1、前列腺增生的藥物治療,前列腺的組織構(gòu)成,上皮細胞 干細胞、基底細胞、 一過性增殖細胞、神經(jīng)內(nèi)分泌細胞， 以及最終分化完全的表面分泌上皮細胞 間質(zhì)細胞 結(jié)締組織細胞、平滑肌細胞、成膠原細胞,前列腺的組織構(gòu)成,前列腺的各種細胞成分都有正常的老化、復制和凋亡過程。 這種正常的生理過程一旦出現(xiàn)調(diào)節(jié)異常則會出現(xiàn)組織增生和新生物出現(xiàn)。,前列腺生長的內(nèi)分泌調(diào)控,雄激素、雙氫睪酮、 雌激素、催乳素，以及 生長因子對前列腺的生 長都起著調(diào)節(jié)作用。,前列腺增生的發(fā)病機理,雄激素和雙氫睪酮。 雄激素是調(diào)控前列腺生長的最重要激素。 前列腺是終生保持著對雄激素的反應而維持其生長的器官。 在前列腺組織內(nèi)雄激素需轉(zhuǎn)化為雙氫

2、睪酮才能發(fā)揮作用。 前列腺的生長依賴于II型5還原酶的存在。,前列腺增生的發(fā)病機理,雌激素和雄激素協(xié)同作用。 單獨雄激素作用不能刺激前列腺的生長。 雄激素和雌激素聯(lián)合作用可以刺激前列腺的生長。 雌激素是前列腺纖維基質(zhì)生長的刺激因子。 雌激素可刺激腦垂體釋放催乳素，進而誘導前列腺增生。 雌激素可誘發(fā)產(chǎn)生并增加前列腺的雄激素受體。,前列腺增生的發(fā)病機理,間質(zhì)-上皮細胞相互作用。 培養(yǎng)于塑料培養(yǎng)板上的前列腺上皮細胞生長迅速，但失去了分泌功能。 培養(yǎng)于前列腺膠原纖維重建基膜上的前列腺上皮細胞保持了分泌功能，但不能迅速生長。 說明間質(zhì)細胞的某些分泌蛋白調(diào)節(jié)著上皮細胞的分化，而前列腺增生恰恰是由于缺乏某些

3、抑制細胞增殖的間質(zhì)成分。,前列腺增生的發(fā)病機理,細胞生長因子。 雄激素不能直接促進細胞的有絲分裂，需要通過生長因子的作用才能促進前列腺細胞的增生。 堿性成纖維細胞生長因子（bFGF） 表皮樣細胞生長因子（EGF） 胰島素樣細胞生長因子（IGF-1） 角化細胞生長因子（KGF） 轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-）,前列腺增生的發(fā)病機理,細胞生長因子。 bFGF是前列腺組織中的主要生長因子。 能促進細胞有絲分裂。 能促進前列腺增生組織中新生血管形成。 BFGF抑制劑-非洲臀果木提取物已經(jīng)用于BPH的治療。,前列腺增生的發(fā)病機理,細胞凋亡。 前列腺增生并非細胞增殖結(jié)果，而是細胞程序性死亡減少所致。 雄激素可以

4、抑制前列腺細胞發(fā)生凋亡。 生長因子在細胞凋亡調(diào)控過程中具有重要作用。 TGF-具有直接促進前列腺細胞凋亡的作用。,前列腺增生的病理生理學,前列腺增生結(jié)節(jié)發(fā)生于移行帶或尿道周圍帶。 前列腺增生早期的顯著特征是結(jié)節(jié)數(shù)量增加。而且，每個結(jié)節(jié)生長及其緩慢。 在后期則表現(xiàn)為結(jié)節(jié)顯著增大。,前列腺增生的病理生理學,基質(zhì)增生大部分早期的尿道旁結(jié)節(jié)為純基質(zhì)特征的，為腺組織的增生。 上皮增生前列腺間質(zhì)-上皮比率具有明顯的多形性。,前列腺增生的病理生理學,前列腺體積增大前列腺增生的被動性力 前列腺體積增大造成對前列腺部尿道的物理性壓迫。 前列腺增生增加了尿道阻力，導致代償性的膀胱功能的改變。 逼尿肌壓力升高，但這

5、是以損失膀胱的儲尿功能為代價。,前列腺增生的病理生理學,前列腺的被膜 人類前列腺的獨特之處在于前列腺包膜的存在。 前列腺包膜在 LUTS 的發(fā)展中起著重要作用。 犬前列腺無包膜，膀胱出口梗阻以及尿路的癥狀罕有出現(xiàn)。 包膜將組織膨脹的壓力傳導到尿道，導致了尿道阻力的增加。,前列腺增生的病理生理學,前列腺的平滑肌前列腺增生的主動性力 前列腺平滑肌是腺體組成中的重要部分。 腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)的刺激能夠?qū)е聞恿W上前列腺段尿道阻力的增加。 通過- 受體阻滯劑阻斷這種刺激可以顯著減低這種反應。,前列腺增生的病理生理學,膀胱對梗阻的反應 引起逼尿肌不穩(wěn)定或順應性降低，在臨床上有尿頻、尿急的癥狀。 逼尿肌對

6、梗阻的最初反應是平滑肌增生的發(fā)展，肌肉質(zhì)量增加。 平滑肌細胞對梗阻誘導的肥大反應是轉(zhuǎn)變成一種分泌型的表型。 梗阻也能調(diào)整膀胱神經(jīng)逼尿肌反應，導致膀胱收縮能力的降低、中樞軸突的受損以及感覺的改變。,前列腺增生的病理生理學,膀胱對梗阻的反應 與逼尿肌收縮力減低有關的癥狀，同時伴有尿流力量的進一步減退、尿等待、尿中斷、殘余尿量增加以及少數(shù)病例中的逼尿肌衰竭。 梗阻造成膀胱功能能減退。 基于血管機制的膀胱衰老在可能增加梗阻效應的情形下，導致膀胱生物學進一步改變。,前列腺增生的病理生理學,前列腺增生的治療,前列腺增生治療 待機處理 藥物治療 微創(chuàng)治療 手術治療,前列腺增生的治療,前列腺增生治療 20 世

7、紀80 年代以前， 前列腺切除術是唯一被接受的BPH干預措施。 手術的高花費、手術并發(fā)癥、手術失敗可能、再手術以及可能增加以后致命的心血管疾病危險性。 絕大部分BPH 患者缺乏施行TURP的絕對適應證。 低并發(fā)癥、低花費和療效顯著的藥物治療開始占據(jù)主要地位。,前列腺增生的治療,BPH的藥物治療 接受藥物治療的理想人選是由于LUTS癥狀的困擾進而降低生活質(zhì)量的患者，單純癥狀評分高的患者不一定必須要接受藥物治療。 顯著困擾的LUTS癥狀是促使患者下決心接受長期藥物治療的主要原因。 藥物治療不適合于那些有絕對手術適應證的患者。,前列腺增生的治療,BPH的預防性藥物治療 藥物治療的潛在作用是防止 BP

8、H 的臨床進展。以下一些情況使得人們對防止 BPH 進展的興趣不大。 BPH 的臨床表現(xiàn)很少是致命的， 對BPH 的預防性干預應開始于50歲年齡段 。 要長期用藥并且費用昂貴。 當 BPH 臨床癥狀明顯時， 藥物治療和外科治療確實有效。,前列腺增生的治療,BPH的藥物治療 IPSS癥狀評分 IPSS 0-7分 可以待機處理 IPSS 8-19分 采用藥物治療 IPSS 10-25分 手術治療,前列腺增生的治療,1. 腎上腺素能受體阻滯劑,2. 5還原酶抑制劑,3.芳香酶抑制劑,4.植物提取物,前列腺增生的藥物治療,腎上腺素能受體阻滯劑 原理：臨床BPH的病生理表現(xiàn)部分源于前列腺平滑肌中的受體

9、(1受體)所介導的膀胱出口梗阻。 1. BPH 的主要細胞成分之一為平滑肌細胞，約占增生 前列腺體積的 40 %。 2.給予受體激動劑去甲腎上腺素后，前列腺出現(xiàn)收縮。 3.前列腺平滑肌的張力受1受體的介導。,前列腺增生的藥物治療,腎上腺素能受體阻滯劑-分類 受體有1和2兩種亞型。 藥物的療效是1受體介導的。 藥物的毒性是2受體介導的。 前列腺平滑肌的張力受1a受體 介導。 毒性反應：胃腸道癥狀，如惡心、嘔吐、腹痛等，還可引起體位低血壓、流感樣癥狀。靜脈注射過快可引起心動過速、心律失常，誘發(fā)或加劇心絞痛。,前列腺增生的藥物治療,腎上腺素能受體阻滯劑-分類 1 受體有1A、1B和1D三種亞型。 1

10、A 亞型主要位于前列腺內(nèi)，占70%。 1B 亞型主要位于血管和脾臟。 1D 亞型主要位于血管和膀胱逼尿肌。,前列腺增生的藥物治療,腎上腺素能受體阻滯劑,前列腺增生的藥物治療,1受體阻滯劑的療效特拉唑嗪（馬沙尼、高特靈） 1992年Lepor等報告了一項多中心、 雙盲、平行組、隨機和安慰劑對照的臨床研究。285 例BPH患者每天一次給予特拉唑嗪治療，每天一次的安慰劑或者2、5、10mg 的特拉唑嗪。 Lepor H, Laddu A. Terazosin in the treatment of benign prostatic hyperplasia: the United States exp

11、erienceJ. Br J Urol,1992,70 Suppl 1:2-9.,前列腺增生的藥物治療,1受體阻滯劑的療效特拉唑嗪（馬沙尼、高特靈） 實驗結(jié)果： 所有特拉唑嗪治療組可以看到梗阻、剌激癥狀以及全部癥狀評分都呈現(xiàn)具有統(tǒng)計學意義的明顯的改善。 癥狀評分改善的程度是藥物劑量依賴的。 10mg 特拉唑嗪治療組相對于對照治療組呈現(xiàn)了最明顯的針對刺激和全面癥狀評分的改善。 5mg 和 10mg特拉唑嗪治療組相對于對照組呈現(xiàn)了最明顯的針對梗阻評分的改善。 Lepor H, Laddu A. Terazosin in the treatment of benign prostatic hyper

12、plasia: the United States experienceJ. Br J Urol,1992,70 Suppl 1:2-9.,前列腺增生的藥物治療,1受體阻滯劑的療效特拉唑嗪（馬沙尼、高特靈） 實驗結(jié)果： 全部癥狀評分改善大于30%患者在安慰劑組、 2mg、 5mg和 10mg 特拉唑嗪治療組中的比例分別為 40%、 51 %、57% 和 69%。 Lepor H, Laddu A. Terazosin in the treatment of benign prostatic hyperplasia: the United States experienceJ. Br J Uro

13、l,1992,70 Suppl 1:2-9.,前列腺增生的藥物治療,1受體阻滯劑的療效特拉唑嗪（馬沙尼、高特靈） 實驗結(jié)果： Lepor H, Laddu A. Terazosin in the treatment of benign prostatic hyperplasia: the United States experienceJ. Br J Urol,1992,70 Suppl 1:2-9.,前列腺增生的藥物治療,1受體阻滯劑的療效特拉唑嗪（馬沙尼、高特靈） 實驗結(jié)果： 無力、流感樣癥狀和頭暈的發(fā)生率很高，但是和安慰劑對照組 相比較， 差異并不具有統(tǒng)計學意義。 在5mg特拉唑嗪治療組

14、，體位性低血壓的發(fā)生率顯著高于安慰劑對照組。 昏倒的發(fā)生率在特拉唑嗪組低于0.5%。 Lepor H, Laddu A. Terazosin in the treatment of benign prostatic hyperplasia: the United States experienceJ. Br J Urol,1992,70 Suppl 1:2-9.,前列腺增生的藥物治療,1受體阻滯劑的療效特拉唑嗪（馬沙尼、高特靈） Roehrbom 報告了特拉唑嗪(高特靈)社區(qū)評估實驗 ( HYCAT)，有 2084例患者入選為期一年的隨機雙盲試驗，和安慰劑對照評估特拉唑嗪的安全性和有效性。特拉

15、唑嗪的每日劑量由研究組織者決定，最高劑量組為每天10mg。 Roehrborn C G, Oesterling J E, Auerbach S, et al. The Hytrin Community Assessment Trial study: a one-year study of terazosin versus placebo in the treatment of men with symptomatic benign prostatic hyperplasia. HYCAT Investigator GroupJ. Urology,1996,47(2):159-168.,前列腺增

16、生的藥物治療,1受體阻滯劑的療效特拉唑嗪（馬沙尼、高特靈） 實驗結(jié)果 治療相關的改善(治療組減去對照組)在 AUA 癥狀評分為 3.9 分，在峰值尿流率為1.4ml/s。 與治療相關的副反應， 頭暈、無力和外周水腫的發(fā)生率分別為5. 9%、 4.6% 和3. 1 %。 Roehrborn C G, Oesterling J E, Auerbach S, et al. The Hytrin Community Assessment Trial study: a one-year study of terazosin versus placebo in the treatment of men w

17、ith symptomatic benign prostatic hyperplasia. HYCAT Investigator GroupJ. Urology,1996,47(2):159-168.,前列腺增生的藥物治療,1受體阻滯劑的療效特拉唑嗪（馬沙尼、高特靈） Roehrborn C G, Oesterling J E, Auerbach S, et al. The Hytrin Community Assessment Trial study: a one-year study of terazosin versus placebo in the treatment of men w

18、ith symptomatic benign prostatic hyperplasia. HYCAT Investigator GroupJ. Urology,1996,47(2):159-168.,前列腺增生的藥物治療,1受體阻滯劑的療效特拉唑嗪（馬沙尼、高特靈） Roehrborn C G, Oesterling J E, Auerbach S, et al. The Hytrin Community Assessment Trial study: a one-year study of terazosin versus placebo in the treatment of men w

19、ith symptomatic benign prostatic hyperplasia. HYCAT Investigator GroupJ. Urology,1996,47(2):159-168.,前列腺增生的藥物治療,1受體阻滯劑的療效坦索羅辛（哈樂） 坦索羅辛是治療前列腺增生最有潛力的藥物。 具有一定程度上的針對1a腎上腺素能受體的特異性。,前列腺增生的藥物治療,1受體阻滯劑的療效坦索羅辛（哈樂） Lepor 報告了一個多中心、隨機、雙盲和安慰劑對照的涉及756例美國男性BPH 患者接受安慰劑、 0.4mg和0.8mg坦索羅辛并觀察13 周的臨床研究。 癥狀評分的改善在0.8mg組要明

20、顯優(yōu)于0.4mg組。 Lepor H. Phase III multicenter placebo-controlled study of tamsulosin in benign prostatic hyperplasia. Tamsulosin Investigator GroupJ. Urology,1998,51(6):892-900.,前列腺增生的藥物治療,1受體阻滯劑的療效坦索羅辛（哈樂） 治療相關的副反應，包括頭暈、無力、鼻炎和異常射精在0.4mg 組的發(fā)生率為5%、 3%、 3%和6%; 在0. 8mg 組的發(fā)生率為6%、 3%、 9% 和 1 8%。 服用坦索羅辛的患者和服用

21、安慰劑的患者之間收縮壓沒有顯著的差異。 在藥物控制不滿意的高血壓患者中，收縮壓在安慰劑組、 0.4mg和0.8mg坦索羅辛組血壓改變分別為-8.4、-7.2和-10.2 mmHg。 Lepor H. Phase III multicenter placebo-controlled study of tamsulosin in benign prostatic hyperplasia. Tamsulosin Investigator GroupJ. Urology,1998,51(6):892-900.,前列腺增生的藥物治療,1受體阻滯劑的療效 多中心的、隨機的、雙盲的和安慰劑對照的研究都一致地

22、說明了- 腎上腺素能受體阻滯劑治療BPH的安全性和有效性。 臨床療效是迅速的而且是劑量依賴的。 長時間的開放試驗證實這種治療效果是持久的。 長效的口腎上腺素能受體阻滯劑的耐受性良好，而且在老年患者中使用是安全的，可以減輕BOO，降低尿潴留的危險。,前列腺增生的藥物治療,1受體阻滯劑對血壓的影響 1受體阻滯劑可以引起血壓變化。 對并發(fā)高血壓的BPH患者，服藥后可使血壓下降。 對血壓正常的患者，血壓影響較小。 1受體阻滯劑有協(xié)同降壓作用。 不贊同1受體阻滯劑同時治療BPH和高血壓。,前列腺增生的藥物治療,1受體阻滯劑誘導前列腺細胞凋亡 研究發(fā)現(xiàn)服用特拉唑嗪或多沙唑嗪3月后出現(xiàn)腺上皮和基質(zhì)細胞凋亡增

23、加。 1受體阻滯劑誘導前列腺細胞凋亡的作用機制尚不清楚。 1受體阻滯劑誘導前列腺細胞凋亡并不使前列腺體積縮小。 Kyprianou N, Litvak J P, Borkowski A, et al. Induction of prostate apoptosis by doxazosin in benign prostatic hyperplasiaJ. J Urol,1998,159(6):1810-1815.,前列腺增生的藥物治療,雄激素抑制治療BPH 基本原理： 胚胎前列腺的發(fā)育依賴于雄激素、雙氫睪酮 ( DHT) 。 睪酮通過5 還原酶的作用轉(zhuǎn)變?yōu)殡p氫睪酮。男性的遺傳性5還原酶缺陷會

24、導致前列腺不發(fā)育和外生殖器女性化。 去勢和抑制雄激素睪酮和雙氫睪酮的合成或生理作用的藥物可以減少BPH 患者的前列腺體積。,前列腺增生的藥物治療,雄激素抑制治療BPH 基本原理：,前列腺增生的藥物治療,雄激素抑制治療BPH,前列腺增生的藥物治療,雄激素抑制治療BPH 存在兩種類型5-還原酶： I 型 5還原酶主要存在于前列腺外，如皮膚及肝臟。在5還原酶缺失綜合征表現(xiàn)正常，可以被度他雄胺但不能被非那雄胺抑制。 2 型5還原酶主要存在于前列腺內(nèi)。2型還原酶的基因突變和5-還原酶缺失綜合征的臨床表現(xiàn)相關。2型還原酶可以同時被非那雄胺和度他雄胺明顯抑制。顯然，2型酶對于前列腺正常生長及增生起著關鍵的作

25、用。,前列腺增生的藥物治療,雄激素抑制治療BPH 非那雄胺： 非那雄胺長期安全性和有效性試驗(PLESS) 是一個到目前為止 BPH藥物治療中，觀察時間最長的、多中心的、隨機分組的、雙盲的和安慰劑對照的l臨床研究。 Mcconnell J D, Bruskewitz R, Walsh P, et al. The effect of finasteride on the risk of acute urinary retention and the need for surgical treatment among men with benign prostatic hyperplasia. F

26、inasteride Long-Term Efficacy and Safety Study GroupJ. N Engl J Med,1998,338(9):557-563.,前列腺增生的藥物治療,雄激素抑制治療BPH 非那雄胺： 3040 例具有中到重度尿路癥狀的 BPH 患者被隨機分配到接受非那雄胺5mg每天或者安慰劑治療，為期4年。用AUA癥狀評分來評估癥狀，治療前基線的前列腺體積平均為55cm3。 Mcconnell J D, Bruskewitz R, Walsh P, et al. The effect of finasteride on the risk of acute ur

27、inary retention and the need for surgical treatment among men with benign prostatic hyperplasia. Finasteride Long-Term Efficacy and Safety Study GroupJ. N Engl J Med,1998,338(9):557-563.,前列腺增生的藥物治療,雄激素抑制治療BPH 非那雄胺： 非那雄胺組較安慰劑組改善 2個單位的癥狀評分。,前列腺增生的藥物治療,雄激素抑制治療BPH 非那雄胺： 非那雄胺組較安慰劑組前列腺 體積縮小32%。,前列腺增生的藥物治療

28、,雄激素抑制治療BPH 非那雄胺： 非那雄胺組較安慰劑組最大尿流 率增加1.7ml/s。,前列腺增生的藥物治療,雄激素抑制治療BPH 非那雄胺： 非那雄胺組較安慰劑組需要手 術治療的風險降低55%。,前列腺增生的藥物治療,雄激素抑制治療BPH 非那雄胺： 非那雄胺組較安慰劑組急性 尿潴留的發(fā)生風險降低57%。,前列腺增生的藥物治療,雄激素抑制治療BPH 非那雄胺： PLESS研究說明了非那雄胺治療對癥狀評分改善和對尿流率改善的可持續(xù)性，也說明安慰劑組患者進展到研究終點的速度很緩慢。,前列腺增生的藥物治療,BPH的理想治療 1受體阻滯劑和非那雄胺兩者的作用機制不同，聯(lián)合用藥比單一用藥療效更好。

29、1受體阻滯劑起效快，在短時間內(nèi)可以迅速緩解癥狀，是治療癥狀明顯的BPH患者的首選藥物。但單獨應用1受體阻滯劑，停藥后癥狀可能又加劇。 非那雄胺能縮小前列腺體積，減少遠期并發(fā)癥的發(fā)生和需要的手術率，有影響B(tài)PH發(fā)展進程的作用。但由于其作用機制是縮小前列腺體積，單獨應用非那雄胺，只能解除BOO梗阻的靜力因素，不能解除其他因素所引起的癥狀。,前列腺增生的藥物治療,BPH的理想治療 減輕LUTS癥狀，改善生活質(zhì)量。 解除BOO的動力性因素和靜力因素。 能影響前列腺增生的發(fā)展過程，抑制其增生并縮小體積，減少遠期并發(fā)癥的發(fā)生。,前列腺增生的藥物治療,BPH的聯(lián)合治療 退伍軍人協(xié)作組 (VA) 研究 NO.

30、359 Lepor 及其同事 ( 1996)首次報道了一項多中心、 隨機、 雙盲研究，該研究在1229例具有臨床BPH癥狀的美國退伍軍人中對比了安慰劑、非那雄胺、特拉唑嗪以及兩者聯(lián)合的治療效果。 Lepor H, Williford W O, Barry M J, et al. The efficacy of terazosin, finasteride, or both in benign prostatic hyperplasia. Veterans Affairs Cooperative Studies Benign Prostatic Hyperplasia Study GroupJ. N Engl J Med,1996,335(8):533-539,前列腺增生的藥物治療,BPH的聯(lián)合治療 非那雄胺組和安慰劑組組間平均值相比較，平均AUA 癥狀指數(shù)評分、癥狀問題指數(shù)評分、BPH影響指數(shù)評分以及PFR均沒有明顯統(tǒng)計學差異。 特拉唑嗪組與安慰劑組以及特拉唑嗪組與非那雄胺組相比，所有