīng)過腎臟排出體外。,Mizushima S, Nii A, Kato K, Uemura A. (1998) Biol Pharm Bull. 21,167-9. Jessen, T.E, Odum, L., Johnsen, A.H. (1994) Biol Chem Hoppe Seyler. 375,521-526. Mizon, C., Balduyck, M., Albani, D., Michalski, C., Burnouf, T., and Mizon, J. (1996) J

4、. Immunol. Methods 190, 61-70. Pratt, C.W., Swaim, M.W., Pizzo, S.V. (1989) J. Leukoc. Biol. 45,1-9.,基礎(chǔ)知識(shí),在病理?xiàng)l件下，烏司他丁由中性粒細(xì)胞釋放的彈性蛋白酶水解ITI生成，調(diào)節(jié)并局限炎癥反應(yīng)，幫助炎癥組織修復(fù)。 在機(jī)體受到嚴(yán)重打擊的情況下，機(jī)體炎癥失去控制，愈演愈烈，最終發(fā)展成為全身性炎癥反應(yīng)綜合征SIRS。此時(shí)血漿中烏司他丁的儲(chǔ)備被大量消耗。 在機(jī)體受到嚴(yán)重打擊時(shí)，適量回補(bǔ)烏司他丁，有助于維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的平衡，減輕炎癥反應(yīng)的爆發(fā)，保護(hù)器官組織。,烏司他丁在炎癥反應(yīng)中的生理意義,炎癥等疾病

5、狀態(tài),血液,血管內(nèi)皮細(xì)胞,血管內(nèi)皮細(xì)胞,組織,水解酶,1,2,3,正常,炎癥反應(yīng),炎癥過度,抑炎,平衡,烏司他丁前體： ITI（間- 胰蛋白酶抑制劑）,烏司他丁：UTI,藥理作用,抑制多種蛋白、糖、脂類水解酶 抑制炎癥介質(zhì)的過度釋放 改善微循環(huán)、改善組織灌注,基礎(chǔ)知識(shí),廣譜性 烏司他丁能夠抑制胰蛋白酶、-糜蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、彈性蛋白酶和纖溶酶等酶活性。 烏司他丁分子中存在多種酶的結(jié)合位點(diǎn)。 烏司他丁能通過多種方式來抑制酶的活性。 高效性 低分子量的烏司他丁仍具有類似烏司他丁的酶抑制效果。,天普洛安藥理作用（1） 抑制多種水解酶活性,在體外實(shí)驗(yàn)中，研究者發(fā)現(xiàn)，烏司他丁對鼠肝臟和腎臟皮質(zhì)細(xì)胞中分

6、離得到的溶酶體表現(xiàn)出明顯的膜穩(wěn)定作用，從而獲得了烏司他丁穩(wěn)定溶酶體膜活性的直接證據(jù)。 在烏司他丁作用于嗜中性粒細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，烏司他丁能減少粒細(xì)胞內(nèi)彈性蛋白酶的活力，并減少彈性蛋白酶的分泌，對粒細(xì)胞膜也有穩(wěn)定作用。,Oda, T., Miyawaki, T., Sameshima, T., Miyao, J. (1984) Masui. 33,137-142. Nakakuki, M., Yamasaki, F., Shinkawa, T., Kudo, M., Watanabe, M., Mizota, M. (1996) Can. J. Physiol. Pharmacol. 74,

7、104-111. Ishigami M, Eguchi M, Yabuki S. (1991) Nephron. 58,300-305. Umeki S, Tsukiyama K, Okimoto N, Soejima R. (1989) Am J Med Sci. 298,221-226. Nakatani, K., Takeshita, S., Tsujimoto, H., Kawamura, Y., Sekine, I. (2001) J. Leukoc. Biol. 69,241-247.,穩(wěn)定溶酶體膜，穩(wěn)定白細(xì)胞膜,天普洛安藥理作用（2） 穩(wěn)定膜結(jié)構(gòu)，抑制炎癥介質(zhì)的過度釋放,天普洛安

8、藥理作用（3） 改善微循環(huán)，改善組織灌注,抑制心肌抑制因子等內(nèi)源性休克因子的產(chǎn)生。 抑制血栓素、血管內(nèi)皮素的升高，維持內(nèi)源性血管活性物質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡。 減少炎性因子、氧自由基等對內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，減輕再灌注損傷。,應(yīng)用藥理(日). 1986. 31(3): 663675 中華麻醉學(xué)雜志. 2004。 24(4): 301302,天普洛安,抑制多種蛋白、糖、脂類水解酶 抑制炎癥介質(zhì)的過度釋放 改善微循環(huán)、改善組織灌注,MODS,SIRS,急性循環(huán)障礙,嚴(yán)重感染,急性肺損傷,嚴(yán)重創(chuàng)傷,大型手術(shù),急性胰腺炎,嚴(yán)重?zé)齻?烏司他丁的安全性,無免疫原性 無明顯副作用 (烏司他丁在日本的臨床試驗(yàn)及上市后的副作用

9、調(diào)查報(bào)告，8,710例病例中，有74例（0.8%）發(fā)生副作用，這些副作用可能與烏司他丁的使用有關(guān)，但不能確定。) 配伍禁忌少 經(jīng)過6010小時(shí)加熱滅活病毒處理 人體耐受性試驗(yàn)證實(shí)單次給藥120萬U/d及多次給藥90萬U/d為安全劑量。,烏司他丁的藥代動(dòng)力學(xué),1：半衰期40分鐘 30萬單位的凍干制劑用10ml生理鹽水溶解，3分鐘內(nèi)靜脈推注，180分鐘內(nèi)血中烏司他丁的濃度基本上呈直線下降，消失半衰期約為40分鐘。 2：主要通過腎臟代謝 給藥后在腎與肝迅速積累，5分鐘達(dá)到峰值，分別為給藥劑量的25%和14%，以后迅速下降，給藥1小時(shí)后，僅剩1/7，消化器官（胃、小腸、結(jié)腸、胰、膽囊）給藥15分鐘-1

10、小時(shí)達(dá)到高峰，給藥2小時(shí)在腸胃的分布約為給藥劑量的12%。 藥物主要通過腎臟排出，給藥后12小時(shí)，通過尿和糞便排泄分別為73%和2.3%，72小時(shí)達(dá)到83%和4.1%。在30分鐘時(shí)，尿中主要以原形排泄，4小時(shí)時(shí)尿中幾乎全部為降解產(chǎn)物。 3：不與血漿蛋白結(jié)合,天普洛安（烏司他丁）對遭受炎癥打擊的 機(jī)體能夠提供保護(hù)的證據(jù)是什么？,假如機(jī)體沒有烏司他丁會(huì)是怎樣的？,這是一項(xiàng)用烏司他丁天然缺失（-/-）與正常表達(dá)兩種基因型小鼠所進(jìn)行的對比性研究。 分別在這兩種基因型的小鼠腹腔內(nèi)注射內(nèi)毒素以誘導(dǎo)全身炎癥反應(yīng)。 然后對比這兩種動(dòng)物血液學(xué)和組織學(xué)的變化。,KEN-ICHIRO INOUE，et al: Pr

11、otective Role of Urinary Trypsin Inhibitor in Acute Lung Injury Induced by Lipopolysaccharide, Exp Biol Med 230:281287, 2005 Ken-Ichiro Inoue, et al: Urinary Trypsin Inhibitor Protects against Systemic Inflammation Induced by Lipopolysaccharide, Mol Pharmacol 67:673680, 2005,機(jī)體內(nèi)缺失烏司他丁會(huì)?,基礎(chǔ)知識(shí),血液學(xué)數(shù)據(jù)顯示

12、：與正?；蛐偷膭?dòng)物相比， 烏司他丁缺陷動(dòng)物的凝血時(shí)間明顯縮短、 纖維蛋白原明顯升高、白細(xì)胞明顯降低。,* P 0.05 versus vehicle-treated mice. * P 0.01 versus vehicle-treated mice. # P 0.05 versus LPS-treated WT mice. # P 0.01 versus LPS-treated WT mice.,UTI缺陷鼠-注射內(nèi)毒素,UTI缺陷鼠-注射緩沖液,自然野生鼠-注射緩沖液,自然野生鼠-注射內(nèi)毒素,基礎(chǔ)知識(shí),肺,腎,肝,* P 0.05 versus vehicle-treated mice

13、*P 0.01 versus vehicle-treated mice # P 0.05 versus LPS-treated WT mice #P 0.01 versus LPS-treated WT mice,野生 野生-SIRS 缺陷 缺陷-SIRS,在烏司他丁缺陷動(dòng)物，大量白細(xì)胞聚集在各器官,野生 野生-SIRS 缺陷 缺陷-SIRS,野生 野生-SIRS 缺陷 缺陷-SIRS,基礎(chǔ)知識(shí),與正常動(dòng)物相比，先天缺陷烏司他丁的機(jī)體在遭受致炎因素攻擊時(shí)會(huì)出現(xiàn)包括肺臟在內(nèi)的全身更嚴(yán)重的器官損害 因此，烏司他丁可以保護(hù)機(jī)體免受炎性損害。,結(jié) 論,基礎(chǔ)知識(shí),UTI在危重癥中的應(yīng)用,休克（失血性、中

14、毒性、感染性） 嚴(yán)重創(chuàng)傷、多發(fā)傷、腦外傷、腦部手術(shù) 肺損傷（包括ARDS、SARS） 膿毒癥、敗血癥 中毒（有機(jī)磷、毒鼠強(qiáng)、 H2S中毒、三光氣、蛇毒） 急性動(dòng)脈栓塞 大中型手術(shù)后高危病人 體外循環(huán) 急性重癥胰腺炎 燒傷,ICU,天普洛安臨床應(yīng)用簡介（ICU）,烏司他丁治療創(chuàng)傷后多器官功能障礙綜合征療效評(píng)價(jià).中華急診醫(yī)學(xué)雜志. 2003. 12(9): 628-629 UTI在急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）模型中的肺保護(hù)作用 Effect of Ulinastatin, a human urinary trypsin inhibitor, on the oleic acid-induced a

15、cute lung injury in rats via the inhibition of activatedLeukocytes. Int. J. Care Injured (2005) 36, 烏司他丁、1胸腺肽聯(lián)合治療嚴(yán)重膿毒癥.中華醫(yī)學(xué)雜志，2007，87（7）,ICU,烏司他丁治療創(chuàng)傷后多器官功能障礙綜合征療效評(píng)價(jià),浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院,對象： 63例收治的MODS患者，隨機(jī)分為烏司他丁治療組(n=30)和對照組(n=33) 方法：采用組間對照方法。對照組治療原則：原發(fā)病治療基礎(chǔ)上給予各器官支持和對癥治療。治療組在上述治療基礎(chǔ)上加用天普洛安 。,中華急診醫(yī)學(xué)雜志. 2003.

16、 12(9): 628-629,ICU,天普洛安可以抑制促炎細(xì)胞因子水平的升高,治療組和對照組治療后血液中TNF-、IL-1、IL-6參數(shù)變化(xs),注：表與對照組相比 P0.05, * P0.01,烏司他丁治療創(chuàng)傷后多器官功能障礙綜合征療效評(píng)價(jià).中華急診醫(yī)學(xué)雜志. 2003. 12(9): 628-629,ICU,天普洛安治療可以降低病死率，縮短住院時(shí)間,兩組成活率與病死率比較 治療組30例，成活21例，成活率70.0% 對照組33例，成活20例，成活率為60.6。 兩組患者住ICU時(shí)間比較 住ICU時(shí)間，治療組為12.043.47 d 對照組為19.833.36 d 兩組比較差異非常顯著

17、(P0.01)。,烏司他丁治療創(chuàng)傷后多器官功能障礙綜合征療效評(píng)價(jià).中華急診醫(yī)學(xué)雜志. 2003. 12(9): 628-629,ICU,UTI在急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）模型中的肺保護(hù)作用,日本Oita大學(xué)麻醉科研究人員采用向大鼠靜脈注射油酸的方法制作ARDS模型，在此基礎(chǔ)上對照研究了烏司他丁對急性肺損傷的保護(hù)作用。,Injury, 2005, 36:387-394. Koji Ito et al.,ICU,肺部中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) 中性粒細(xì)胞數(shù)量 Sham（假手術(shù)對照組） 0.25 0.16 OA（油酸致ARDS組） 1.47 0.29* OA+UTI（烏司他丁組） 0.83 0.19y Da

18、ta are expressed as mean S.D. The number of neutrophils per field was counted in lung samples obtained 4 h after OA administration. * P 0.01 vs. sham. y P 0.05 vs. OA.,烏司他丁能夠明顯減少肺組織中的白細(xì)胞浸潤,中性粒細(xì)胞的激活、積聚浸潤和釋放炎性介質(zhì)是急性肺損傷的重要原因之一。,ICU,油酸注射后4小時(shí)各組大鼠肺組織的病理學(xué)改變,(a)假手術(shù)組,(b)油酸+生理鹽水組,(c)油酸+烏司他丁組,假手術(shù)組肺組織未見明顯病理改變 油酸

19、+生理鹽水組肺組織中可見明顯的間質(zhì)水腫和中性粒細(xì)胞浸潤 應(yīng)用烏司他丁則可明顯減輕油酸所誘導(dǎo)的肺組織病理學(xué)改變,ICU,烏司他丁可以通過抑制白細(xì)胞浸潤，有效保護(hù)肺功能，減輕油酸誘導(dǎo)的急性肺損傷。,結(jié) 論,Effect of Ulinastatin, a human urinary trypsin inhibitor, on the oleic acid-induced acute lung injury in rats via the inhibition of activatedLeukocytes. Int. J. Care Injured (2005) 36, 387394,ICU,烏司他

20、丁、1胸腺肽聯(lián)合治療嚴(yán)重膿毒癥,對象與方法：多中心（21家三甲醫(yī)院）、前瞻、隨機(jī)、對照研究。 第一階段：91例，對照組47例，治療組44例。治療方案：常規(guī)治療基礎(chǔ)上，天普洛安10萬U，tid，1胸腺肽1.6mg/d，連續(xù)7天。 第二階段：342例，對照組167例，治療組175例。治療方案：常規(guī)治療基礎(chǔ)上，天普洛安 20萬U，tid，1胸腺肽3.2mg/d，連續(xù)7天。,林洪遠(yuǎn)等，中華醫(yī)學(xué)雜志，2007，87（7）：451-457,膿毒癥免疫調(diào)理治療臨床協(xié)作組,北京市科技計(jì)劃重大項(xiàng)目(京科技發(fā)2002641號(hào)),ICU,烏司他丁、1胸腺肽聯(lián)合治療嚴(yán)重膿毒癥中華醫(yī)學(xué)雜志，2007，87（7）：451-457,多中心（21家三甲醫(yī)院）、前瞻、隨機(jī)、對照研究,ICU,本研究治療方案能夠明顯改善嚴(yán)重膿毒癥患者28天和90天預(yù)后，具有積極推廣價(jià)值；治療