1、第三章 藥物的體內(nèi)代謝和變質(zhì)反應(yīng),學(xué)習(xí)目標,1寫出藥物發(fā)生水解和自動氧化反應(yīng)的結(jié)構(gòu)類型、外界影響因素，藥物代謝反應(yīng)的類型。 2應(yīng)用預(yù)防變質(zhì)反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)措施，解決穩(wěn)定性較差藥物的制劑調(diào)配和貯存保管問題。 3應(yīng)用幾種常見藥物的變質(zhì)反應(yīng)設(shè)計藥物的化學(xué)穩(wěn)定性實驗。 4知道第相和第相生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的類型。 5知道藥物代謝在新藥研究中的應(yīng)用。,藥物代謝的定義,藥物分子被機體吸收后，在機體作用下發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化 藥物的生物轉(zhuǎn)化（DrugBiotransformation） -轉(zhuǎn)化在體內(nèi)酶的作用下進行,代謝反應(yīng)的分類,官能團化反應(yīng) -I相反應(yīng)(Phase I) 結(jié)合反應(yīng) -相反應(yīng)（Phase ）,第一節(jié) 藥

2、物的官能團化反應(yīng),（第相生物轉(zhuǎn)化）,官能團化反應(yīng),進行氧化、還原、水解等化學(xué)反應(yīng) -在酶的催化下 使產(chǎn)生極性較大的官能團 -如羥基、羧基、氨基和巰基等 代謝產(chǎn)物的極性增大 利于結(jié)合反應(yīng),一、氧化反應(yīng),碳原子上形成羥基、或羧基； 氮、氧、硫原子上脫烴基或生成氮氧化物、硫氧化物 藥物代謝中最常見的反應(yīng) -大多數(shù)藥物都可能被氧化,1芳環(huán)的氧化,引入羥基，得相應(yīng)的酚類 發(fā)生在芳環(huán)的對位,如苯妥英在體內(nèi)代謝后生成羥基苯妥英失去活性。,苯妥英,羥基苯妥英,2烯烴和炔烴的氧化,生成環(huán)氧化物中間體 中間體的反應(yīng)性較小 不與生物大分子結(jié)合 進一步代謝生成反式二醇化合物,如抗癲癇藥卡馬西平,卡馬西平,3飽和碳原子

3、的氧化,長鏈烷基的氧化發(fā)生在空間位阻較小的側(cè)鏈末端，被氧化生成-羥基或-1羥基化合物。如丙戊酸鈉，,芳烴碳原子的氧化常發(fā)生在處于活化位置的甲基或亞甲基上，常被氧化成芐醇或烯丙醇。如降血糖藥甲苯磺丁脲，,4碳雜原子的氧化,氧、氮和硫等雜原子上的烷基在體內(nèi)代謝過程中可以脫去，稱為去烷基氧化反應(yīng)。,（1）C-O的氧化反應(yīng),如非那西丁在體內(nèi)去乙基，可生成活性代謝物對乙酰氨基酚。,非那西丁,對乙酰氨基酚,（2）C-N的氧化反應(yīng),如哌替啶氧化去烷基后，鎮(zhèn)痛作用下降一半，致驚厥作用增加 了2倍。,哌替啶,（3）C-S的氧化反應(yīng),如西咪替丁氧化成亞砜化合物。,西咪替丁,5胺類的氧化,脂胺、芳胺、脂環(huán)胺和酰胺結(jié)

4、構(gòu)的有機藥物 -體內(nèi)代謝方式復(fù)雜 -產(chǎn)物較多 主要以N-脫烴基，N-氧化作用和N-羥化物和脫氨基等途徑代謝 分別稱為N-脫烴基反應(yīng)或脫氨基反應(yīng),如-受體阻斷劑普萘洛爾代謝，經(jīng)由兩條不同途徑，所得產(chǎn)物均無活性。,叔胺易發(fā)生N-氧化反應(yīng)，形成N-氧化物。如氯丙嗪的氧化代謝。,氯丙嗪,6醇、醛的氧化,醇和醛類藥物的氧化反應(yīng)是在酶的作用下，氧化成相應(yīng)的醛和羧酸。 如維生素A的代謝即為氧化成維生素A醛和維生素A酸，其生物活性降低。,二、還原反應(yīng),1鹵化物的脫鹵還原,鹵化物的脫鹵還原，一般是指還原脫氯或脫溴。如氟烷和甲氧氟烷可脫除溴和氯而保留氟：,氟烷,甲氧氟烷,2羰基化合物的還原,醛或酮在酶催化下還原為

5、相應(yīng)的醇 -醇可與葡萄糖醛酸或硫酸成酯結(jié)合 -易于排泄,如非甾體抗炎藥物芬布芬，在體內(nèi)經(jīng)還原后生成仲醇類代謝物。,芬布芬,3硝基及偶氮化合物的還原,酶的作用下，分子中的硝基和偶氮基均生成相應(yīng)的芳伯胺類及芳胺類衍生物。,三、水解反應(yīng),含酯和酰胺結(jié)構(gòu) 易被肝血液中或腎等器官中的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等 -也可在體內(nèi)的酸催化下進行 產(chǎn)物的極性較其母體藥物強,如局部麻醉藥普魯卡因在體內(nèi)代謝時絕大部分迅速被水解生成對氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，很快失去局部麻醉作用。,普魯卡因,第二節(jié) 藥物的結(jié)合反應(yīng),（第相生物結(jié)合）,一、生物轉(zhuǎn)化與藥物活性的關(guān)系,藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后，其理化性質(zhì)和生物活性多會發(fā)生改變

6、，歸納起來主要有如下幾種情況：,（一）由活性藥物轉(zhuǎn)化成無活性代謝物,如苯巴比妥經(jīng)生物氧化后成無催眠鎮(zhèn)靜作用的對羥基苯巴比妥而排出體外。,苯巴比妥,對羥基苯巴比妥,（二）由無活性藥物轉(zhuǎn)化成活性代謝物,如無生物活性的氯胍經(jīng)體內(nèi)氧化后環(huán)合成環(huán)氯胍，具有抗瘧作用。,氯胍,環(huán)氯胍,（三）由活性藥物轉(zhuǎn)化成仍有活性的代謝物,如保泰松在體內(nèi)代謝成羥基保泰松，羥基保泰松的藥理作用不如保泰松強，但毒副作用比保泰松小。,保泰松,羥基保泰松,（四）有無毒性或毒性小的藥物轉(zhuǎn)化成毒性 代謝物,如利尿藥呋塞米在機體內(nèi)氧化后，在原結(jié)構(gòu)的呋喃環(huán)上形成環(huán)氧化合物。,呋塞米,呋塞米的環(huán)氧化合物,（五）經(jīng)生物轉(zhuǎn)化改變藥物的藥理作用,

7、如抗憂郁藥異煙酰異丙肼，經(jīng)體內(nèi)作用脫去異丙基成為異煙肼。,異煙酰異丙肼,異丙肼,二、藥物在體內(nèi)生物結(jié)合反應(yīng)的類型,（一）與葡糖醛酸的結(jié)合 如對乙酰氨基酚的酚羥基與葡糖醛酸結(jié)合形成醚型O-葡糖苷酸。,對乙酰氨基酚,醚型O-葡糖苷酸,（二）與硫酸基結(jié)合 如甲基多巴結(jié)合成甲基多巴硫酸酯。,甲基多巴,甲基多巴硫酸酯,（三）與氨基酸的結(jié)合 如異煙肼與甘氨酸的結(jié)合成酰胺。,異煙肼與甘氨酸的酰胺產(chǎn)物,異煙肼,（四）與谷胱甘肽的結(jié)合 如硝酸甘油形成硫醚氨酸。,（五）乙?；磻?yīng) 如異煙肼可經(jīng)乙酰化反應(yīng)生成異煙酰肼。,異煙肼,異煙酰肼,（六）甲基化反應(yīng) 能發(fā)生甲基化反應(yīng)的藥物有 兒茶酚胺類、苯酚類及胺類等。,第三

8、節(jié) 藥物的生物轉(zhuǎn)化和藥學(xué)研究,一、藥物的生物轉(zhuǎn)化對臨床合理用藥的指導(dǎo),（一）藥物的口服生物利用度 （二）合并用藥 （三）給藥途徑 （四）解釋藥物產(chǎn)生毒副作用的原因,二、藥物的生物轉(zhuǎn)化在藥學(xué)研究中的應(yīng)用,（一）基于藥物代謝發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物 （二）基于藥物代謝優(yōu)化先導(dǎo)化合物,第四節(jié) 藥物的變質(zhì)反應(yīng),水解反應(yīng) 氧化反應(yīng) 異構(gòu)化反應(yīng) 脫羧反應(yīng) 聚合反應(yīng) 空氣中的二氧化碳也會影響 藥物的質(zhì)量,一、藥物的水解反應(yīng),（一）水解反應(yīng)的類型 包括鹽類、酯類、酰胺類及其衍生物、苷類、醚類、鹵烴類以及其他結(jié)構(gòu)類型藥物的水解。,1鹽類的水解,如磺胺嘧啶鈉、地巴唑的水解,磺胺嘧啶鈉,地巴唑,2酯類的水解 如解熱鎮(zhèn)痛藥阿司

9、匹林的水解,3酰胺類及其衍生物的水解 如對乙酰氨基酚、異煙肼及苯巴比妥的水解,對乙酰氨基酚,異煙肼,苯巴比妥,4苷類、醚類的水解,如氨基糖苷類鏈霉素的水解,5鹵烴類的水解 如氮芥類的水解,6其他結(jié)構(gòu)類型藥物的水解 如肟類藥物、腙類藥物、脒類藥物等也易水解,肟類藥物,腙類藥物,脒類藥物,（二）影響水解的結(jié)構(gòu)因素,1電性效應(yīng) 2空間效應(yīng),（三）影響水解的外界因素及預(yù)防水解措施,1水分 2酸堿度 3溫度 4賦形劑和溶劑的影響,二、藥物的自動氧化反應(yīng),（一）自動氧化的結(jié)構(gòu)類型 包括酚類、芳胺類、巰基類、碳碳雙鍵類、雜環(huán)類及其他類型。,1酚類與烯醇類,如去甲腎上腺素在空氣中易氧化為紅色的去甲腎上腺素紅，

10、進一步聚合為棕色的多聚體。,2芳胺類,如磺胺類藥物,3巰基類,如卡托普利,4碳碳雙鍵類,如維生素A,5雜環(huán)類,如含呋喃環(huán)等雜環(huán)結(jié)構(gòu)的藥物可生成開環(huán)化合物或醌型化合物或在雜原子上生成氧化物。,6其他類,（二）影響自動氧化的結(jié)構(gòu)因素,1C-H鍵的自動氧化 2O-H鍵的自動氧化 3N-H鍵的自動氧化 4S-H鍵的自動氧化,（三）影響自動氧化的外界因素及防氧化的措施,1氧氣 2光線 3酸堿度 4溫度 5重金屬離子,三、藥物的其他變質(zhì)反應(yīng),（一）異構(gòu)化反應(yīng) 一些藥物在光照、受熱及溶液pH改變時會發(fā)生順反異構(gòu)、旋光異構(gòu)和差向異構(gòu)等異構(gòu)化反應(yīng)，導(dǎo)致藥物變質(zhì)，使療效降低，甚至產(chǎn)生不良反應(yīng)。,如維生素A長期貯存，即可部分發(fā)生順反異構(gòu)化，生成4-順式異構(gòu)體和6-順式異構(gòu)體,改變了維生素A的全反式構(gòu)型，