1、糖尿病患者的規(guī)范血脂管理進(jìn)展 寧波市第一醫(yī)院 褚建平,所謂“進(jìn)化”,Diabetes pandemic (糖尿病大流行),World Health Organization /diabetes/actionnow/en/mapdiabprev.pdf,總體 (百萬),171.2,366.1,中國成人糖尿病患病率逐年攀升,中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會. 中華糖尿病雜志. 2014, 6(7):447-498.,患病率（%）,我國成人糖尿病患病率11.6%，即1.139億人患有糖尿病,內(nèi) 容,加強(qiáng)血脂管理：防治糖尿病患者心血管并發(fā)癥的關(guān)鍵 LDL-C糖尿病患者CVD并發(fā)

2、癥最重要的危險因素 立足臨床優(yōu)選DM合并高脂血癥患者的降脂策略,1 2 3,*：心血管極高?；颊週DL-C目標(biāo)1.8mmol/L和/或降幅50%,大血管并發(fā)癥是糖尿病患者最重要致死原因1-2 糖尿病常見并發(fā)癥,糖尿病眼病 (視網(wǎng)膜病變20(Suppl 8):S1-S29. 2. Gu K, et al. DIABETES CARE.1998;21(7):1138-1145,中國糖尿病雜志. 2009, 17(1):6-8.,2型糖尿病住院患者死因分類,選擇全國三級甲等醫(yī)院，回顧性收集所有1991-2005年住院患者中伴有DM的死亡患者病歷，根據(jù)ICD-10確定根本死因。共入選15個省市2895

3、個病例。,ASCVD是中國糖尿病患者死亡的主要原因,Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S. J Am Coll Cardiol. 2014;63(25 Pt B):2889-2934.,動脈粥樣硬化與ASCVD關(guān)系密切,糖尿病患者的動脈粥樣硬化有何特點？,Am J Cardiol 2011;108:809813,Am J Cardiol 2011;108:809813,常規(guī)冠狀動脈造影(CAG),多處管腔嚴(yán)重狹窄,糖尿病患者中動脈粥樣硬化病變更彌漫,CHD確診或疑似患者(N=594)，其中122名患者合并糖尿病 檢測手段：多層電腦斷層冠狀動脈造影(CTCA)或冠脈造影,A

4、m J Cardiol 2011;108:809813,患者比例 (%),P=0.012,P=0.018,P=0.020,糖尿病 vs. 非糖尿?。簞用}粥樣硬化性大血管病的其他特點,多支血管病變比例更多 遠(yuǎn)端病變更多難于血管重建,程度更重,無癥狀缺血和心梗更多,事件更多,發(fā)病年齡更趨年輕,更年輕,支架術(shù)后更容易發(fā)生再狹窄 ACBG圍術(shù)期與遠(yuǎn)期預(yù)后更差,血管重建術(shù)后 預(yù)后更差,發(fā)生率（100000患者-年）,178.1,122.7 100 0,200,600,急性心梗,卒中,500 P 0.0001 400 319 300,糖尿病 N=670,602,非糖尿病 N= 9,190,721,P 0.

5、0001 554.4,1.,Booth GL, et al. Diabetes Care. 2006;29(1):32-7.,糖尿病患者較非糖尿病患者CVD風(fēng)險顯著增加1 4 1992-2000年加拿大安大略地區(qū)調(diào)查,糖尿病并發(fā)癥的比例（%）,高BMI的比例（%）,一項橫截面的、多中心觀察性研究，入組了104家醫(yī)院的25,817例2型糖尿病成人患者，測量患者的糖化血紅蛋白、血壓、總膽固醇水平， 并參考其目標(biāo)水平(2010年版中國2型糖尿病指南)。,1.,Ji L, et al. Am J Med. 2013;126(10):925.e11-22.,僅有T2DM,T2DM+ 血脂異常,T2DM+

6、 T2DM+ 高血壓 高血壓+血脂異常,合并高血壓、血脂異常的DM患者大血管并發(fā)癥的發(fā)生率顯 著升高1 所有變量間比較： P0.001 神經(jīng)病變 視網(wǎng)膜病變 腎病 腦血管疾病,心血管疾病 BMI24kg/m2,一項橫截面的、多中心觀察性研究，入組了104家醫(yī)院的25,817例2型糖尿病成人患者，測量患者的糖化血紅蛋白、血壓、總膽固醇水平， 并參考其目標(biāo)水平(2010年版中國2型糖尿病指南)。,1. Ji L, et al. Am J Med. 2013;126(10):925.e11-22.,合并,72%的中國2型糖尿病患者合并高血壓或血脂異常1 我國2型糖尿病病人心血管危險因素控制不佳， 在

7、中國每5個2型糖尿病病人就有4人合并心腦血管高危風(fēng)險 單純 糖尿病 72%,糖尿病患者應(yīng)進(jìn)行血脂、血壓、吸煙等綜合危險因素管理 以降低并發(fā)癥和死亡的風(fēng)險1,1.,Erlich DR, et al. Am Fam Physician. 2014 Feb 15;89(4):256, 258.,二甲雙胍治療 降低死亡率 （NNT=15達(dá)10年以上） 降低并發(fā)癥 （NNT=10達(dá)10年以上） 控制血壓 降低死亡率 （NNT=15達(dá)10年以上） 降低并發(fā)癥 （NNT=6達(dá)10年以上） 戒煙 降低死亡率 （NNT=11達(dá)10年以上）,降脂治療 降低心臟事件 （NNT=10-15達(dá)10年以上） 延長生命 男

8、性3年；女性2年 控制血糖 對死亡率或 臨床相關(guān)并發(fā)癥 無影響 NNT=需治患者數(shù),事件發(fā)生率,（/10,000例糖尿病患者）,ASCVD：動脈粥樣硬化性心血管疾?。籈SRD：終末期腎病 1. Gregg EW, et al. N Engl j Med. 2014 Apr 17;370(16):1514-23,研究數(shù)據(jù)：來自美國健康隨訪調(diào)查（NHIS）數(shù)據(jù)庫、美國醫(yī)院出院調(diào)查數(shù)據(jù)庫、美國腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)及美國國家生命統(tǒng)計系統(tǒng)。,急性MI 卒中,下肢截肢 ESRD,150 125,100 75 50,25 高血糖危象死亡 4 2,0,1990,1995,2000,2005,2010,美國二十年間，綜

9、合危險因素的控制使糖尿病CVD并發(fā)癥出 現(xiàn)大幅度降低1 急性MI： 67.8%,卒中： 52.7% 下肢截肢： 51.4% ESRD： 28.3%,高血糖危象死亡： 64.4%,研究提示：美國CVD并發(fā)癥的大幅降低 與糖尿病血脂管理的改進(jìn)和他汀的使用有關(guān)1,These changes, paralleled by enhanced management of risk factors and,improvements in blood pressure, lipid levels, and smoking cessation 這些改變，伴隨著風(fēng)險因素管理水平的提高和血壓、血脂及 戒煙的改進(jìn) 1

10、. Gregg EW, et al. N Engl j Med. 2014 Apr 17;370(16):1514-23,被監(jiān)測的患者（%）,被監(jiān)測的患者（%）,被監(jiān)測的患者（%）,美國10年間，LDL-C達(dá)標(biāo)率的提高更為顯著1,44.3,56.8,52.2,0,10,30 20,60 50 40,80 70,100 90,1999-2002 2003-2006 2007-2010,糖化血紅蛋白（%）7.0%,39.6,45.3,51.3,0,10,30 20,60 50 40,80 70,100 90,1999-2002 2003-2006 2007-2010,血壓13080mmHg,15.

11、9,23.2,27.5,36.0,46.6,56.8,0,10,30 20,60 50 40,80 70,100 90,1999-2002 2003-2006 2007-2010,LDL-C（mg/dl）,70,100,7.9%,11.7%,20.8%,變化率采用LDL-C100mg/dl的數(shù)值 1. Ali MK, et al. N Engl J Med. 2013 Apr 25;368(17):1613-24,小 結(jié),11,大血管并發(fā)癥是糖尿病患者最重要致死原因,綜合危險因素(血壓、血脂、血糖和吸煙)管理 可以降低并發(fā)癥和死亡的風(fēng)險,美國CVD并發(fā)癥的大幅降低與糖尿病血脂管理 密切相關(guān),內(nèi)

12、 容,加強(qiáng)血脂管理：防治糖尿病患者心血管并發(fā)癥的關(guān)鍵 LDL-C糖尿病患者CVD并發(fā)癥最重要的危險因素 立足臨床優(yōu)選DM合并高脂血癥患者的降脂策略,1 2 3,*：心血管極高?；颊週DL-C目標(biāo)1.8mmol/L和/或降幅50%,心血管事件發(fā)生率(%),利用10項隨訪達(dá)5年的他汀與安慰劑對照的研究數(shù)據(jù)建立對數(shù)模型，以評估在存在CHD、MS、IFG和糖尿病人群中意向治療LDL-C水平與 心血管事件的相關(guān)性。,1. Robinson JG, et al. Am J Cardiol. 2006 Nov 15;98(10):1405-8.,13,CHD + 糖尿病 CHD + MS 或 IFG CHD

13、 無MS或IFG 糖尿病 無 CVD 無 CVD 無糖尿病,隨著LDL-C水平升高，糖尿病患者的CVD風(fēng)險均增加1 80,70 60 50 40 30 20 10,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,200,LDL (mg/dL) 心血管事件：包括非致死性心梗、CHD死亡和卒中。CHD：冠心病MS：代謝綜合征；IFG：空腹血糖受損,1. Turner RC. et al BMJ 1998;316:823-828,LDL-C是糖尿病CHD和MI并發(fā)癥的首要危險因素1 UKPDS：調(diào)整多種危險因素后，危險因素與CHD風(fēng)險相關(guān)性排序,相關(guān)性排,序,冠心?。∟=280）

14、,致死/非致死性MI（N=192）,No.1 ,危險因素 LDL-C HDL-C 糖化血紅蛋白 （A1C） 收縮壓 吸煙,P值 0.0001 0.0001 0.0022 0.0065 0.056,危險因素 LDL-C 收縮壓 吸煙 HDL-C 糖化血紅蛋白 （A1C）,P值 0.0022 0.0074 0.025 0.026 0.053,CAD*風(fēng)險（%）,UKPDS 23是一項前瞻性、多中心、隨機(jī)對照研究，對3055例無動脈粥樣硬化相關(guān)疾病的新診斷2型糖尿病患者，中位隨訪7.9年，共發(fā)生 335例冠脈疾病，評估基線時冠脈疾病的危險因素。研究結(jié)果顯示， 2型糖尿病患者LDL-C每升高1 mmo

15、l/L，CAD*風(fēng)險升高57%，,1. Turner RC et al. BMJ. 1998 Mar 14;316(7134):823-8.,15,*CAD：冠狀動脈疾病,UKPDS研究 (n=2693),-15,15,11,-20,0,80 60 40 20,0.1 mmol/L HDL-C,10 mmHg 收縮壓,1% HbA1c,1 mmol/L LDL-C,LDL-C每升高1mmol/L糖尿病患者的CAD*風(fēng)險增加57% 1 UKPDS 23 研究 (n=3055),57%,LDL,LDL,管腔,LDL是動脈粥樣硬化斑塊形成的重要因素1 單核細(xì)胞,泡沫細(xì)胞,內(nèi)皮細(xì)胞 內(nèi)膜,PDGF F

16、GF M-CSF EF-1,細(xì)胞增殖、退化,MCP-1 氧化修飾 LDL,穿越,VCAM-1,ICAM-1,粘附,SR-A 巨噬細(xì)胞 1. Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126.,單核細(xì)胞,LDL-C,巨噬細(xì)胞,泡沫細(xì)胞,氧化的 LDL-C,平滑肌細(xì)胞,粘附分子 CRP,動脈粥樣硬化導(dǎo)致心腦血管事件的發(fā)生1,2 斑塊破裂,啟動動脈粥樣硬化,粥樣斑塊形成,粥樣斑塊破裂,引發(fā)心腦事件,LDL-C,CRP=C反應(yīng)蛋白； LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇,1. Libby P. Circulation. 2001;104:365-372. 2. Ross R. N

17、Engl J Med. 1999;340:115-126.,患者比例（%）,糖尿病患者的斑塊負(fù)荷較非糖尿病患者更大1,35.3,17.5,9.8,26.2,11.6,7.9,5 0,15 10,20,40 35 30 25,總體斑塊,鈣化斑塊,混合斑塊,糖尿病(n=122),非糖尿病(n=472),P0.001,P=0.017,P=0.008,斑塊負(fù)荷：冠脈鈣化是其標(biāo)志物，也是心臟事件的獨立預(yù)測因子 1. Gao Y, et al. Am J Cardiol. 2011 Sep 15;108(6):809-13,1. Hong YJ, et al. JACC Cardiovasc Imagin

18、g. 2009;2(3):339-49.,40 30 20 10 0,50,60,70,糖尿病,非糖尿病,40 20 0,60,80,100,糖尿病,非糖尿病,多支病變的比例 (%),斑塊負(fù)擔(dān) (mm2),P0.001,P0.001,65%,29%,79.79.8,74.28.9,糖尿病患者的動脈粥樣硬化 多支病變比例更多，斑塊負(fù)擔(dān)更重1 ACS患者 (N=422)，進(jìn)行冠脈血管內(nèi)超聲檢查(IVUS),Meta分析對14項研究，共18686例糖尿病患者和71370名無糖尿病個體進(jìn)行比較分析，平均隨訪4.3年，以評估LDL-C每降低1.0mmol/L， 對糖尿病患者臨床預(yù)后的影響。研究結(jié)果顯示，

19、評估LDL-C每降低1.0mmol/L顯著降低糖尿病患者主要血管事件、血管性死亡、冠脈重建、 卒中風(fēng)險。,1. CTT Collaborators. Lancet. 2008 Jan 12;371(9607):117-25.,主要血管事件 （P0.0001） 21%,冠脈重建 （P0.0001） 25%,卒中 （P=0.0002） 21%,血管性死亡 （P=0.008） 13%,LDL-C每降低1.0mmol/L 糖尿病患者心腦血管事件風(fēng)險顯著降低1 CTT協(xié)作組薈萃分析（n=18686） 糖尿病患者LDL-C每降低 1 mmol/L,權(quán)威指南推薦： 糖尿病患者首要血脂干預(yù)因素是LDL-C 1

20、-4,權(quán)威指南 首要血脂 干預(yù)因素,2013 ACC/AHA膽固醇治療指南1 LDL-C,2014年CCEP血脂異常防治專家建議2 LDL-C,ADA糖尿病診療指南（2014）4 LDL-C,中國T2DM防治指南（2013年版）3 LDL-C,1. 2.,Stone NJ, et al. Circulation. 2014 Jun 24;129(25 Suppl 2):S1-45. 2014年中國膽固醇教育計劃血脂異常防治建議專家組. 中華心血管病雜志.,2014;42(8):633-7.,3. 4.,中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中華糖尿病雜志. 2014;6(7):447-98. America

21、n Diabetes Association. Diabetes Care. 2014;37 Suppl 1:S14-80,權(quán)威指南推薦：糖尿病合并高脂血癥患者 應(yīng)強(qiáng)化降低LDL-C達(dá)標(biāo)1-2,1. 2.,中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中華糖尿病雜志. 2014;6(7):447-98. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2014;37 Suppl 1:S14-80,DM合并危險因素 LDL-C 2.6mmol/L, ,有明確的心血管疾病，LDLC的控制目標(biāo)是1.8 mmol/L （70mg/dl） 無心血管疾病，但年齡超過40歲并有一個或多

22、個心血管疾病危險因素*者，LDLC的控制目標(biāo) 是2.6 mmol/L（100mg/dl） 有明顯的心血管疾病患者，LDL-C目標(biāo)1.8 mmol/L(70mg/dl) 無明顯心血管疾病患者，LDL-C的目標(biāo)是2.6 mmol/L（100mg/dl） 對于糖尿病患者，所有具有明確CVD，或無CVD但年齡40歲且伴有1個CVD危險因素， 均應(yīng)在生活方式治療基礎(chǔ)上起用他汀治療,*早發(fā)性心血管疾病家族史、吸煙、高血壓、血脂紊亂或蛋白尿,DM合并CVD LDL-C 1.8mmol/L,內(nèi) 容,加強(qiáng)血脂管理：防治糖尿病患者心血管并發(fā)癥的關(guān)鍵 LDL-C糖尿病患者CVD并發(fā)癥最重要的危險因素 立足臨床優(yōu)選D

23、M合并高脂血癥患者的降脂策略,1 2 3,*：心血管極高?；颊週DL-C目標(biāo)1.8mmol/L和/或降幅50%,DIABETES CARE, 2014;37(S1):S14-S80,2014 ADA指南推薦： 大部分糖尿病患者啟動他汀無需考慮基線LDL-C水平,DM+CVD,DM無CVD 40歲， 1個RF,DM無CVD 40歲,無論基線LDL-C水平， 立即啟動他汀,LDL-C100mg/dl或存在多個RF時啟動他汀,RF：心血管危險因素，包括高血壓、吸煙、蛋白尿、CVD家族史,薈萃分析：無論基線血脂水平，糖尿病患者均能從他汀治療中獲益,他汀使LDL-C每降低1mmol/L，相對風(fēng)險下降：2

24、1%,CTT Collaboration. Lancet 2008; 371:117-125.,越來越多的糖尿病患者在發(fā)病第1年就開始服用他汀,1997-2006年丹麥全國超過30歲、服用降糖藥的成年人（n=128,106） 結(jié)果顯示：越來越多的丹麥糖尿病患者在開始降糖藥治療的第一年啟動他汀治療,Dominguez H, et al. Open Cardiovasc Med J. 2009; 3:152-159.,HPS-糖尿病亞組：降LDL-C治療可顯著降低糖尿病患者主要血管事件達(dá)22%,VS 安慰劑組：LDL-C,0.9 mmol/L,經(jīng)治療后的LDL-C： 2.2mmol/L,Heart

25、 Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2003; 361: 20052016.,主要血管事件定義為主要冠脈事件、卒中或血管重建,ASCOT-LLA糖尿病亞組：降LDL-C治療可顯著降低糖尿病患者致死性CHD和非致死性心梗復(fù)合終點達(dá)23%,經(jīng)治療后的LDL-C： 2.12mmol/L,PETER S, et al. Diabetes Care. 2005; 28(5):11511157.,ASCOT研究入組了19432例高血壓患者，其中2532例合并糖尿病的患者隨機(jī)分配至阿托伐他汀組和安慰劑組,CARDS研究：降LDL-C治療可顯著降低糖尿

26、病患者主要心血管事件達(dá)37%,Colhoun HM, et al. Lancet. 2004 Aug 21-27;364(9435):685-96.,相對風(fēng)險下降37% (95% CI, 1752) P = 0.001,主要心血管事件,主要心血管事件：包括急性冠心病事件，冠脈血運重建或卒中的復(fù)合終點,經(jīng)治療后的LDL-C： 2.11mmol/L,68425.022有效期至2014年12月24日,TNT研究糖尿病亞組：強(qiáng)化降脂治療使穩(wěn)定性冠心病合并糖尿病患者顯著受益,脂的改變：在開放標(biāo)簽時，所有的糖尿病患者經(jīng)10mg的阿托伐他汀治療后：LDL-C由160.3mg/dl至96.2mg/dl；繼續(xù)使

27、用10mg/d的阿托伐他汀治療后LDL-C輕微升高至98.6mg/dl。而使用80mg/d的阿托伐他汀后繼續(xù)降至77.0mg/dl (降幅達(dá)19%),10mg VS 80mg組：,25% P=0.026,經(jīng)80mg/d治療后的 LDL-C： 1.98mmol/L,Shepherd J, Barter P, Carmena R, et al. Diabetes Care 2006; 29(6):1220-1226.,入選患者(n=499),美國4個臨床中心的美洲印第安人 2型糖尿病，既往無CVD事件 年齡40歲,隨機(jī),隨機(jī)、開放標(biāo)簽、盲終點研究（2003年4月2007年7月）,SANDS研究：2

28、型糖尿病患者中，積極 vs. 標(biāo)準(zhǔn)降壓降脂對粥樣硬化斑塊病變的影響,積極降壓、降脂治療組 (n=252): LDL-C70mg/dL (1.8mmol/L) SBP115mmHg,標(biāo)準(zhǔn)降壓、降脂治療組 (n=247): LDL-C100mg/dL(2.6mmol/L) SBP130mmHg,參照J(rèn)NC 和NCEP 指南,主要終點：以頸總動脈的IMT評價動脈粥樣硬化的進(jìn)展 次要終點：其它頸部和心臟超聲學(xué)指標(biāo)和臨床事件,JAMA. 2008;299(14):1678-1689,JAMA 2008;299:1718,JAMA. 2008;299(14):1678-1689,SANDS研究：積極 vs

29、. 標(biāo)準(zhǔn)降壓降脂能逆轉(zhuǎn)2型糖尿病患者斑塊病變,進(jìn)展,逆轉(zhuǎn),+0.038mm,-0.012mm,標(biāo)準(zhǔn)降壓、降脂組 n=247,P0.001,積極降壓、降脂 n=247,積極降壓降脂：最后12個月平均LDL-C 72mg/dL(1.87mmol/L)，SBP 117mmHg 標(biāo)準(zhǔn)降壓降脂：最后12個月平均LDL-C 104mg/dL(2.7mmol/L)，SBP 129mmHg,DYSIS-China：中國糖尿病患者LDL-C控制整體較差,Zhao S, et al. Atherosclerosis.2014 Aug;235(2):463-9.,多中心、橫斷面、非干預(yù)性研究，在全國22個省市122

30、家醫(yī)院多個科室入選25,697例接受降脂治療的患者，依據(jù)中國成人血脂異常防治指南2007版界定是否達(dá)標(biāo),糖尿病患者LDL-C未達(dá)標(biāo)率（%）,3B研究：橫斷面、多中心、觀察性研究，于2010年8月-2011年3月，在全國104家醫(yī)院（包括1級、2級、3級醫(yī)院）入選25,817例2型糖尿病患者,Ji L, et al. Am J Med. 2013 Oct;126(10):925.e11-22.,未達(dá)標(biāo)率（%）,3B研究:中國糖尿病綜合管理中LDL-C偏弱,中國糖尿病+ASCVD患者他汀應(yīng)用現(xiàn)狀調(diào)查：合并ASCVD的患者，他汀使用率低,入選4429例糖尿病合并ASCVD患者，使用問卷調(diào)查的方式評估

31、他汀使用情況,僅44.1%的患者使用他汀,其中72.3%患者未在確診糖尿病后 立即開始服用他汀,其中23.1%患者未在確診ASCVD后 立即開始服用他汀,蔣立新等. 中國心血管雜志. 2010, 15(4):264-268.,ASCVD病史（年）,合并ASCVD患者他汀使用率（%）,蔣立新等. 中國心血管雜志. 2010, 15(4):264-268.,中國糖尿病+ASCVD患者他汀應(yīng)用現(xiàn)狀調(diào)查：合并ASCVD的患者，他汀使用率不斷下降,中外糖尿病指南：糖尿病綜合管理應(yīng)控制血脂，血壓,American Diabetes Association. Diabetes Care. 2014;37 S

32、uppl 1:S14-80. 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會. 中華糖尿病雜志. 2014, 6(7):447-498. Eur Heart J. 2014 Jul 14;35(27):1824. doi: 10.1093/eurheartj/ehu076.,最新權(quán)威血脂指南聚焦ASCVD,2014年NICE血脂管理指南,2013 IAS全球血脂異常診治建議,2014 NLA血脂異常管理建議,2014年中國膽固醇教育計劃血脂異常防治專家共識,2013 ACC降低成人動脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險膽固醇管理指南,權(quán)威指南一致推薦 他汀是糖尿病患者降低ASCVD風(fēng)險的首選降脂藥物,J Clin Lipidol. 2014 Jan-Feb;8(1)29-60 Stone NJ, et al. J