1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染治療進展,李光輝 復(fù)旦大學(xué)抗生素研究所 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院,中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染,腦膜炎 腦炎和脊髓炎 腦膿腫 硬膜下膿腫 硬膜外膿腫 顱內(nèi)化膿性血栓性靜脈炎,腦膜炎的分類,按病原體分為細菌性、病毒性、真菌性、寄生蟲性 按腦脊液性質(zhì)分為 化膿性 原發(fā)性主要見于腦膜炎球菌腦膜炎，亦可見于流感桿菌腦膜炎和混合細菌性腦膜炎 繼發(fā)性常繼發(fā)于肺炎、中耳炎、鼻竇炎、乳突炎、顱低外傷感染、敗血癥、心內(nèi)膜炎等，常見病原菌為肺炎球菌、流感桿菌、及金葡菌 漿液性：常由病毒所致，亦可由結(jié)核桿菌、螺旋體、真菌、寄生蟲所致，另見于未充分治療的化腦 出血性：少見，可由結(jié)核桿菌、回歸熱螺旋體、炭疽桿菌等引起

2、按病程分為急性(4周以內(nèi)）、慢性(4周以上）,腦膜炎的分類,急性細菌性腦膜炎 再發(fā)性腦膜炎 細菌性 其他(藥物過敏、腫瘤) 急性無菌性腦膜炎 嗜酸粒細胞增多性腦膜炎 慢性腦膜炎 淋巴細胞增多性 中性粒細胞增多性,細菌性腦膜炎的流行病學(xué),美國27個州19781981年發(fā)病率約為3/10萬 美國多州1986年發(fā)病率自1.94/10萬，年發(fā)病580013000例 巴西19731982年4100例研究表明發(fā)病率為45.8/10萬，病死率為33% 院內(nèi)腦膜炎發(fā)病率：196270年為28，197179年為45，198088年為48,細菌性腦膜炎的發(fā)病率(例/10萬),院外獲得性細菌性腦膜炎的病原菌,細菌性

3、腦膜炎的病原菌(),年齡相關(guān)細菌性腦膜炎的病原菌N Engl J Med 1997337:970-6,細菌性腦膜炎的流行趨勢,細菌性腦膜炎發(fā)病率1995年較1986年下降55 流感桿菌腦膜炎發(fā)病率下降了94 腦膜炎球菌腦膜炎下降了33 B組鏈球菌腦膜炎下降了25 肺炎球菌腦膜炎增加了4 李斯特菌腦膜炎下降了5 細菌性腦膜炎平均發(fā)病年齡由1986年的15個月升至1995年的25歲 青霉素耐藥肺炎球菌(PRSP)增多：21為中度耐藥，14為高度耐藥,院內(nèi)細菌性腦膜炎的病原菌(%),兒童院內(nèi)腦膜炎的病原菌21st ICC P103 isolates=115,成人細菌性腦膜炎的危險因素N Engl J

4、 Med 1993,328:21-8,兒童院內(nèi)腦膜炎的危險因素(n=101)21st ICC P103,神經(jīng)外科手術(shù)（70.2%） 腦脊液旁路（42.9%） 應(yīng)用廣譜抗生素（64.1） 中心靜脈插管（94.5） 低體重早產(chǎn)新生兒（32.8） 全胃腸外營養(yǎng)（68.8）,再發(fā)性腦膜炎的危險因素,常見：解剖學(xué)異常 腦脊液瘺（篩孔板漏、進入鼻竇或中耳，空蝶鞍綜合征） 頭部外傷（腦脊液耳漏、腦脊液鼻漏） 乳突骨髓炎或膽脂瘤侵蝕 神經(jīng)外科手術(shù)并發(fā)癥（硬腦膜撕裂） 罕見 免疫球蛋白缺乏 無脾癥 補體缺乏,成人再發(fā)性腦膜炎的病原菌,細菌侵入腦膜的途徑,血行播散：發(fā)生于菌血癥或敗血癥之后，其唯一或主要表現(xiàn)為腦膜

5、炎 直接擴散 顱外向顱內(nèi) 顱腦外傷、顱底骨折、顱骨骨髓炎 鄰近感染灶直接侵犯，如中耳炎、乳突炎、鼻竇炎等 腦內(nèi)向腦膜：繼發(fā)于腦結(jié)核瘤、腦膿腫 逆行播散：繼發(fā)于海綿竇血栓性靜脈炎 腦脊液通路：經(jīng)過腰穿，直接接種病原菌,發(fā)病機理及病理生理,成人院外細菌性腦膜炎局灶表現(xiàn),細菌性腦膜炎的診斷,流行病學(xué)資料：年齡、季節(jié)、伴發(fā)疾病、入侵途徑 臨床表現(xiàn) 發(fā)熱：95 頸項強直：88 皮疹：11（3/4為腦膜炎球菌感染） 局灶癥狀：28 抽搐24 腦脊液改變 病原學(xué)診斷,細菌性腦膜炎腦脊液典型表現(xiàn),細菌性腦膜炎腦脊液表現(xiàn)（1）,細菌性腦膜炎腦脊液表現(xiàn)（2）,細菌性腦膜炎的治療,盡快檢出病原菌，并進行藥敏試驗，以

6、選擇適當(dāng)抗菌藥物 病原菌未明確前，根據(jù)臨床資料作出病原判斷，盡快開始經(jīng)驗治療,治療原則 選用殺菌劑,細菌性腦膜炎為機體免疫功能不全部位發(fā)生的感染，腦脊液中通常缺乏特異抗體和補體，無有效吞噬作用，因此細菌繁殖極快 臨床研究表明肺炎球菌腦膜炎和G-b腦膜炎應(yīng)用抑菌劑效果甚差 動物試驗表明只有應(yīng)用殺菌劑清除腦脊液中的細菌，動物才能存活,治療原則 選擇易透過血腦屏障的藥物,增加抗生素通透性及濃度的因素 血腦屏障通透性增加 抗生素的特性 分子小 蛋白結(jié)合率 生理pH時的離子化程度 高度脂溶性 減低抗菌作用的因素 腦脊液pH值低 蛋白結(jié)合率高 腦脊液溫度高,抗生素透入腦脊液的情況,治療原則 局部給藥應(yīng)盡量

7、避免,局部給藥包括鞘內(nèi)給藥及腦室內(nèi)給藥 給藥不當(dāng)可致驚厥、昏迷等嚴重不良反應(yīng) 經(jīng)腰穿給藥藥物不易均勻分布于整個腦室系統(tǒng) 許多抗菌藥物能很好地透過血腦屏障，達有效濃度 僅適用于腦膜通透性較差的抗菌藥物,抗菌藥物局部給藥劑量,治療原則 選擇恰當(dāng)?shù)慕o藥方案,大劑量給藥，務(wù)使CSF中藥物濃度長期超過對致病菌的MBC 一次劑量使CSF中Cmax超過MBC10倍以上，可使治愈率大90以上 腦膜炎癥減輕，血腦屏障通透性減低，因此病情好轉(zhuǎn)不應(yīng)立即減量 頭孢噻啶治療前3日CSF/血清為33，4日降至22 療程中血清及CSF的殺菌濃度需至少1:8以上,治療原則 療程因不同病原菌而異,治療停藥指征,腦脊液細胞數(shù)及各

8、項生化指標(biāo)基本恢復(fù)正常 白細胞40mg/dl 蛋白質(zhì)60mg/dl 革蘭染色及培養(yǎng)等病原學(xué)檢查陰性,細菌性腦膜炎的經(jīng)驗治療,根據(jù)腦脊液革蘭染色治療,流感嗜血桿菌腦膜炎,發(fā)病率0.20.9/10萬，病死率36 流感桿菌腦膜炎95由B型所致 8090病例發(fā)生于3月3歲兒童；高峰發(fā)病年齡為712月，約占70；5歲以后發(fā)病率下降 年長兒童及成人易患因素為鼻竇炎、中耳炎、肺炎、糖尿病、酗酒、脾切除、腦脊液滲漏、免疫缺陷者 高發(fā)季節(jié)為秋冬季11次年1月，2/3起病前有上感，1/3繼發(fā)于支氣管肺炎 近年來由于應(yīng)用流感桿菌疫苗，發(fā)病率顯著下降達90以上,流感桿菌腦膜炎的治療,肺炎鏈球菌腦膜炎,發(fā)病率1.1/1

9、0萬，病死率1921 呈散發(fā)性，多見于冬春季節(jié) 多發(fā)于2歲以下兒童及老年患者，青年人亦不少見 常繼發(fā)于肺炎、中耳炎、乳突炎、顱底骨折及腦脊液滲漏 嚴重感染見于脾切除、骨髓瘤、酗酒、慢性肝病、腎病、惡性腫瘤、糖尿病等免疫缺陷者,肺炎鏈球菌腦膜炎的治療,腦膜炎球菌腦膜炎,發(fā)病率0.60.9/10萬，病死率313 青少年中常見，其中以6個月2歲發(fā)病率最高 國內(nèi)90以上病例由A、B、C三群引起分離菌中A群占97.3，大流行由A群引起，B群和C群僅引起散發(fā)和小流行 多發(fā)于冬春季，11月開始上升，次年24月達高峰，5月開始下降 各地區(qū)由于各年齡組免疫力不同而有發(fā)病率差異,腦膜炎球菌腦膜炎的治療,B組鏈球菌

10、腦膜炎,發(fā)病率0.30.4/10萬，病死率712 為新生兒腦膜炎的重要病原菌 成人易患因素包括老年人、糖尿病、產(chǎn)婦、酗酒、結(jié)締組織病、惡性腫瘤、肝腎功能不全、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素等 我國少見,B組鏈球菌腦膜炎的治療,首選氨芐西林慶大霉素 替換品為第三代頭孢菌素 對內(nèi)酰胺類過敏者選用萬古霉素,李斯特菌腦膜炎,發(fā)病率0.21.0/10萬，病死率1522 經(jīng)食物傳播，常見于新生兒、老年人、孕婦、酗酒、惡性腫瘤、免疫缺陷者 易患因素包括器官移植、血液透析、激素、細胞毒藥物、糖尿病、肝腎功能不全、結(jié)締組織病等 過去30年間在大型綜合醫(yī)院發(fā)病率增高8-10倍,李斯特菌腦膜炎的治療,首選氨芐西林、或青霉素 替換品

11、為復(fù)方新諾明 利福平療效并不比單用青霉素好 萬古霉素體外敏感，但療效不滿意，腦室給藥有成功者 美羅培南體外藥敏及動物試驗證明有效 氯霉素體外抗菌作用不穩(wěn)定，治療成功率不高 所有頭孢菌素均無效 療程1421日,葡萄球菌腦膜炎,金葡菌腦膜炎 35%發(fā)生于顱腦手術(shù)、顱腦外傷及腦脊液分流術(shù)患者，25%發(fā)生于SIE及脊髓旁感染 其他易患因素有糖尿病、酗酒、血液透析、靜脈吸毒、惡性腫瘤、腰穿、新生兒臍帶及皮膚感染 病死率達1477 表葡菌腦膜炎占3，多見于腦脊液分流術(shù)后,葡萄球菌腦膜炎的治療,革蘭陰性桿菌腦膜炎,多為院內(nèi)感染，病死率可高達5075 常見者為大腸桿菌、克雷伯菌屬、假單胞菌屬、不動桿菌屬、腸桿

12、菌屬、沙雷菌屬、檸檬酸菌屬 常發(fā)生于新生兒、顱腦外傷、神經(jīng)外科術(shù)后、老年人、免疫缺陷者、慢性中耳炎、長期應(yīng)用廣譜抗生素、免疫抑制劑及GNB敗血癥患者,腸桿菌科菌腦膜炎的治療,首選第三代頭孢菌素氨基糖苷類 次選氨曲南、廣譜青霉素氨基糖苷類 需作體外藥敏 應(yīng)用殺菌劑，氯霉素不宜應(yīng)用 氨基糖苷類全身局部給藥 亦可應(yīng)用碳青霉烯類或氟喹諾酮類氨基糖苷類 療程21日,假單胞菌及不動桿菌腦膜炎的治療,首選頭孢他啶氨基糖苷類 次選抗假單胞菌青霉素或氨曲南氨基糖苷類 需作體外藥敏 氨基糖苷類全身局部給藥 亦可應(yīng)用碳青霉烯類或氟喹諾酮類氨基糖苷類,成人細菌性腦膜炎給藥劑量,細菌性腦膜炎的病死率(%),細菌性腦膜炎

13、的病死率（MGH493例次）,影響預(yù)后的因素,暴發(fā)型患者病情兇險，預(yù)后較差 2歲以下及高齡患者預(yù)后差 流行高峰期發(fā)病者預(yù)后差，末期較佳 反復(fù)驚厥、持續(xù)昏迷預(yù)后差 治療較晚或治療不徹底預(yù)后不良，易有并發(fā)癥及后遺癥 肺炎球菌腦膜炎CSF中WBC1000/mm3者，預(yù)后不良,腦膿腫的病原,化膿性細菌 鏈球菌6070 厭氧菌2040 腸桿菌科2533 金葡菌1015 真菌：隱球菌、放線菌常見 原蟲：溶組織阿米巴常見,腦膿腫的感染來源,耳源性腦膿腫：占全部腦膿腫的半數(shù) 急性中耳炎 中耳乳突炎：急性、慢性化膿性 膽脂瘤性中耳炎，并發(fā)腦膿腫最多 鼻源性腦膿腫：占10-20，多繼發(fā)于額竇炎 損傷性或醫(yī)源性腦膿腫：占10 血源性腦膿腫：占25 隱源性腦膿腫,腦膿腫的發(fā)病機理,鄰近組織炎癥的直接蔓延：腦膿腫常為單發(fā)，與鄰近組織炎癥有關(guān)聯(lián) 耳源性