1、安全豈止一面再談降糖藥物治療的安全性,主要內(nèi)容,關(guān)注藥物治療的有效性和安全性 談口服降糖藥治療的安全性 - 低血糖安全性 - 腎臟安全性 - 心血管安全性 - 腫瘤安全性,關(guān)注藥物治療的有效性和安全性,藥物治療的目的,？,全世界1/3患者的死亡不是由于疾病本身，而是不合理用藥所致。 WHO,藥品安全問題是患者死亡的重要原因之一,1. Lazarou J, et al. JAMA 1998, 279:1200. 2.國家食品藥品監(jiān)督管理局官方數(shù)據(jù) 3.楊建哲等. 延安大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)科學(xué)版）,2006;4:79.,ADR：不良反應(yīng),不良 反應(yīng),住院患者ADR死亡率0.32%1,每年致死性ADR超過

2、1萬例1,居人口死亡原因排名第4位1,ADR中處方藥占97.4%2,每年因不良反應(yīng)入院250萬3,每年因不良反應(yīng)死亡19.3萬3,美 國,中 國,藥物不良反應(yīng)是人類健康的巨大威脅,我國藥品安全問題應(yīng)受到重視,2006年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心共收到藥品不良反應(yīng)病例報告近37萬份，全國每百萬人口平均藥品不良反應(yīng)病例報告284份。,中國國家食品與藥品監(jiān)督管理局官方網(wǎng)站,藥物治療必須兼顧有效性和安全性,諾和龍 全面控制血糖,1 Sheehan MT, et al., Clinical Medicine 7(5):319-335,較基線下降值,諾和龍 顯著降低HbA1c的同時有效控制餐后及空腹血糖（與

3、基線相比）,在中國人群中進行的3705研究：瑞格列奈有效降低HbA1c,諾和龍,與基線相比，P0.05,與基線相比，P0.05,10.73,* 6.68,0,2,4,6,8,10,12,baseline,Rep,change in HbA1c (%),諾和龍 聯(lián)合二甲雙胍,HbA1c=7%,HbA1c=6.5%,10.91,0,2,4,6,8,10,12,baseline,Rep + Met,change in HbA1c (%),* 6.4,主要內(nèi)容,關(guān)注藥物治療的有效性和安全性 談口服降糖藥治療的安全性 - 低血糖安全性 - 腎臟安全性 - 心血管安全性 - 腫瘤安全性,在2型糖尿病的治療

4、中：低血糖無法回避，是達標(biāo)的最大障礙,1. 數(shù)據(jù)來源：ADA2008年會,2. UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853.,1,VADT證實：低血糖是心血管風(fēng)險和死亡的預(yù)測因素,0 2 4 6 8 10 12 14 16,RR P值 1.008 0.0400 （1.029，3.432） 3.726 0.0117 （1.340，10.366） 6.370 0.0001 （2.570，15.790）,主要終點 CVD死亡 全因死亡,嚴重低血糖對主要終點、心血管死亡及全因死亡的預(yù)測結(jié)果匯總,有利 不利,注：主要終點為發(fā)生任一大血管事件，包括心肌梗死、卒中、

5、 充血性心力衰竭新發(fā)或加重、缺血性壞疽截肢、冠心病 干預(yù)治療或周圍血管病和心血管死亡。,Duckworth w. N Engl J Med 2009;360:129-39,“ 一次嚴重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處 ”,Philp E Cryer,Prof. Philp E Cryer,Cryer PE et al. Diabetes Care.2003 June;26（6）:1902-1910.,諾和龍 嚴重低血糖發(fā)生率較磺脲類藥物減少約60%,Nattrass and Lauritzen. International Journal of

6、Obesity (2000) 24, Suppl 3, S21S31,對4項為期一年的雙盲、比較研究進行薈萃分析,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,低血糖發(fā)生率（%）,* 諾和龍 vs. 磺脲類:p0.03,諾和龍,格列本脲,格列齊特,格列吡嗪,磺脲類匯總,*,諾和龍 嚴重低血糖罕見,20%,使用諾和龍,5985人,49人次,發(fā)生低血糖事件,5人次,嚴重低血糖,大型德國研究發(fā)現(xiàn)，5985例2型糖尿病患者，只有49人次的低血糖事件發(fā)生0.8%， 而嚴重低血糖罕見,R Landgraf et al.International Journal of Obesity 2000; 24

7、 (Suppl 3): S38-S44.,諾和龍 治療后擔(dān)心低血糖的患者顯著減少,R Landgraf et al.International Journal of Obesity 2000; 24 (Suppl 3): S38-S44.,主要內(nèi)容,關(guān)注藥物治療的有效性和安全性 談口服降糖藥治療的安全性 - 低血糖安全性 - 腎臟安全性 - 心血管安全性 - 腫瘤安全性,腎功能隨年齡增加而減退,301醫(yī)院老年內(nèi)分泌科住院病人資料,腎臟損害的2型糖尿病患者對OHA的顧慮,腎功減退增加低血糖發(fā)生風(fēng)險,Moen MF, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: 11

8、211127.,血糖50mg/dl,50血糖60mg/dl,60血糖70mg/dl,+CKD,+DM,-CKD,+DM,+CKD,-DM,Ref:-CKD,-DM,相對風(fēng)險比,所有P0.0001,(95%CI),諾和龍 卓越的腎臟安全性,Hasslacher C, et al. Diabetes Care2003; 26(3):886-891,結(jié)論：在繼續(xù)使用研究前降糖藥的導(dǎo)入期內(nèi)，低血糖患者比例隨腎功能嚴重程度而增加（P=0.007）；而在不同腎功能損害患者，使用諾和龍維持治療不顯著增加低血糖發(fā)生率，且低血糖發(fā)生率和腎臟損害程度不顯著相關(guān)（P=0.074）,低血糖的發(fā)生率（%）,諾和龍 無腎

9、功能不全禁忌癥,參考FDA/EMEA/SFDA批準(zhǔn)的藥品說明書,主要內(nèi)容,關(guān)注藥物治療的有效性和安全性 談口服降糖藥治療的安全性 - 低血糖安全性 - 腎臟安全性 - 心血管安全性 - 腫瘤安全性,2010年“文迪雅”事件 引發(fā)對降糖藥物心血管安全性的關(guān)注,2000年上市； 2006年全球服用文迪雅患者超過600萬 2007年5月21日，Steven E. Nissen 在NEJM發(fā)表文章，結(jié)果提示： “文迪雅顯著增加心肌梗死危險（RR 1.43， P=0.03），增加心血管疾病所引起的死亡危險?！?2010年9月24日，F(xiàn)DA與EMA同時發(fā)表聲明 嚴格限制文迪雅使用 不在新病人中處方文迪雅

10、2010年10月16日， SFDA發(fā)布藥物不良反應(yīng)通報，提出需要警惕羅格列酮的心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng),瑞格列奈可顯著降低心血管危險因子水平,諾和龍在改善餐后2h的代謝、凝血和氧化應(yīng)激方面顯著優(yōu)于格列美脲,Rizzo MR, et al. Repaglinide has more beneficial effect on cardiovascular risk factors than glimepiride: data from meal-test study. Diabetes Metab. 2005;31:255-260.,瑞格列奈可減退頸動脈內(nèi)膜中層厚度,使用諾和龍良好地控制餐后血糖，可改

11、善動脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展,服藥前,服藥后,服藥前,服藥后,諾和龍,格列本脲,P0.05,Esposito K, et al., Regression of carotid atherosclerosis by control of postprandial hyperglycemia in Type 2 Diabetes Mellitus. Circulation. 2004; 110: 214-219,評估心血管死亡風(fēng)險的丹麥研究：瑞格列奈具有心血管保護的趨勢,Schramm KT, et al., Differences in risk of cardiovascular death a

12、ccording to type of oral glucose-lowering therapy in patients with diabetes: nationwide study. 69th ADA. Oral Presentation.,主要內(nèi)容,關(guān)注藥物治療的有效性和安全性 談口服降糖藥治療的安全性 - 低血糖安全性 - 腎臟安全性 - 心血管安全性 - 腫瘤安全性,糖尿病 34: 916-22,五年中期分析結(jié)果隨著用藥劑量及時間的增加，膀胱癌風(fēng)險上升,James D, et al. Diabetes Care. 2011; 34: 916-22,最近的一些研究結(jié)果,一項在法國做的

13、回顧性研究： N1.5 million, 糖尿病患者, 長達4年的隨訪(2006-2009). 研究結(jié)果：服用吡格列酮的患者與服用其它降糖藥的患者相比，膀胱癌的患病風(fēng)險明顯增加 (HR 1.22; 95% CI 1.03 to 1.43).,ADA、ACS共識列奈類藥物與腫瘤,目前為止，無任何證據(jù)提示格列奈類藥物與腫瘤風(fēng)險相關(guān) 諾和龍 【藥理毒理】： 臨床前安全性數(shù)據(jù)根據(jù)傳統(tǒng)的安全性藥理學(xué)試驗、重復(fù)給藥毒性試驗、遺傳毒性試驗和致癌可能性試驗，臨床前數(shù)據(jù)沒有顯示對人體有特殊危害。,Giovannucci E et al. Diabetes Care 2010, 33：1674-1685 諾和龍說

14、明書,總 結(jié),糖尿病治療在關(guān)注療效同時，必須關(guān)注藥物安全性 口服降糖藥物的安全絕不止一面： - 應(yīng)包含降低低血糖風(fēng)險、 - 腎臟安全性稿 - 減少心血管風(fēng)險 - 關(guān)注藥物的腫瘤風(fēng)險 瑞格列奈（諾和龍 ）臨床研究顯示 低血糖風(fēng)險更低 腎臟安全性高 具有心血管保護趨勢 無腫瘤風(fēng)險顧慮,FDA 于2011年6月15日發(fā)表通告：謹慎使用吡格列酮，關(guān)注其腫瘤風(fēng)險,在膀胱癌患者中禁用艾可拓（吡格列酮） 在有膀胱癌病史的患者中慎用吡格列酮 除考慮吡格列酮的降糖效益外，同時要關(guān)注其可能導(dǎo)致的癌癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險。,建議問題,您如何看待吡格列酮事件？此事件是否會影響您對口服降糖藥的處方？ 您是否認同諾和龍的心血管保護

15、趨勢（作用）？,At last！利拉魯肽的簡單介紹,利拉魯肽（諾和力 ） 更具優(yōu)勢的腸促胰島素治療藥物,利拉魯肽：人GLP-1類似物保持高度同源性,Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:16649; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794,34,34,被DPP-IV酶降解,從皮下組織緩慢吸收 不被DPP-IV酶降解，不從腎臟濾過 血漿半衰期13小時，降糖作用24小時,26,* Time of day = 07:0009:00,* Time of day = 17:0019:00,Rosenstock et al. Diabetes

16、2009,與艾塞那肽相比，利拉魯肽藥代動力學(xué)曲線平穩(wěn)，能夠保證24小時有效,利拉魯肽降低HbA1c顯著優(yōu)于艾塞那肽,利拉魯肽,艾塞那肽,艾塞那肽組轉(zhuǎn)換至利拉魯肽治療 (第26周),利拉魯肽利拉魯肽,艾塞那肽利拉魯肽,0,HbA1c目標(biāo)值,均值 (2標(biāo)準(zhǔn)誤) 其中所用026周數(shù)據(jù)僅包括參加LEAD-6擴展研究的患者數(shù)據(jù),7.21%,6.95%,p0.0001,Buse et al. Lancet 2009;374(9683):3947 (LEAD-6); Buse et al. Diabetes Care 2010;33:1300-03 (LEAD-6 Ext),治療時間 (周),2640周Hb

17、A1c水平變化(%),艾塞那肽 利拉魯肽,利拉魯肽 利拉魯肽,-0.32,-0.06,p0.0001,HbA1c的變化 (%),惡心發(fā)生率,Buse et al. Lancet 2009;374 (9683):3947 (LEAD-6); Buse et al. Diabetes Care 2010;33:1300-03 (LEAD-6 Ext),圖中數(shù)據(jù)是指暴露治療的患者數(shù)量(%) (安全性人群); 第26周全人群變化值的估計治療間差異* p0.0001,所用026周數(shù)據(jù)僅包括參加LEAD-6擴展研究的患者數(shù)據(jù),治療時間(周),0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,受試者比例 (%),艾塞那肽10 g BID,利拉魯肽 1.8 mg OD,*,已知GLP-1受體激動劑與 DPP-4抑制劑特點,Both p0.0001,0.0,利拉魯肽降低HbA1c顯著優(yōu)于西格列汀,Pratley R et al., L