1、腫瘤免疫 Tumor Immunology,Department of Immunology Peking University,徐曉軍 Xiao-Jun Xu,腫瘤(tumor)是機(jī)體的組織細(xì)胞自發(fā)性或者在其它致癌因素（某些化學(xué)物質(zhì)、放射線以及病毒感染等）的作用下生長調(diào)控失靈而過度增生形成的贅生物,什么是腫瘤？,6-1 腫瘤發(fā)生的機(jī)制Mechanisms of Tumor Formation,原癌基因和抑癌基因 病毒感染與腫瘤 新生血管形成與惡性腫瘤,原癌基因與抑癌基因,原癌基因Pro-oncogene ：直接或間接控制細(xì)胞增殖與分化的基因。 抑癌基因 tumor suppressor ge

2、ne ：具有“監(jiān)視”其它基因突變，抑制腫瘤發(fā)生的基因。,病毒感染與腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)生,多種病毒與腫瘤的發(fā)生相關(guān) 病毒導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的原因,多種病毒與腫瘤的發(fā)生相關(guān),病毒導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的原因,增加細(xì)胞突變的機(jī)會(huì) 病毒攜帶的致癌基因整合于宿主細(xì)胞基因組 某些病毒（如HBV)的蛋白質(zhì)抑制抑癌基因的表達(dá),6-2 腫瘤抗原 tumor antigen，TA,腫瘤抗原：在腫瘤細(xì)胞中特異或相對特異表達(dá)的抗原，包括腫瘤特異性抗原和腫瘤相關(guān)抗原。 腫瘤特異性抗原（ tumor specific antigen, TSA )：只表達(dá)于腫瘤細(xì)胞而不表達(dá)于正常細(xì)胞的腫瘤抗原。 腫瘤相關(guān)性抗原（ tumor assoc

3、iated antigen, TAA）：既表達(dá)于正常細(xì)胞也表達(dá)于腫瘤細(xì)胞的抗原，但腫瘤細(xì)胞的表達(dá)量明顯高于正常細(xì)胞的腫瘤抗原。,腫瘤抗原的生物學(xué)意義,腫瘤抗原是腫瘤特異性免疫應(yīng)答的重要靶抗原 病毒相關(guān)腫瘤表達(dá)的病毒基因編碼蛋白可以成為免疫系統(tǒng)識別此類腫瘤的重要標(biāo)記抗原 腫瘤抗原可以作為腫瘤診斷和治療的輔助手段，如CEA、AFP和MAGE-1等,6-3 抗腫瘤免疫應(yīng)答Effects of immunity to tumor,腫瘤抗原的識別 特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答 非特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答,腫瘤抗原的識別,病毒相關(guān)腫瘤抗原的識別 原發(fā)性腫瘤抗原的識別,巨噬細(xì)胞抗腫瘤作用,識別腫瘤細(xì)胞表面某些多糖類抗原

4、 Fc受體識別被致敏的腫瘤細(xì)胞 導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡 呈遞腫瘤抗原，活化CD4+T細(xì)胞 ,NK細(xì)胞抗腫瘤作用,抗體介導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答過程,CTL對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用,16-4 腫瘤細(xì)胞免疫逃逸機(jī)制,腫瘤抗原變異與表達(dá)抗原的調(diào)變 MHCI類分子表達(dá)水平下調(diào) 腫瘤細(xì)胞缺乏共刺激分子 腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生大量抑制因子,第一信號,MHC,MHC,TCR,CD4+T,共刺激分子 CD28,共刺激分子 B7,腫瘤抗原,第二信號,第一信號,MHC,TCR,CD4+T,共刺激分子 CD28,共刺激分子（沉默型/低免疫原） B7,腫瘤抗原,第二信號,MHC,腫瘤細(xì)胞分泌大量的抑制因子,腫瘤抗原特異性CD4+T 細(xì)胞克隆性

5、丟失,抗原遞呈細(xì)胞功能 和數(shù)量的抑制,DC,M,1、,2、,16-5 腫瘤免疫治療 Immunotherapy of Tumors,腫瘤治療的新模式-腫瘤生物治療 主要包括腫瘤的免疫治療和基因治療。 腫瘤生物治療的理想機(jī)制： 1.誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自身生長停滯或凋亡 2.激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生腫瘤特異性免疫力,從目前研究和實(shí)際應(yīng)用角度考慮，腫瘤免疫治療更具有應(yīng)用價(jià)值,主要通過相關(guān)的技術(shù)方法調(diào)動(dòng)宿主免疫系統(tǒng)的抗腫瘤免疫應(yīng)答能力，消滅已經(jīng)形成的腫瘤細(xì)胞或抑制其進(jìn)一步發(fā)展。 腫瘤免疫治療的關(guān)鍵是克服宿主對腫瘤細(xì)胞的免疫忽視狀態(tài)。,非特異性主動(dòng)免疫療法 非特異性刺激因子 細(xì)胞因子,腫瘤的主動(dòng)免疫治療,細(xì)胞因子免疫治療

6、,特異性主動(dòng)免疫療法 修飾的腫瘤細(xì)胞 腫瘤抗原特異性DCs 抗獨(dú)特型抗體 抗原肽疫苗的應(yīng)用,腫瘤的主動(dòng)免疫治療,激發(fā)有效T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ),腫瘤抗原多肽必需經(jīng)過抗原遞呈細(xì)胞（APC）加工處理后，形成MHC分子復(fù)合物，才能被TCR識別，產(chǎn)生抗原特異性激發(fā)信號； 還需依賴于APC表達(dá)的共刺激分子與T細(xì)胞上表達(dá)的相應(yīng)分子結(jié)合后產(chǎn)生的共刺激信號。,腫瘤細(xì)胞B7基因的轉(zhuǎn)染,CD28-B7介導(dǎo)的共刺激信號對初次免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)是必需的，主要涉及T細(xì)胞活化的起始階段 CD28信號誘導(dǎo)其它共刺激分子的表達(dá) CTLA-4的表達(dá)；OX40的表達(dá)；4-IBB的表達(dá)；ICOS的上調(diào)性表達(dá)；FasL的表達(dá)增加 CD28信號介導(dǎo)淋巴因子分泌增加的效應(yīng),1、腫瘤抗原肽疫苗能特異性地激活識別腫瘤抗原表位的CTL； 2、腫瘤抗原肽疫苗可以直接激活CTL，不受抗原提呈細(xì)胞或輔助T細(xì)胞功能缺陷的影響； 3、腫瘤抗原肽疫苗為小分子多肽，容易制作和純化，使用比較安全。,腫瘤抗原肽疫苗的應(yīng)用,1、過繼性細(xì)胞免疫治療 LA