1、SSIRS臨床藥理學(xué),一、抗抑郁藥發(fā)展簡介,（一）傳統(tǒng)抗抑郁藥 1、三環(huán)類（TCA） 2、單胺氧化酶抑制劑（MAOI） （二）新型抗抑郁藥 1、SSIR 氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、 西酞普蘭,2、SNRI-萬拉法星 3、SARIS-美舒郁（5-HT2拮抗/攝取抑制劑） 4、NaSSA-米氮平（NE和特異性5-HT抗抑郁劑） 5、NDRI-布普品（NE/DA攝取抑郁劑） 6、SARI-曲唑酮、奈法唑酮（5-HT2a拮抗、和弱5-HT攝取抑制劑）,二、SSRI與以往抗抑郁藥的不同,（一）作用機(jī)制的不同 1、TCA、MAOI能治抑郁癥有著重要意義： 每個藥都是通過特定的作用位點(diǎn)（SOA）起

2、作用。 MAOIMAO此酶廣泛存在于中樞N系統(tǒng)、肝臟和胃腸道。有MAO-A、MAO-B兩型，-A易與5HT或NE等底物結(jié)合，-B則與苯乙胺、苯甲胺結(jié)合，胺和多巴胺是兩者的共同底物。,傳統(tǒng)的MAOI廣泛地抑制中樞與消化道的MAO（為不可逆及非選擇性），故使突觸間隙5-HT、NE濃度升高治療抑郁， 也產(chǎn)生不良反應(yīng)，如失眠、口干、便秘、視力模糊、走路不穩(wěn)、震顫等，尤為是阻斷酪胺代謝，使食物中的酪胺不能被肝臟和腸道的MAO滅活，酪胺升高致血壓上升高血壓危象。 新型的MAOI為可逆性、選擇性MAO-A，大大降低了酪胺效應(yīng)的危害性，其他副反應(yīng)也較輕。,TCA涉及的SOA較多，主要影響組胺受體、乙酰膽堿受體

3、 、 -腎上腺素受體、快速鈉通道以及抑制突觸前膜5-HT與NE再攝取泵。 阻斷5-HT與NE再攝取泵抗抑郁 對其他受體的影響則無治療效應(yīng)，只是副作用，特別是對快速鈉通道的阻斷，可產(chǎn)生膜固定作用，對心臟有毒性作用（見下表）。,特性 效應(yīng) H1和H2受體 嗜睡，中樞抑制藥的作用，體重 毒堿Ach受體 口干，視力模糊，竇速，便秘，尿潴留，記憶損害 N末梢NE攝取 抗抑郁（？）；震顫，緊張不安；心速；出汗； 乙啶的抗高血壓作用； 擬交感胺的增壓作用； 勃起和射精障礙 N末梢5-HT攝取 抗抑郁（？）；性功能障礙；惡心，嘔吐，腹瀉厭食； 加重或減輕焦慮（與劑量相關(guān)）；乏力；失眠；錐外 系反應(yīng)；與L-色氨

4、酸、MAOI、芬氟拉明有相互作用， 有時與鋰鹽產(chǎn)生相互作用 5-HT2受體 抗抑郁（？）；射精障礙 ，低血壓，緩解偏頭痛減 輕焦慮（？），減輕坐臥不安（？） 1受體 體位性低血壓，眩暈可致跌倒造成骨折和硬膜下血腫， 增強(qiáng)抗高血壓藥的作用 2受體 陰莖異常搏起， 可樂定、x-甲基多巴、氧壓二氧乙酸 的抗高血壓作用 快速鈉通道 復(fù)極化作用減慢，室內(nèi)傳導(dǎo)延緩，低濃度時減輕某些心 律失常，也致心律失常，高濃度時癲癇發(fā)作,SSRI是專為抑郁癥設(shè)計合成的藥物 抑制5-HT再攝取泵，但不影響Ach、H、a受體及快速鈉通道及NE再攝取泵 SSRI的SOA單一，主要阻斷突觸前膜的5-HT受體，故副反應(yīng)較傳統(tǒng)抗抑

5、郁藥輕而少?！皢我弧笔窍鄬Φ?，并不是對NE一點(diǎn)作用都沒有，只是比較5-HT是小得多 SSRI對5-HT泵的抑制比NE強(qiáng)100倍，氟西汀約為5060倍。 每種SSRI對DA、H、Ach、a受體的作用強(qiáng)度均不及5-HT泵抑制作用的1/100，說明SSRI對位點(diǎn)的選擇性強(qiáng)，明顯優(yōu)于傳統(tǒng)抗抑郁藥,（二）SOA的差異，致SSRI與TCA在臨床上的差異 1、安全性 TCA過量致死，在治療量5倍時即可致死 為治療有嚴(yán)重自殺企圖的病人時，往往急于控制癥狀，增量過快、用量過大。而SSRI無需改變劑量，對快速鈉通道無抑制作用，過量也無致死危險 TCA有較強(qiáng)抗組胺作用，可增加酒精及苯二氮卓類藥的中樞抑制作用，有高度

6、危險性，SSRI沒有，相反還略有拮抗酒精的抑制效應(yīng),TCA阻斷毒堿Ach受體及快速鈉通道，可增加其他阻斷毒堿Ach受體藥的正協(xié)同效應(yīng)，對胃腸蠕動及心內(nèi)傳導(dǎo)有影響。SSRI對毒堿Ach受體影響小，亦無阻斷快速鈉通道作用，減少了這方面的危險 2、耐受性 SSRI的作用為點(diǎn)少，副作用的種類少，和TCA相比，不良反應(yīng)發(fā)生率低，所以其整體耐受性要比TCA好，在臨床中，TCA（如丙米嗪）的治療中斷率是SSRI的3倍（22%比7%）,3、療效 SSRI對重度抑郁的療效與TCA相當(dāng)，在雙盲平行組安慰劑對照實(shí)驗中，TCA和SSRI的總體有效率均為6065%，比安慰劑組高出2530%，足以說明SSRI在減少副作用

7、的同時并未使療效受損。由于SSRI過量幾乎無致死的危險，副作用小，易接受，也間接地改善預(yù)后。 但不是所有患者使用SSRI或TCA都能獲得同等的效果。TCA無效，有50%SSRI治療有效。反之，亦然。治療失敗可試一試。,4、操作簡便性 TCA要從小劑量開始，是為了適應(yīng)副作用 SSRI在大多數(shù)病人中可直接使用治療量,三、SSRI的一些相同特征,1、藥理作用基礎(chǔ) 抑郁癥5-HT功能不足表現(xiàn)CSF中5-HT的代謝產(chǎn)物5-HIAA 。自殺者腦組織和某些抑郁癥CSF中的5-HIAA含量，呈負(fù)相關(guān) 對外周5-HT的研究，抑郁癥患者血小板5HT受體密度下降，病情緩解后能恢復(fù)正常 色氨酸與5-HIAA對正常人有

8、提高情緒作用 與氯丙米嗪或MAOI合用有協(xié)同抗抑郁作用 對氯苯丙氨酸（選擇性5-HT耗竭劑）可逆轉(zhuǎn)TCA 和MAOI的抗抑郁效應(yīng)，說明5-HT不足可能是抑郁癥的病因之一。,SSRI各個藥的的化學(xué)結(jié)構(gòu)不盡相同，但都有高電子密度的苯環(huán)，對突觸前膜5-HT再攝取的抑制作用比TCA要強(qiáng)得多，而對NE再攝取的阻斷作用很弱，且對組胺、毒蕈堿堿樣受體影響小，不阻斷快速鈉通道，故有高度的選擇性。 SSRI抑制5-HT再攝取泵，使突觸間隙5-HT濃度升高-抗抑郁。以外周血小板上的 5-HT作替代標(biāo)志，治療劑量SSRI可使7080%的 血小板5-HT攝取泵受抑制,2、安全性 SSRI的治療指數(shù)（有效劑量與中毒劑量

9、的差距）大，劑量超過治療量很多倍也不會出現(xiàn)中毒性反應(yīng)：如心律失常、血壓異常、癲癇、昏迷及呼吸抑制等。與其他藥相互作用所致的危險性小，但與MAOI合用會出現(xiàn)5-HT綜合征（機(jī)制是SSRI抑制5-HT再攝取，MAOI抑制5-HT降解，均起到了5-HT系統(tǒng)的激動作用）。,表現(xiàn)：高熱、出汗、胃腸窘迫、精神狀況改變、肌陣攣等，與鋰鹽、丁螺環(huán)酮等激動劑也可出現(xiàn)類似情況。 MAOI作用時間長,此綜合征的危險性大，若合用的SSRI半衰期長，兩者的協(xié)同作用可致死。故在MAOI停用2周后，方可使用SSRI，反之亦然。但需注意氟西汀是非線性藥代動力學(xué)，停藥時間應(yīng)延長，20mg/d時建議停藥至少5周，若劑量高，間隔時

10、間應(yīng)更長。,3、耐受性 SSRI產(chǎn)生的副作用與作用機(jī)制相關(guān)，抑制5-HT泵，間接激動5-HT系統(tǒng)所致，也因影響NE及DA所致，與劑量相關(guān)，在治療劑量時，副反應(yīng)小、耐受性好。 對性功能的影響（快感缺乏、性欲減退）在常規(guī)劑量時，各種SSRI基本一致。,但值得注意的是，SSRI與劑量相關(guān)的副反應(yīng)可被誤認(rèn)為抑郁癥狀，包括緊張不安、易激惹、焦慮、嗜睡或日間疲勞、厭食、性欲減退等。提示兩個問題： 高劑量時SSRI的有效率反而降低； 由于藥物蓄積是逐漸進(jìn)行的，在治療一段時間后才出現(xiàn)上述癥狀，臨床上很可能誤認(rèn)為藥物失去療效，但此時正確的處理方法是減藥，而不是加藥，所以臨床上應(yīng)盡使用最小有效劑量，不涉及藥物治療

11、監(jiān)測的問題。,4、療效 對各種SSRI治療重度抑郁的雙盲安慰劑對照研究匯總分析，每種SSRI的有效率（癥狀消失50%以上）差不多都是60%，較平行安慰劑組高30%，表現(xiàn)出的共同特點(diǎn)：在常規(guī)治療劑量時可取得滿意的療效，此時若增加藥量，療效的增加并不與之成正比。氟西汀的通常最小有效劑量均為20mg/d，舍曲林為50mg/d，西太普蘭40mg/d；在通常的有效治療量時，抗抑郁療效相當(dāng)；用維持量預(yù)防復(fù)發(fā)時療效相似；在通常最小有效劑量時，各種SSRI對約70%80%的血小板5-HT再攝取泵產(chǎn)生抑制作用，反映出各種SSRI在治療劑量時可抑制中樞系統(tǒng)60%至80%的5-HT再攝??；和TCA相比，副反應(yīng)小。,

12、四、各種SSRI藥代動力學(xué)差異及臨床意義,SSRI的主要藥代學(xué)參數(shù) 項目 氟西 帕羅 舍曲 氟伏 西酞 注 5-HT抑制強(qiáng)度 6.8 0.29 0.19 3.8 1.8 常規(guī)劑量 Pr 結(jié)合（%） 95 95 95 77 80 有7080 母藥T1/2（hr） 2472 20 25 15 35 %5-HT 活性 代謝物 有 無 有 無 無 再攝取 線性劑量/血藥濃度 非線性 非線性 線性 非線性 線性 抑制就 主要肝藥酶抑制 足以產(chǎn) 2D6 強(qiáng) 強(qiáng) 弱 弱 弱 生臨床 1A2 無 無 無 強(qiáng) 無 效應(yīng) 3A3/4 弱 無 無 中 無 2C19 中 無 無 強(qiáng) 無 T1/2越長，撤藥癥狀越小。線

13、性關(guān)系，在治療范圍，劑量加大可提效。,SSRI的代謝 西酞普蘭開始由2C19代謝，接著便由2D6代謝。在東方人中20% 有2C19的遺傳缺陷 ，在西歐和北美的白人中約510%有2D6的遺傳缺陷 。 氟西汀、帕羅西汀主要由2D6代謝，帕羅西汀在低濃度時主要由CYP2D6代謝，此過程可受奎尼丁及帕羅西汀自身抑制。 舍曲林由3A3/4代謝；氟伏沙明的代謝酶尚不清楚。,CYP酶活性高，藥物清除快，無藥物蓄積，但血藥濃度過低，療效不佳。 CYP酶功能降低，藥物清除慢，易蓄積，可由于副反應(yīng)大，出現(xiàn)擬抑郁癥狀而影響療效。,SSRI對CYP酶的作用,1A2受氟伏沙明抑制，可使氯丙米嗪、茶堿、氯氮平、華法令（間

14、接）、酰胺米嗪血藥濃度升高。 氟伏沙明抑制2C19較強(qiáng)，氟西汀次之，舍曲林很小，對安定代謝有影響。 2D6是很多藥代謝的酶，此方面研究的較多，以去甲米嗪作標(biāo)準(zhǔn)底物。在SSRI的常規(guī)治療劑量，只有氟伏沙明對2D6抑制較弱，但還是氟西汀、帕羅西汀明顯，特別是氟西汀，由于其代謝的去甲氟西汀仍有活性，藥物的相互作用的危險性還將持續(xù)數(shù)周。,SSRI對3A3/4抑制作用在中度以下，其順序為：氟伏沙明（中度）氟西汀（輕度）帕羅西汀與舍曲林（測不出）。輕度抑制的SSRI 藥可使佳靜安定血藥濃度升高。,年齡、性別及臟器損害對SSRI的影響,健康老人（65歲以上），西酞普蘭、帕羅西汀的血藥濃度要比年輕人高出近10

15、0%。氟伏沙明似乎不受年齡的影響，但近來的研究表明，男性的血藥濃度比女性低4050%，且低劑量時尤為明顯（原因不清）。氟西汀在老年人（包括氟西汀和去甲氟西?。┑难帩舛仁悄贻p人的2倍。年齡與性別對舍曲林均有影響，老年女性較年輕男性高3540%，但老年女性、老年男性與青年女性之間無差異。,年齡各種SSRI影響順序為：西酞普蘭帕羅西汀氟西汀舍曲林氟伏沙明。尤其是使用氟西汀和氟伏沙明時，對CYP的抑制作用強(qiáng)，更要考慮年齡、性別的影響。 SSRI的清除主要依靠氧化代謝產(chǎn)生的極性代謝產(chǎn)物主要經(jīng)尿液排泄，因此，肝、腎和心功能損害可能影響SSRI的清除。,肝硬化患者T1/2都將近正常人的2倍，氟西汀和氟伏沙

16、明會更長。腎功減退可使血藥濃度升高。左室功能減退可使肝、腎動脈血流減少，從而影響藥物清除。這類病人劑量要酌減。,五、綜合評價,1、對5-HT再攝取泵的抑制：均在6080%，其中氟西汀、帕羅西汀和舍曲林強(qiáng)一些，但與療效不成正比。 2、有效率：除西酞普蘭缺少資料外，對抑郁癥療效均在6079%，相比之下舍曲林最高，其他3種療效基本相當(dāng)。西酞普蘭較氟西汀起效快，氟伏沙明對抗強(qiáng)迫有優(yōu)勢。 3、復(fù)發(fā)率：一年內(nèi)復(fù)發(fā)率在1326%，氟西汀相對高，似乎舍曲林理想些。,4、副反應(yīng)：氟西汀、帕羅西汀和舍曲林在治療中因副反應(yīng)導(dǎo)致治療中斷的發(fā)生率818%，帕羅西汀最高，舍曲林次之。 SSRI副反應(yīng)由高到低的順序：氟西汀

17、有緊張不安、厭食、失眠、尿頻；帕羅西汀有嗜睡、疲乏、出汗、失眠、震顫、口干；舍曲林有腹瀉、震顫、失眠、嗜睡、口干；氟伏沙明有嗜睡、便秘、厭食、緊張不安、疲乏、震顫；西酞普蘭的消化、性功能、抗膽堿能不反應(yīng)較少，藥物相互作用也少，尤其適用老年、軀體疾病患者,性功能障礙發(fā)生率，帕羅西汀和舍曲林明顯高于氟西汀與氟伏沙明。 5、藥代學(xué)：氟西汀T1/2最長、代謝慢、達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃度時間長，其代謝活性產(chǎn)物去甲氟西汀的T1/2更長，所以，起效慢，不能盲目加藥，更換藥物時所需停藥時間也更長。,總的來說，和傳統(tǒng)的抗抑郁藥相比，SSRI在不降低療效的前提下安全性好、副反應(yīng)小、耐受性更佳、服用更方便，是抑郁癥治療領(lǐng)域的一

18、個重大突破。,鹽酸舍曲林,【藥代動力學(xué)】 口服易吸收，血藥濃度達(dá)峰時間為610小時，t1/2約26小時，服藥47日可達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃度。血漿蛋白結(jié)合率為97%。在肝臟代謝，代謝產(chǎn)物為N-去甲舍曲林，活性為母藥的1/10。主要由尿排出。,唯他停主要適應(yīng)癥,輕、中、重型抑郁 伴憂郁、焦慮的抑郁 社交焦慮癥 強(qiáng)迫癥 驚恐障礙 更年期綜合癥 婦女經(jīng)前期緊張癥,五朵金花,SSRIs,舍曲林 西酞普蘭 氟西汀 帕羅西汀 氟伏沙明,SSRIs占抗抑郁用藥的80%,為抗抑郁治療的一線藥和首選藥,舍曲林-美國處方量最大的抗抑郁藥物,唯他停藥理作用,5-HT（單胺類遞質(zhì)）在突觸間隙的代謝,唯他停強(qiáng)效選擇性抑制5-HT再攝 取作用，增加突觸間隙5-HT濃度，延長其對突觸后膜受體的作用,唯他停對受體和酶的作用1,對以下遞質(zhì)的受體無親和力,唯他停對受體和酶的作用2,對細(xì)胞色素P450同工酶系2D6的影響,2D6負(fù)責(zé)代謝三環(huán)類抗抑郁劑、1C類抗心律失常藥、抗精神病藥等,藥代動力學(xué)特點(diǎn),吸收與分布,可與食物同服，早、晚服用均可 口服吸收緩慢而