1、中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者 抗菌藥物臨床應(yīng)用指南,中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會、中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會 2012,中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者是一組特殊的疾病人群。由于免疫功能低下，炎癥的癥狀和體征常不明顯，病原菌及感染灶也不明確，發(fā)熱可能是嚴重潛在感染的唯一征象，感 染相關(guān)死亡率高。,一、流行病學(xué),10%50%的實體腫瘤患者和80%的造血系統(tǒng)惡性腫瘤患者在1個療程化療后會發(fā)生與中性粒細胞缺乏有關(guān)的發(fā)熱。造血系統(tǒng)惡性腫瘤患者中性粒細胞缺乏伴感染相關(guān)死亡率高達11% 。在目前國內(nèi)醫(yī)療條件下，當外周血WBC0.5109/L時，感染發(fā)生率明顯增高。,中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者的感染癥狀常不典型，常見的感染部

2、位有上呼吸道、肺部、消化道、皮膚軟組織和血流。 消化道感染發(fā)生率增加與黏膜屏障受損有關(guān)，越來越受到重視。有10%25%患者出現(xiàn)血流感染，其中大多數(shù)為有長期或嚴重中性粒細胞缺乏的患者，而血流感染的實際發(fā)生率可能更高。感染的發(fā)生、嚴重程度及臨床過程與中性粒細胞缺乏的程度和持續(xù)時間相關(guān)。,在世界范圍內(nèi)，中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者致病菌譜發(fā)生了很大的變遷。預(yù)防用藥的廣泛使用等使得革蘭陽性菌感染變得更為普遍。近幾年來，革蘭陽性菌感染率未見明顯增加，可能與第3、4代頭孢菌素、萬古霉素以及碳青霉烯類等廣譜抗菌藥物的應(yīng)用逐漸頻繁有關(guān)。,我國目前中性粒細胞缺乏患者的常見細菌病原體分布：常見革蘭陰性菌：大腸埃希菌、

3、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌；常見革蘭陽性菌：凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌（包括MRSA）、腸球菌（包括VRE）、鏈球菌屬。除大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌外，非發(fā)酵菌在革蘭陰性菌中占據(jù)很大比例，凝固酶陰性葡萄球菌在革蘭陽性菌中排首位。,推薦對發(fā)熱伴中性粒細胞缺乏的患者在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)后盡早應(yīng)用經(jīng)驗性抗菌藥物的治療,二、定義,中性粒細胞缺乏指外周血中性粒細胞絕對計數(shù)（ANC）0.5109/L。嚴重中性粒細胞缺乏指ANC0.1109/L 發(fā)熱：指單次口腔溫度測定38.3或38.0持續(xù)超過1小時。 對于全身狀況不良的患者，尤其是老年患者應(yīng)警惕感染時可能無發(fā)熱或低體溫表現(xiàn)

4、。,三、患者風(fēng)險評估,1、高?；颊撸悍弦韵氯我豁棙藴示徽J為是高?；颊?，該類患者應(yīng)首選住院接受經(jīng)驗性靜脈抗菌藥物治療。 （1）嚴重中性粒細胞缺乏（ ANC0.1109/L ）或預(yù)計中性粒細胞缺乏持續(xù)7天。 （2）有以下任一種臨床合并癥（包括但并不限于）： 血流動力學(xué)不穩(wěn)定； 口腔或胃腸道黏膜炎，吞咽困難； 胃腸道癥狀，包括腹痛、惡心、嘔吐或腹瀉； 新發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)改變或精神癥狀； 血管內(nèi)導(dǎo)管感染，尤其是導(dǎo)管隧道感染； 新發(fā)的肺部浸潤或低氧血癥，或有潛在的慢性肺部疾病。 （3）肝功能不全（定義為轉(zhuǎn)氨酶水平5倍正常上限）或腎功能不全（定義為肌酐清除率30ml/min）。,2、低危患者：低危患者是指

5、中性粒細胞缺乏預(yù)計在7天內(nèi)消失，無活動性合并癥，同時肝腎功能正常或損害較輕并且穩(wěn)定。需要注意的是：不符合上述低危標準的患者在臨床上均應(yīng)按照高危患者指南進行治療。,四、門診、體格檢查、實驗室檢,詳細的病史詢問和體格檢查是對患者進行評估時的基本工作。 實驗室檢查應(yīng)包括完整血細胞計數(shù)、血肌酐和尿素氮水平、電解質(zhì)、肝臟轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素測定等。并應(yīng)至少每3天進行復(fù)查。,微生物學(xué)檢查應(yīng)當重視血培養(yǎng)結(jié)果。做血培養(yǎng)時推薦至少同時行兩套培養(yǎng)檢查。 如果患者經(jīng)驗性抗菌藥物治療后仍持續(xù)熱，可以每間隔2天進行1次重復(fù)培養(yǎng)。 尿便、痰、留置導(dǎo)管、腦脊液培養(yǎng)，皮膚穿刺活檢，支氣管灌洗培養(yǎng)。,對于有呼吸道癥狀和體征的患者應(yīng)

6、行胸部CT檢查，以排除肺炎。有臨床指征時，應(yīng)對其他部位（頭、鼻竇、腹部和盆腔）進行CT檢查。,五、初始經(jīng)驗性抗菌藥物治療,旨在降低細菌感染所致的嚴重并發(fā)癥和病死率，其原則是覆蓋可迅速引起嚴重并發(fā)癥或威脅其生命的最常見和毒力較強的病原菌，直至獲得準確的病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果。,高?；颊咝枰≡褐委?，靜脈應(yīng)用可覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴重革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物。推薦單一使用抗假單胞菌 內(nèi)酰胺類藥物，包括哌拉西林-他唑巴坦、頭孢哌酮-舒巴坦、碳青霉烯類（亞胺培南-西司他丁或美羅培南或 帕尼培南-倍他米隆）、頭孢吡肟或頭孢他啶。當有并發(fā)癥例如低血壓和（或）肺炎、疑有或確診為耐藥菌感染時，可加用其他抗菌藥物。,

7、不推薦萬古霉素（或其他抗需氧革蘭陽性球菌活性藥物）作為發(fā)熱伴中性粒細胞缺乏患者的標準初始抗菌藥物治療的一部分。,在一些特定情形下，在發(fā)熱伴中性粒細胞缺乏患者的初始經(jīng)驗性用藥中需要加入抗革蘭陽性菌活性的藥物，例如： 血液動力學(xué)不穩(wěn)定或有其他嚴重血流感染證據(jù)； X 線影像學(xué)確診的肺炎；在最終鑒定結(jié)果及藥敏試驗結(jié)果報告前，血培養(yǎng)為革蘭陽性菌； 臨床疑有嚴重導(dǎo)管相關(guān)感染（例如經(jīng)導(dǎo)管輸液時出現(xiàn)發(fā)冷或寒顫以及導(dǎo)管穿刺部位周圍 蜂窩織炎，導(dǎo)管血培養(yǎng)陽性結(jié)果出現(xiàn)時間早于同時抽取的外周血標本）； 任一部位的皮膚或軟組織感染； 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌或耐青霉素肺炎鏈球菌定植； 已預(yù)防應(yīng)用氟喹諾

8、酮類藥物且經(jīng)驗性應(yīng)用頭孢他啶治療時出現(xiàn)嚴重黏膜炎。可以選擇的藥物包括萬古霉素或 替考拉寧或利奈唑胺。,對于低危患者，其初始治療可以接受口服或靜脈注射經(jīng)驗性抗菌藥物治療。推薦聯(lián)合口服環(huán)丙沙星和阿莫西林-克拉維酸，也可以單用左氧氟沙星。對接受氟喹諾酮類預(yù)防的患者，應(yīng)選擇 內(nèi)酰胺類藥物治療。 反復(fù)發(fā)熱或出現(xiàn)新的感染征象必須再次住院，按標準的靜脈廣譜抗菌藥物經(jīng)驗性用藥。,六、抗菌藥物的調(diào)整,在接受經(jīng)驗性抗菌藥物治療后，如果患者反復(fù)或持續(xù)發(fā)熱3天時，應(yīng)再次進行全面的檢查，包括一套新的血培養(yǎng)檢查和根據(jù)相應(yīng)癥狀進行相關(guān)的檢查以尋找感染源。對于病情穩(wěn)定卻有無法解釋的發(fā)熱患者很少需要更換抗菌藥物，如果發(fā)現(xiàn)感染進

9、展，則需相應(yīng)地調(diào)整抗菌藥物。 對于臨床或微生物學(xué)檢查明確的感染患者，應(yīng)根據(jù)感染部位和分離細菌的藥物敏感報告來調(diào)整初始經(jīng)驗性抗菌藥物。,對于初始應(yīng)用萬古霉素或其他抗革蘭陽性菌的抗菌藥物治療的患者，如果未發(fā)現(xiàn)革蘭陽性菌感染證據(jù)，應(yīng)盡早停用抗革蘭陽性菌藥物。 有持續(xù)性發(fā)熱但無明確來源、血液動力學(xué)不穩(wěn)定的中性粒細胞缺乏患者，應(yīng)將其抗菌方案擴展至能夠覆蓋耐藥性革蘭陰性菌和革蘭陽性菌以及厭氧菌和真菌?？蓪⒊跏加妙^孢菌素類改為碳青霉烯類（亞胺培南或美羅培南），也可以加用一種氨基糖苷類藥物、環(huán)丙沙星、氨曲南或萬古霉素。,在初始經(jīng)驗性治療過程中，如果使用碳青霉烯類抗菌藥物療效不佳的患者，除了考慮真菌和耐藥革蘭陽

10、性球菌感染以外，還要考慮對碳青霉烯耐藥的革蘭陰性細菌（包括非發(fā) 酵菌）感染的可能性，可以選用抗非發(fā)酵菌效果較好的藥物，如頭孢哌酮-舒巴坦等。 應(yīng)用廣譜抗菌藥物治療47天后仍有持續(xù)或反復(fù)發(fā)熱的高危患者和預(yù)計中性粒細胞缺乏持續(xù)10天的患者建議加用經(jīng)驗性抗真菌治療。,七、抗菌藥物治療的療程,適當?shù)目咕幬飸?yīng)持續(xù)用于至少整個中性粒細胞缺乏期間（直至ANC0.5109/L ），如臨床需要，用藥時間可適當?shù)匮娱L。對于有臨床或微生物學(xué)感染證據(jù)的患者，療程取決于特定的微生物和感染部位；如存在深部組織感染、心內(nèi)膜炎、化膿性血栓性靜脈炎或接受適當抗菌藥物治療拔除導(dǎo)管后仍有持續(xù)性血流感染72小時的患者，抗菌藥物治療療程需要4周或至病灶愈合、癥狀消失；對于由金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌或分枝桿菌所引起的導(dǎo)管相關(guān)性血流感染，在拔除導(dǎo)管的同時全身應(yīng)用抗菌藥物治療至少需要14天；對MRSA血流感染，使用糖肽類藥物、達托霉素等治療至少14天，合并遷徙性病灶者還要適當延長；對耐甲氧西林凝固酶陰性的葡萄球菌或腸球菌引起的血流感染，體溫正常后需持續(xù)抗菌藥物治療57天。,無法解釋的發(fā)熱患者，建議初始治療持續(xù)至血細胞有明顯的恢復(fù)跡象；一般在ANC0.5109/L時停藥。 如果適當?shù)寞煶桃呀?jīng)結(jié)束、已證