1、腫瘤合并VTE的診治,1,概述 診斷 預(yù)防與治療 文獻(xiàn)復(fù)習(xí),定義 流行病學(xué) 發(fā)病機(jī)制,腫瘤合并VTE的診治,2,靜脈血栓栓塞癥的概念,DVT和PE也可理解為： 一種疾病的兩個(gè)階段,肺栓塞,深靜脈血栓形成,僅供內(nèi)部培訓(xùn)使用,靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism,VTE)： 是指血液在靜脈內(nèi)不正常的凝固，使管腔部分或完全阻塞 VTE包括： 深靜脈血栓形成（DVT） 肺栓塞（PE）,3,概述：流行病學(xué),VTE是主要致死性疾病之一 VTE的年死亡人數(shù)是乳腺癌或艾滋病死亡數(shù)的45倍1,2 美國(guó)每年肺栓塞癥（PE）約30萬人死亡1 VTE住院患者致死率12% 1 PE: 老年患者年

2、死亡率達(dá) 39% 3 DVT: 老年患者年死亡率達(dá) 21% 3,PE是住院患者中最有可能預(yù)防的致死性疾病4,ACS. Breast cancer facts and figures. 2001. Anderson, et al. Arch Intern Med 1991. Kniffin WD Jr, et al. Arch Intern Med 1994;154(8):861-6. Clagett, et al. Chest 1995;108:312S-334S.,4,概述：流行病學(xué),所有VTE中: 20%發(fā)生于腫瘤患者 VTE 提示患者可能患隱匿性腫瘤 10%特發(fā)性VTE患者2年內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤

3、,所有腫瘤患者: 15%發(fā)生有癥狀的VTE 50%尸檢發(fā)現(xiàn)VTE 20%反復(fù)發(fā)生VTE 25%發(fā)生雙側(cè)DVT,Lee AY.Circulation.2003. Bura et. al., J Thromb Haemost 2004;2:445-51,5,尸檢資料,合并肺栓塞,Treign CL, Maus TP，Sheedy II PF，et alRadiology，1995;194(2)：313-319,腫瘤類型與VTE,6,腫瘤治療相關(guān)的VTE風(fēng)險(xiǎn),Hillen Ann Oncol 2000,7,Levitan N, et al. Medicine 1999;78:285,癌癥合并VTE死

4、亡率大幅升高,8,Kroegel C,et al. Respiration 2003;70:730.,僅供內(nèi)部培訓(xùn)使用,發(fā)病機(jī)制維柯氏三特征,高凝狀態(tài)：,循環(huán)瘀滯：,血管壁損傷：,Paul C ,Hematological Oncology 2006;24:126-133,Rudolf Virchow (1821-1902),9,腫瘤細(xì)胞,凝血系統(tǒng),生長(zhǎng) 侵蝕 轉(zhuǎn)移 新生血管,促凝 纖溶抗纖溶 生長(zhǎng)因子 細(xì)胞因子,Nicole M.Journal of Clinical Oncology2009;27(29):4902-1911 Paolo P.Lancet 2005;6:401-410 AY

5、.Circulation.2003.,腫瘤細(xì)胞和凝血系統(tǒng)的相互反饋,10,概述 診斷 預(yù)防與治療 文獻(xiàn)復(fù)習(xí),臨床表現(xiàn) 實(shí)驗(yàn)室檢查 影像學(xué)檢查,腫瘤合并VTE的診治,11,診斷：臨床表現(xiàn),典型癥狀,12,血常規(guī)，PT，aPTT 血清肌酐 D二聚體（D-Dimer） 對(duì)確診PE-DVT價(jià)值不大 （D-二聚體異常升高疾?。杭毙墓！⒎窝?、心竭、癌癥、近期手術(shù)） 不推薦D-二聚體作為腫瘤患者的PE診斷,診斷：實(shí)驗(yàn)室檢查,13,診斷：影像學(xué)檢查,14,概述 診斷 預(yù)防與治療 文獻(xiàn)復(fù)習(xí),預(yù)防 治療 抗凝藥物,腫瘤合并VTE的診治,15,一般性患者風(fēng)險(xiǎn)因素 腫瘤進(jìn)展期 晚期癌癥 風(fēng)險(xiǎn)更高的癌癥類型： 膀胱癌;

6、 腦瘤; 婦癌; 肺癌; 淋巴瘤; 骨髓增殖性疾病; 胰腺癌; 胃癌; 睪丸癌 局部大面積淋巴結(jié)病變伴外部血管壓迫 家族性和/或獲得性高凝狀態(tài)(包括妊娠) 內(nèi)科合并癥：感染、腎病、肺病、充血性心力衰竭、動(dòng)脈血栓栓塞癥 體力狀態(tài)差 高齡,如果聯(lián)合以下風(fēng)險(xiǎn)因素，門診化療高風(fēng)險(xiǎn)患者 活動(dòng)性癌癥伴VTE高發(fā)率：胃癌、胰腺癌、肺癌、淋巴瘤、婦科癌癥、膀胱癌和睪丸癌 化療前血小板計(jì)數(shù)300109/L 化療前WBC10109/L 血紅蛋白10 g/dL 使用促紅細(xì)胞生成素（EpO） 體重指數(shù)35 kg/m2或更高 曾患VTE,腫瘤患者的VTE風(fēng)險(xiǎn)因素,16,腫瘤患者的VTE風(fēng)險(xiǎn)因素,治療相關(guān)性風(fēng)險(xiǎn)因素 大型

7、手術(shù) 中心靜脈插管/IV插管 化療，特別是使用： 貝伐單抗 沙利度胺/來那度胺加高劑量地塞米松 外源性雌激素復(fù)合物 激素替代治療（HRT） 避孕藥 他莫昔芬/雷洛昔芬 己烯雌酚,可調(diào)整的風(fēng)險(xiǎn)因素 吸煙、煙草 肥胖 活動(dòng)水平/運(yùn)動(dòng)量 多發(fā)性骨髓瘤因素 M蛋白1.6 g/dL 進(jìn)展性 高粘狀態(tài),17,全球針對(duì)腫瘤患者VTE的指南規(guī)范很多以規(guī)范和改善腫瘤患者VTE的合理預(yù)防和治療,美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）發(fā)布的腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞性疾??； 美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）、美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACCP）、國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)（ISTH）相繼頒布多項(xiàng)指南和專家共識(shí)； 我國(guó)

8、于2014由中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)癌癥康復(fù)與姑息治療專業(yè)委員會(huì)（CRPC）及中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液分會(huì)白血病淋巴瘤委員會(huì)組織專家制定更新了中國(guó)腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防與治療專家共識(shí),建議住院腫瘤患者的VTE風(fēng)險(xiǎn)需要評(píng)估： 根據(jù)Khorana評(píng)估模型 或根據(jù)Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型,18,Khorana 評(píng)估量表（針對(duì)門診化療患者）,2008年，由Alok Khorana博士設(shè)計(jì)，評(píng)估化療相關(guān)的門診患者VTE風(fēng)險(xiǎn),JCOJune 10, 2013vol. 31no. 172189-2204,19,PROTECHE研究：進(jìn)一步驗(yàn)證了Khorana評(píng)估模型的有效性以及LMWH預(yù)防的

9、有效性,PROTECHE研究（1150例門診腫瘤患者）顯示： 對(duì)于Khorana評(píng)分3分的患者，VTE發(fā)生率更高（ 11.1% vs. 3.0% ）（與Khorana評(píng)分0-2分的患者相比） 采用LMWH預(yù)防，降低VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（4.3% vs. 11.1%），NNT=15（每預(yù)防15例患者避免一例VTE的發(fā)生）,PROTECHE研究顯示： Khorana評(píng)分3分的患者，不采取預(yù)防，VTE發(fā)生率為11%，經(jīng)LMWH預(yù)防后，VTE發(fā)生率為4.3%,Verso M, et al. Intern Emerg Med. 2012 Jun;7(3):291-2.,20,Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型（適用于

10、內(nèi)科和外科住院患者的VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，被2012 ACCP指南采用）,CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e227Se277S,中高危患者可以使用LMWH或UFH預(yù)防,21,接受化療的腫瘤住院患者VTE預(yù)防,鼓勵(lì)對(duì)所有住院腫瘤患者進(jìn)行VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估1 可根據(jù)Khorana評(píng)估模型，高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行VTE預(yù)防 或根據(jù)Caprini評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，中高風(fēng)險(xiǎn)者進(jìn)行VTE預(yù)防 推薦的預(yù)防藥物： 建議LMWH或低劑量UFH （2012 ACCP指南） 對(duì)于接受“沙利度胺或來那度胺治療多發(fā)性骨髓瘤患者”，建議采取LMWH或阿司匹林（2015 ASCO指南）,中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSC

11、O）腫瘤與血栓專家共識(shí)委員會(huì).中國(guó)腫瘤臨床.2015; CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e227Se277 /guidelines/vte,22,VTE預(yù)防：預(yù)防方法,Caprini預(yù)防建議,臨床實(shí)踐藥物預(yù)防還應(yīng)遵循藥物說明書和藥物審批情況,23,VTE預(yù)防：住院患者（臥床4天）,24,VTE預(yù)防：非住院患者,25,VTE預(yù)防,機(jī)械： IPC GCS 藥物： 低分子肝素 普通肝素 磺達(dá)肝癸鈉 華法林,26,VTE治療推薦,一旦確診靜脈血栓栓塞癥，應(yīng)立即開始治療（療程5-7天） 可選普通肝素（IV），或低分子肝素皮下注射或磺達(dá)肝癸鈉 如選華

12、法林長(zhǎng)期用藥，應(yīng)有至少5-7天過渡期，聯(lián)用抗凝藥物（如普通肝素，低分子肝素或磺達(dá)肝癸鈉），直至INR2。,DVT腫瘤患者應(yīng)接受3-6個(gè)月以上的低分子肝素或華法林治療 合并PE的患者應(yīng)接受6-12個(gè)月以上的治療,推薦低分子肝素單藥治療（不聯(lián)合華法林）： 近端深靜脈血栓形成或肺栓塞的長(zhǎng)期治療 無抗凝禁忌癥晚期腫瘤復(fù)發(fā)性VTE的預(yù)防治療 腫瘤進(jìn)展或持續(xù)高?；颊撸瑧?yīng)考慮長(zhǎng)期抗凝治療,27,抗凝藥物的作用靶點(diǎn),X因子,Xa因子,II因子,IIa因子,纖維蛋白原,纖維蛋白,IX因子,VII因子,Xa因子抑制劑,低分子肝素,普通肝素,維生素K拮抗劑,維生素K拮抗劑,28,預(yù)防與治療：抗凝藥物,普通肝素 需監(jiān)

13、測(cè)APTT，血小板計(jì)數(shù) 長(zhǎng)期應(yīng)用肝素可能會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松 低分子肝素 無需常規(guī)監(jiān)測(cè) 生物利用度接近90 嚴(yán)重出血并發(fā)癥較少，較安全,維生素 K 拮抗劑 需常規(guī)監(jiān)測(cè)INR值 易受許多藥物及富含維生素K食物的影響 Xa因子抑制劑磺達(dá)肝癸鈉 高度選擇性X因子間接抑制劑 安全性優(yōu)良,29,預(yù)防與治療：抗凝藥物的使用,30,預(yù)防與治療：抗凝藥物的使用禁忌,活動(dòng)性出血 慢性、顯性出血48小時(shí) 活動(dòng)性出血，24小時(shí)內(nèi)輸血多于2U(800ml) 凝血功能異常 血小板減少（50109/L） 血小板功能異常（藥物，尿毒癥，造血異常） 凝血因子異常（VIII因子缺乏，嚴(yán)重肝?。?PT/aPTT升高（不含狼瘡抑制劑）

14、器官出血風(fēng)險(xiǎn) 近期中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血，有出血風(fēng)險(xiǎn)的顱內(nèi)/脊髓損傷 近期行有高出血風(fēng)險(xiǎn)的大手術(shù) 脊髓麻醉和腰麻穿刺 高跌倒風(fēng)險(xiǎn)（頭顱外傷）,31,概述 診斷 預(yù)防與治療 文獻(xiàn)復(fù)習(xí),腫瘤合并VTE的診治,32,來源：Oncologist. 2017 Sep 26,肺癌患者靜脈血栓栓塞癥及早期死亡的預(yù)測(cè)研究：一項(xiàng)全球前瞻性研究（CANTARISK）,影響因子：4.962,33,不吸煙的腺癌患者VTE的發(fā)生顯著低于其他非小細(xì)胞肺癌患者,34,VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（VTE-RS）與VTE的發(fā)生無顯著關(guān)聯(lián),VTE-RS評(píng)分與VTE,1分：20% 2分：24% 3分：36% 未登記：25%,VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（VTE-

15、RS）與6個(gè)月后患者死亡率相關(guān),35,肺腺癌突變狀態(tài)預(yù)測(cè)發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn),來源：Multidisciplinary Respiratory Medicine 2017 ,12 (1):16,36,基因突變組（EGFR，ALK突變）無VTE時(shí)間長(zhǎng)于陰性組,TKI治療患者無VTE時(shí)間長(zhǎng)于單獨(dú)化療或進(jìn)行TKI以外的聯(lián)合治療,肺腺癌突變狀態(tài)預(yù)測(cè)發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn),無VTE事件時(shí)間,無VTE事件時(shí)間,37,來源：Thrombosis 低或治療劑量的VKA、預(yù)防性劑量的LMWH和低劑量的阿司匹林具有相似的效果，但這些方案的療效尚不清楚2C,40,癌癥患者評(píng)估LMWH或ULMWH對(duì)比安慰劑對(duì)預(yù)防血

16、栓形成作用,PROTECHT與SAVE-ONCO研究顯示應(yīng)用LMWH可顯著降低VTE風(fēng)險(xiǎn),41,癌癥患者評(píng)估LMWH或ULMWH對(duì)比安慰劑對(duì)預(yù)防血栓形成作用,FRAGMATIC試驗(yàn)，標(biāo)準(zhǔn)治療的達(dá)肝素使肺癌患者的VTE風(fēng)險(xiǎn)從9.7%降低到5.5%（P = 0.001），但增加了臨床相關(guān)的非嚴(yán)重出血情況。,42,低分子肝素依諾肝素治療小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)III期試驗(yàn)：RASTEN試驗(yàn),來源：Annals of Oncology ，02 Nov 2017,一項(xiàng)隨機(jī)、多中心的標(biāo)簽開放試驗(yàn)，旨在調(diào)查新診斷的SCLC患者除標(biāo)準(zhǔn)治療外增加超預(yù)防劑量的依諾肝素（1mg/kg）對(duì)患者生存影響。,影響因子：11.85

17、5,43,中位總生存期（OS），LMWH組為10.6個(gè)月，對(duì)照組為11.3個(gè)月， LMWH組對(duì)照組 （HR為1.11; 95CI為0.89-1.38; P=0.36） 1年生存率LMWH組為48%，對(duì)照組為47%。差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (HR, 0.98; 95% CI 0.741.30; P=0.92）,主要終點(diǎn),44,次要終點(diǎn)（出血事件）,隨訪6個(gè)月，對(duì)照組VTE發(fā)生率顯著高于LMWH組(8.5% vs2.5%) (HR, 0.31; 95% CI 0.110.84; P=0.02）,出血事件LMWH組發(fā)生率高于對(duì)照組，但絕大多數(shù)與臨床無關(guān)； LMWH組：27例（14.5%），致死性3例 對(duì)照組： 8例 （4.2%） ，致死性1例,VTE發(fā)生率,45,肺癌血栓預(yù)防與抗凝以及死亡率的Meta分析,來源：Thrombosis Research , 2017 , 154 :28,46,11項(xiàng)RCT研究中：干預(yù)手段如劑量，路線，持