1、特應(yīng)性皮炎的診治,吉林大學(xué)第一醫(yī)院 李珊山,特應(yīng)性皮炎(Atopic dermatitis AD),一種慢性、復(fù)發(fā)性、瘙癢性、炎癥性皮膚病，嚴(yán)重影響患者及其家庭成員的生活質(zhì)量。 通常初發(fā)于嬰兒期，1歲前發(fā)病者約占全部患者的50%。 發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)病率可高達(dá)10一20。我國(guó)1998年調(diào)查顯示，學(xué)齡期青少年(620歲)的總患病率為0.70，2002年城市學(xué)齡前兒童(17歲)的患病率為2.78。一般AD的發(fā)病率可隨年齡的增長(zhǎng)而下降，病情亦 可逐漸減輕。 本病與遺傳過敏有關(guān)，常伴有皮膚屏障功能障礙。,Atopy 希臘語 奇怪 不尋常 1892年首報(bào)，發(fā)現(xiàn)與過敏性鼻炎、哮喘有關(guān) 20世紀(jì)30年代命名為ato

2、pic dermatitis 20世紀(jì)80年代 Hanifin Rajka提出診斷標(biāo)準(zhǔn) 近年來各個(gè)國(guó)家及學(xué)術(shù)團(tuán)體制定多種診療指南,特應(yīng)性皮炎的臨床特點(diǎn),瘙癢劇烈、慢性、復(fù)發(fā) 皮膚干燥 分三期，有各自特點(diǎn) 嬰兒期：好發(fā)于面部，以急性皮炎為主 兒童期：好發(fā)于四肢、面部 成人期：好發(fā)于屈側(cè)、慢性皮炎,嬰兒期皮損表現(xiàn),嬰兒期皮損表現(xiàn),嬰兒期皮損表現(xiàn),兒童期皮損表現(xiàn),兒童期皮損表現(xiàn),兒童期皮損表現(xiàn),成人期皮損表現(xiàn),成人期皮損表現(xiàn),成人期皮損表現(xiàn),特應(yīng)性皮炎的診斷,日本皮膚病學(xué)會(huì)（JDA）2009,中華皮膚病學(xué)分會(huì)(CDA)2008,日本變態(tài)反應(yīng)學(xué)會(huì)（JSA） 2011,韓國(guó)皮膚病學(xué)會(huì)（KDA）2006,

3、亞洲指南,美國(guó)皮膚病學(xué)會(huì)（AAD）2004,歐洲過敏和臨床免疫學(xué)會(huì)/美國(guó)過敏、哮喘和免疫學(xué)會(huì)(EAACI/AAAAI)PRACTALL共識(shí)報(bào)告2006 Hanifin 41:772-4.,特應(yīng)性皮炎的治療,歐洲特應(yīng)性皮炎工作組/歐洲皮膚性病學(xué)會(huì)濕疹工作組（2009年）： 對(duì)于急性癥狀，達(dá)到短期控制 長(zhǎng)期維持治療、預(yù)防復(fù)發(fā)、避免不良反應(yīng) 中國(guó)指南（2008年）： 以恢復(fù)皮膚的正常屏障功能、尋找并去除誘發(fā)和/或加重因素、減輕或緩解癥狀為主要目的,Darsow U, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol 2010; 24:317328. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)免疫

4、學(xué)組. 中華皮膚科雜志 2008;41:772-4.,治療目標(biāo),AD治療方法,預(yù)防：從妊娠期開始，母乳喂養(yǎng)，避免觸發(fā)因素 皮膚護(hù)理：長(zhǎng)期用保濕劑 外用治療藥物：皮質(zhì)類固醇、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑 輔助治療藥物：抗組胺藥、抗生素 光療 系統(tǒng)治療：皮質(zhì)類固醇、環(huán)孢素、MTX等 心理療法,保濕劑,有助于修復(fù)皮膚屏障 保濕劑可減少50左右糖皮質(zhì)激素的用量。 可增強(qiáng)AD患者皮損對(duì)糖皮質(zhì)激素的治療反應(yīng)性。 保濕劑通常每日至少應(yīng)外用2次；如果全身外用，兒童 應(yīng)每周外用250 g成人每周則至少需要外用500 g。,外用糖皮質(zhì)激素,是控制急性發(fā)作，治療慢性期苔蘚樣皮損常用方法之一，與其他療法聯(lián)合，可快速有效地緩解AD

5、的癥狀和體征 長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素所致的不良反應(yīng)： 局部皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張、紫癜、痤瘡樣疹、口周皮炎、多毛、加重及誘發(fā)感染等，眼周用藥可致青光眼。 大面積外用或口服糖皮質(zhì)激素可引起系統(tǒng)性的不良反應(yīng)，如丘腦一垂體一腎上腺軸抑制、嬰兒及兒童生長(zhǎng)發(fā)育遲滯、矮小癥、醫(yī)源性庫欣綜合征、升高血糖等。,外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑,他克莫司屬大環(huán)內(nèi)酯類藥物，為鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑它與胞漿內(nèi)的FK506結(jié)合蛋白一12(FKBP一12)結(jié)合成復(fù)合物，并和鈣調(diào)蛋白競(jìng)爭(zhēng)性地與鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶結(jié)合，從而抑制該酶的活性，并最終抑制多種與AD發(fā)病密切相關(guān)的細(xì)胞因子的產(chǎn)生這一作用是選擇性地針對(duì)AD發(fā)病機(jī)制的核心。,普特彼短期治療成

6、人面部中重度AD療效顯著優(yōu)于中效糖皮質(zhì)激素,568例成人面部中重度AD患者，使用0.1%普特彼或0.005%氟替卡松2次/天，治療3周,Doss et al. Br J Dermatol. 2009, 161(2):427-434.,普特彼短期治療用于成人面部中重度AD的有效率顯著高于氟替卡松,mLESAI至少改善60%的患者比例,Mandelin et al. Acta Derm Venereol. 2010,治療期間患者頭部、頸部EASI分?jǐn)?shù)中值（n=80）,*#,*#,*,*, 1%醇酸氫化可的松和0.1%丁酸氫化可的松 EASI=濕疹面積和嚴(yán)重程度 與基線比較，* P 0.001，#

7、與外用皮質(zhì)類固醇比較，# P 0.05，# P 0.01,他克莫司治療皮膚薄嫩處中重度AD療效卓越-療效顯著優(yōu)于中效糖皮質(zhì)激素（歐洲）,80例成人中重度AD患者使用0.1%普特彼或糖皮質(zhì)激素2次/天，直至皮損消退后7天，之后病情復(fù)發(fā)時(shí)使用，研究為期一年,普特彼治療皮膚薄嫩處濕疹療效卓越-顯著改善眼瞼部濕疹癥狀,*,*,*,*,*：與基線相比，P0.01,Freeman AK, et al. Cutis 2004, 73:267-271,治療前,治療12周后,0.03%普特彼治療前后比較,Hanifin JM, et al. JAAD 2001,44(1):S28-38,0.1%普特彼間歇性長(zhǎng)期

8、治療前后比較,治療前,治療18個(gè)月,普特彼間歇性長(zhǎng)期治療持續(xù)降低AD患兒的體表受累面積,一項(xiàng)為期4年的隨訪研究，納入306例AD患兒， 在復(fù)發(fā)時(shí)使用0.1%普特彼2次/天直至癥狀緩解一周,Reitamo et al. Br J Dermatol. 2008, 159(4):942-951.,0.03%普特彼治療前后比較,PallerA, et al. JAAD 2001,44(1):S47-57,治療前,治療1 周,0.03%普特彼治療前后比較,兒童AD發(fā)展為鼻炎、哮喘的比例,Ricci G, et al. Journal of the American Academy of Dermatol

9、ogy 2006;55:765-71.,對(duì)嬰幼兒AD患者隨訪10年間，34.1%發(fā)展為哮喘，57.6%發(fā)展為鼻炎,一項(xiàng)回顧性分析，納入252例6-36個(gè)月的兒童AD患者，評(píng)估AD的自然病程，影響AD康復(fù)或持續(xù)的因素，及其他特應(yīng)性疾病的發(fā)生率,中重度AD是哮喘的危險(xiǎn)因素,一項(xiàng)回顧性分析，納入252例6-36個(gè)月的兒童AD患者，評(píng)估AD的自然病程，影響AD康復(fù)或持續(xù)的因素，及其他特應(yīng)性疾病的發(fā)生率,特應(yīng)性致敏、哮喘增加發(fā)生鼻炎風(fēng)險(xiǎn) 中重度AD、鼻炎、雞蛋過敏增加哮喘發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),Ricci G, et al. Journal of the American Academy of Dermatology

10、 2006;55:765-71.,一項(xiàng)10年研究表明：普特彼有效治療AD的同時(shí)顯著減少呼吸道癥狀,Mandelin JM, et al. The Journal of dermatological treatment 2010;21:167-70.,65例中重度AD患者接受Tac局部治療4年,一項(xiàng)10年研究表明： 他克莫司有效治療AD，并顯著減低血清IgE,Mandelin JM, et al. The Journal of dermatological treatment 2010;21:167-70.,*p0.01,他克莫司治療4年后，第10年隨訪時(shí)，血清IgE水平顯著降低（P=0.002

11、）,1年時(shí)受累體表面積%下降60%的患者,血清IgE中位值（kU/L）,Stiehm 對(duì)26名2-12歲兒童進(jìn)行研究 普特彼對(duì)肺炎球菌疫苗接種 (PneumoVax) 100% 兒童保護(hù)性免疫反應(yīng)增加,Stiehm ER, Roberts RL, Kaplan MS, et al. (2005) J Am Acad Dermatol 53: S206-13 Hofman T, Cranswick N, Kuna P, et al. (2006) Arch Dis Child 91: 905-10 Papp KA, Breuer K, Meurer M, et al. (2005) J Am A

12、cad Dermatol 52:247-53,TCI 不影響疫苗接種后免疫效果,Papp 對(duì)91 名兒童進(jìn)行研究 Elidel接種后病毒濃度測(cè)定 根據(jù)文獻(xiàn)指出的預(yù)計(jì)濃度范圍內(nèi)進(jìn)行接種，保護(hù)性免疫反應(yīng)分別為破傷風(fēng) (93,6%), 白喉 (88.6%), 麻疹(88.5%) 及風(fēng)疹 (84.4%),Hofman 對(duì)276名2-11歲兒童進(jìn)行對(duì)照研究 普特彼、氫化可的松與無處理對(duì)腦膜炎雙球菌C疫苗接種 保護(hù)性免疫反應(yīng)分別為 97,5% 、99,1% 及97,7%,外用抗炎治療藥物的瘙癢緩解作用,外用糖皮質(zhì)激素 目前對(duì)其起效時(shí)間、作用機(jī)制和瘙癢緩解持續(xù)時(shí)間尚不清楚 外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（TCIs）

13、可以快速且顯著緩解AD的瘙癢癥狀，有研究顯示外用3天后，癥狀即可緩解 推薦AD治療期間持續(xù)使用直至痊愈，以控制瘙癢（1b，A）,Ring J et al. J Eur Acad Dermatol Venereol.2012, 26(8):1045-60.,Darsow U, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol 2010;24:317-28. Saeki H, et al. J Dermatol 2009;36:563-77.,2009年日本指南： “最近的研究指出每周2-3次施用他克莫司以穩(wěn)定AD的主動(dòng)維持治療方法可以有效預(yù)防病情發(fā)作” 2009年歐洲指南：

14、 “傳統(tǒng)局部抗炎治療僅針對(duì)皮損部位，而且一旦皮損消退，就應(yīng)停止用藥或減少用藥劑量。近年來，主動(dòng)維持治療正在挑戰(zhàn)傳統(tǒng)的被動(dòng)治療方法，它是聯(lián)合全身外用潤(rùn)膚劑和臨床檢驗(yàn)，對(duì)既往受累部位進(jìn)行預(yù)定的、長(zhǎng)期的、低劑量的抗炎的綜合治療方法”,AD治療新理念：主動(dòng)維持治療,2012歐洲最新指南推薦治療策略,應(yīng)用他克莫司每周兩次進(jìn)行主動(dòng)維持治療，有助于降低AD復(fù)發(fā)（1b，A）,Ring J et al. J Eur Acad Dermatol Venereol.2012, 26(8):1045-60.,AD治療目標(biāo)：控制亞臨床炎癥,維持治療的目的在于臨床癥狀完全緩解后持續(xù)控制亞臨床炎癥，從而預(yù)防病情復(fù)發(fā),Wol

15、lenberg A 64:276278.,CONTROL研究:普特彼軟膏一周2次維持治療的患者組無復(fù)發(fā)的患者比例顯著更高,* 中重度AD患者，疾病控制階段,Reitamo S 21:3444.,在12個(gè)月內(nèi)，普特彼軟膏一周2次維持治療組 無復(fù)發(fā)的患者比例大約是僅在復(fù)發(fā)時(shí)治療組的3倍多。,成人研究,兒童研究,普特彼軟膏一周2次維持治療組 vs 僅在復(fù)發(fā)時(shí)治療組：P 0.001,42.5%,12.3%,41.0%,14.7%,到首次AD復(fù)發(fā)的 中位數(shù)時(shí)間: 142天,普特彼軟膏一周2次維持治療,到首次AD復(fù)發(fā)的 中位數(shù)時(shí)間: 15天,僅在復(fù)發(fā)時(shí)治療,0,14,61,121,181,241,301,

16、361,0.0,1.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.9,0.8,0.7,0.6,無DE、無需治療干預(yù)的患者比例,時(shí)間（天）,CONTROL成人研究:普特彼軟膏一周2次維持治療顯著延長(zhǎng)首次AD復(fù)發(fā)的時(shí)間,* 中重度AD患者，KaplanMeier曲線: 首次復(fù)發(fā)，需要治療干預(yù)DE = 疾病惡化,普特彼軟膏一周2次維持治療組 vs 僅在復(fù)發(fā)時(shí)治療組：P 0.001， 數(shù)秩檢驗(yàn),Reitamo S 21:3444.,到首次AD復(fù)發(fā)的 中位數(shù)時(shí)間: 217 天,到首次AD復(fù)發(fā)的 中位數(shù)時(shí)間: 36 天,普特彼軟膏一周2次維持治療,僅在復(fù)發(fā)時(shí)治療,0,14,61,121,181,241,

17、301,361,0.0,1.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.9,0.8,0.7,0.6,CONTROL 兒童研究: 普特彼軟膏一周2次維持治療顯著延長(zhǎng)首次AD復(fù)發(fā)的時(shí)間*,* 中重度AD患者，KaplanMeier曲線: 首次復(fù)發(fā)，需要治療干預(yù)DE = 疾病惡化,無DE、無需治療干預(yù)的患者比例,時(shí)間（天）,普特彼軟膏一周2次維持治療組 vs 僅在復(fù)發(fā)時(shí)治療組：P 0.001， 數(shù)秩檢驗(yàn),Reitamo S 21:3444.,普特彼軟膏2次/周維持治療帶來療效，而并不增加使用量,應(yīng)該注意到患者間軟膏用量存在較高的變異性,總體普特彼軟膏平均用量,CONTROL 研究:,Reitam

18、o S 21:3444.,他克莫司使用的安全性,長(zhǎng)期間歇性應(yīng)用普特彼，無外用激素類副作用,皮膚萎縮（變?。?色素減退,色素沉著,皮紋明顯，毛細(xì)血管擴(kuò)張,Nakagawa et al. Clin Drug Investig 2006 Berke R et al. Am Fam Physician 2012.,長(zhǎng)期間歇性應(yīng)用他克莫司軟膏，不會(huì)發(fā)生外用TCSs類副作用：,0.03%普特彼長(zhǎng)期治療AD患兒安全性高-他克莫司血濃度不增加,研究歷時(shí)2年，幾乎所有（98%以上）患兒的血液樣本中他克莫司濃度在研究期間均維持1.0 ng/ml，并呈現(xiàn)逐漸下降的趨勢(shì),International Journal of Dermatology 2012, 51, 104110,* 腎移植研究中，他克莫司血藥濃度5ng/ml時(shí)才有系統(tǒng)性免疫抑制作用,普特彼局部不良反應(yīng)發(fā)生率低, 安全可靠,Hanifin et al. J am Acad Dermatol 2005,0369122436,美國(guó)多中心4年臨床研究 (n=799，成人408；兒童391) 局部用藥部位不良反應(yīng)發(fā)生率持續(xù)下降,長(zhǎng)期應(yīng)用普特彼 ，不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)未見增加,Reitamo et