1、如何進行原料藥的研發(fā),內(nèi)容 立項 路線設(shè)計 打通路線 工藝優(yōu)化、特性研究 放大 驗證 持續(xù)改進 典型研發(fā)的缺陷性,立項 立項目標(biāo)要清晰 市場、類別、時間 各公司都有自己的方式 重點 -研發(fā)要與市場相結(jié)合 -注冊要與專利相結(jié)合 -立項要經(jīng)過詳細(xì)的論證 -立項完成后要有相應(yīng)的記錄和報告,路線設(shè)計流程,具體項目指標(biāo),設(shè)計合成路線,專利確認(rèn),注冊確認(rèn),項目終止,項目終止,小試啟動,路線設(shè)計-文獻檢索 對API性質(zhì)的研究 -原研說明書的研究：溶解度，pKa,最大 劑量等信息 -專業(yè)數(shù)據(jù)庫：如Dialog、Thomson -其他專利文獻信息 對合成路線的研究 -各條路線、合成專利和文獻報告 目的：列出各條

2、路線的優(yōu)缺點、檢索專利狀態(tài)，為路線選擇提供支持。,路線設(shè)計-產(chǎn)品設(shè)計（1） 目的：評估目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況 -QTTP(Quality Target Product Profile) 對于API來說，QTTP一般關(guān)注以下幾點 -與API化學(xué)性質(zhì)相關(guān) 雜質(zhì)：有機雜質(zhì)殘留溶劑殘留試劑 -大于定量限的雜質(zhì)，不能高于原研 -其他：符合既定藥典或者ICH要求 含量：98.0%-102.0% 其他指標(biāo)：外觀、鑒別、重金屬、水分、干燥失重、熾灼殘渣、等等,路線設(shè)計-產(chǎn)品設(shè)計（2） -與制劑劑型相關(guān)的物理性質(zhì) 顆粒度 晶型、鹽類-影響可壓性、溶解性 -與穩(wěn)定性相關(guān) 一般要求：室溫狀態(tài)能保存2年以上 特殊產(chǎn)品根據(jù)

3、性質(zhì)制定保存條件,路線設(shè)計概況: 參與人員：工藝研發(fā)、晶型研發(fā)、分析、注冊、專利 好的路線具有的特征 -經(jīng)濟性 -綠色安全 -起始原料商業(yè)化可得、性質(zhì)穩(wěn)定、質(zhì)量可控 不同市場，可能采取不同的開發(fā)策略。 -各國家的注冊法規(guī)有差異 -各國的專利法規(guī)有差異,路線設(shè)計概況 路線設(shè)計實例 -鹽類的選擇 -合成路線選擇-基因毒性風(fēng)險 -中間體控制,2020/8/29,路線選擇案例-錯誤的鹽（1）,概述 產(chǎn)品A為了避專利，一開始開發(fā)了氫溴酸鹽，在完成所有的開發(fā)驗證后，發(fā)現(xiàn)殘留溶劑檢測有2個未知雜質(zhì)峰沒有歸屬，經(jīng)GC-MS確定后，認(rèn)為可能是溴甲烷和異溴丙烷，回過來再重新對工藝進行梳理，確定工藝合成路線中可能會

4、產(chǎn)生以下兩個遺傳毒性物質(zhì)。 溴甲烷：中間體用到的甲醇?xì)埩粼诔甥}工序，與氫溴酸反應(yīng)產(chǎn)生； 異溴丙烷：中間體精制過程中用到的異丙醇?xì)埩粼诔甥}工序，與氫溴酸反應(yīng)產(chǎn)生。,2020/8/29,路線選擇案例-錯誤的鹽（2）,重新開發(fā)方法控制，產(chǎn)品測定結(jié)果 數(shù)據(jù)可以看出溴甲烷和異溴丙烷在API和制劑中殘留量都很高，此該項目由于產(chǎn)品選擇了錯誤的鹽而終止。,路線選擇案例-高遺傳毒性風(fēng)險（1）,概述 企業(yè)合成吡格列酮經(jīng)歷了兩條路線，從這個項目可以一窺各個官方和制劑用戶對遺傳毒性雜質(zhì)逐漸重視的過程。 2005年開始研發(fā)并申報的工藝1，使用的起始原料、中間體和試劑有7個后來被評估為具潛在遺傳毒性。除此此外，還有一個潛

5、在的遺傳毒性雜質(zhì)氯乙烷。,路線選擇案例-高遺傳毒性風(fēng)險（2）,雜質(zhì)控制水平如下：,路線選擇案例-高遺傳毒性風(fēng)險（3）,在2010年以后，隨著對遺傳毒性的認(rèn)識，客戶和官方對于 存在遺傳毒性雜質(zhì)風(fēng)險的產(chǎn)品越來越敏感。因此，企業(yè)重 新研發(fā)新的一條遺傳毒性雜質(zhì)少的合成工藝路線。 路線2包含兩個遺傳毒性雜質(zhì)，一個是甲磺酰氯，另一個 是甲磺酰氯與乙醇的反應(yīng)副產(chǎn)物甲磺酸乙酯。 自2011年開始，新的客戶以及老客戶均陸續(xù)采用工藝2代 替工藝1。,路線選擇-控制策略,產(chǎn)品C開發(fā)初期，為了控制成本，成品前4步的中間體全是油狀物或者不分離直接向后反應(yīng)。 存在問題： 中間體中含有大量的溶劑、雜質(zhì)殘留（超過2%的雜質(zhì)有

6、9個）。 雜質(zhì)譜混亂，無法解釋其控制策略，注冊文件描述非常難度。 綜合評估后，將其中的兩個中間體提純拿出固體；另兩個中間體按不分離的中間體的方式加中間控制，產(chǎn)品順利注冊成功。,打通路線流程,小試合成,中間體、成品,樣品確認(rèn),注冊路線評估,晶型確認(rèn),工藝優(yōu)化,項目終止,項目是否繼續(xù),中間體、成品分析結(jié)果,注冊路線確認(rèn)單,晶型評估報告,項目節(jié)點報告,打通路線（1） 合成研發(fā)人員 -按設(shè)計的路線實驗，拿到產(chǎn)品 -確定合成步驟 以X,Y開始，經(jīng)縮合、上保護、氫化、水解、成鹽反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物 分析人員 -前期中間體分析：NMR、Mass -反應(yīng)進程監(jiān)控：快速液相色譜通用方法 -原料、中間和成品：初步建立

7、日常分析方 法雛形,打通路線（2） 晶型研發(fā)人員 -晶型篩選的工作越早啟動越好 -晶型篩選樣品來源 小試合成樣品 外購樣品 以化合物專利趕樣 從制劑提取,工藝優(yōu)化流程,優(yōu)化工藝,質(zhì)量風(fēng)險評估,質(zhì)量風(fēng)險評估,工藝特性研究 質(zhì)量研究,設(shè)計優(yōu)化方案,根據(jù)QTTPCQA雜質(zhì)譜確定關(guān)鍵工序,正交試驗確認(rèn)關(guān)鍵工藝參數(shù),單因素試驗確認(rèn)參數(shù)設(shè)計范圍,破壞性試驗確認(rèn)工藝的耐受性,評估關(guān)鍵質(zhì)量屬性，確認(rèn)控制策略,工藝優(yōu)化-概況（1） 工藝優(yōu)化約占整個項目50%以上的時間 QbD貫穿整個研發(fā)過程，優(yōu)化路線過程中的QbD會以文件的形式體現(xiàn)出來 主要工作 -通過減少生產(chǎn)周期和單元操作，將雜質(zhì)最 小化、收率最大化并固定合

8、成方法 -確定正確的晶型 -評估產(chǎn)品的工藝特性 確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵物料屬性、關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)之間的關(guān)系并制定各個步驟的控制策略。,工藝優(yōu)化-概況（2）,路線優(yōu)化,小試DOE,放大實驗,工藝特征研究,工藝確定,工藝優(yōu)化-前期工作 團隊 -預(yù)評估產(chǎn)品的CQA并將CQA按重要性進行順序 合成步驟：難控制的雜質(zhì) 結(jié)晶步驟：顆粒度、晶型 -預(yù)評估雜質(zhì)譜 1.合成的機理和各個中間體結(jié)構(gòu)基本確定，可以初步 畫出產(chǎn)品的雜質(zhì)譜 2.根據(jù)雜質(zhì)的合成難易情況和去除的難易情況，確定 雜質(zhì)合成的先后順序 -根據(jù)雜質(zhì)的走向，研發(fā)與分析部門一起確定需要控的 步驟。,工藝優(yōu)化-確定起始物料（1） 起始物料

9、：優(yōu)化工藝的起點 起始物料選擇考慮 -是藥物活性物質(zhì)的重要結(jié)構(gòu)片段 -商業(yè)化可供的一般化學(xué)品，市場上至少有 2-3家以上的生產(chǎn)供應(yīng)商 -反應(yīng)步驟，在起始原料和最終的中間體之間 至少2-3步，而且有相應(yīng)的純化和分離步驟 -化合物結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，如有一到兩個以上 手性中心一般認(rèn)為結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜，建議考慮 將手性形成前的物料作為SM,工藝優(yōu)化-確定起始物料（2） 外購VS自己合成：研發(fā)和注冊之間的平衡 -研發(fā)人員：路線越短越好，減少研發(fā)工作量，縮短研發(fā)周期 -注冊人員：能長則長，減少注冊風(fēng)險 解決方式：風(fēng)險評估 -起始物料前端的物料的特性或者操作條件的更改對成品質(zhì)量不會產(chǎn)生顯著影響 -影響成品雜質(zhì)分布（

10、尤其是不能在工藝中精制去除的）的原料包含在注冊步驟中。 由起始原料帶入的雜質(zhì)不能是成品中雜質(zhì)的顯著水 平的來源（不得大于0.1%） -供應(yīng)商的質(zhì)量體系、研發(fā)能力以及合作密切程度,工藝優(yōu)化-溶劑、試劑等物料的確定 原則 -提高收率，提高產(chǎn)品質(zhì)量 -易去除、易回收 -綠色環(huán)保 重點考慮 -貴金屬的回收套用 -溶劑的回收套用 -母液的回收套用,工藝優(yōu)化-標(biāo)準(zhǔn)品的制備 工藝優(yōu)化過程中研發(fā)人員的挑戰(zhàn)之一 包括API工作標(biāo)準(zhǔn)品和雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品 方法 -外購：USPEP中檢所，標(biāo)準(zhǔn)品試劑公司 -精制：原料、中間體、成品 -母液提取 -破壞性試驗 -重新合成；設(shè)計雜質(zhì)合成路線 -制備色譜,工藝優(yōu)化-質(zhì)量研究 分析

11、方法的開發(fā) 破壞性試驗 預(yù)穩(wěn)定性試驗 原研片的研究 注：質(zhì)量研究工作與工藝特性研究穿插并行，無先后次序,工藝優(yōu)化-質(zhì)量研究_分析方法研發(fā)（1） 分析方法開發(fā)平臺,工藝優(yōu)化-質(zhì)量研究_分析方法研發(fā)（2） 檢測波長的選擇 -要兼顧主峰和雜質(zhì)的吸收 -難以取舍時盡量取雜質(zhì)吸收強的波長 色譜柱 -保留時間、保留值、分離度、對稱因子 流動相pH和有機相的選擇 -對色譜柱的影響 -對待分析樣品的影響 -洗脫時間,工藝優(yōu)化-質(zhì)量研究_分析方法研發(fā)（3） 各組份在優(yōu)化條件下得到的重要方法指標(biāo) -分離度 -拖尾因子 -精確度 系統(tǒng)適應(yīng)性參數(shù)初選 分析方法確認(rèn),工藝優(yōu)化-質(zhì)量研究_分析方法研發(fā)（4）,工藝優(yōu)化-質(zhì)

12、量研究_預(yù)強降解試驗 目的 -評估雜質(zhì)對成品質(zhì)量的影響 -評估環(huán)境參數(shù)變化對成品質(zhì)量的影響 -為包裝材料以及貯存條件選擇提供依據(jù) 試驗內(nèi)容 -強酸、強堿 -高溫、高濕 -強光（強紫外光、日照光） -氧化,工藝優(yōu)化-質(zhì)量研究_預(yù)穩(wěn)定性試驗 目的 -初步考察產(chǎn)品物化性質(zhì)的穩(wěn)定性 -考察包裝材料的適應(yīng)性 -為制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，特別是強降解物質(zhì)的放行標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù) -為確定正式的穩(wěn)定性試驗方案提供支持 試驗條件 -穩(wěn)定性試驗加速條件或者更苛刻 檢測項目 -雜質(zhì)以及從預(yù)強降解試驗中發(fā)現(xiàn)的不穩(wěn)定因素，如：產(chǎn)品容易吸水 -晶型指標(biāo),工藝優(yōu)化-質(zhì)量研究_原研片研究 研究原研片的雜質(zhì)情況 -制定貨架期標(biāo)準(zhǔn)的雜質(zhì)指標(biāo)

13、原研有的大于定量限度的，雜質(zhì)不得超過原研含量 原研沒有的，按ICH要求確定 -為工藝優(yōu)化提供目標(biāo) 雜質(zhì)總體水平與原研靠近,工藝優(yōu)化-工藝特性研究概況（1） 需要理解的要素,Quality Target Product Profile (QTPP) 目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況,Critical Quality Attributes (CQA) 關(guān)鍵質(zhì)量屬性,Critical Material Attributes (CMA) 關(guān)鍵物料屬性,Critical Process Parameters (CPP) 關(guān)鍵工藝參數(shù),Design Space (DS) 設(shè)計空間,Control Strategy (CS

14、) 控制策略,工藝優(yōu)化-工藝特性研究概況（2）,起始物料,單元操作,產(chǎn)品,CMAs,CS,CPPs,DS,CS,CQAs,OTTP,CS,工藝優(yōu)化-工藝特性研究目的 識別和建立關(guān)鍵生產(chǎn)工藝參數(shù) 建立有效的生產(chǎn)工藝參數(shù)的范圍 建立生產(chǎn)控制范圍 -不必建立臨界范圍 建立起始原料和中間體的關(guān)鍵質(zhì)量屬性,工藝優(yōu)化-工藝特性研究方法 分析各個參數(shù)是否會有放大效應(yīng)或者是與設(shè)備選型相關(guān) -無關(guān)的參數(shù)：在小試階段進行試驗，摸索相應(yīng)的工藝可接受參數(shù)范圍（PAR）-先優(yōu)化再放大 - 有關(guān)的參數(shù)：待kg級放大、試產(chǎn)后考慮進行PAR的試驗-先放大再優(yōu)化 （具體的關(guān)鍵工藝參數(shù)確定方法在“原料藥的工藝研究與放大”課程中有

15、詳細(xì)介紹）,工藝優(yōu)化-工藝特性研究_起始物料（1） 起始物料的關(guān)鍵質(zhì)量屬性 -根據(jù)起始物料的合成路線以及產(chǎn)品特性， 確定起始物料的雜質(zhì)情況 研發(fā)人員的化學(xué)知識 與供應(yīng)商的溝通 -根據(jù)起始物料雜質(zhì)對下一步的影響確定起 始物料的關(guān)鍵質(zhì)量屬性 一般為實際存在的雜質(zhì)情況 -在優(yōu)化過程中，使用不同質(zhì)量的起始物料 進行平行實驗，考驗工藝的耐受性并根據(jù) 結(jié)果以及供應(yīng)商的質(zhì)量情況確定起始物料 的雜質(zhì)指標(biāo) 。,工藝優(yōu)化-工藝特性研究_起始物料（2） 要完成此研究，需要 -研發(fā)人員合成/購置相應(yīng)的雜質(zhì) -分析人員開發(fā)檢測方法 -供應(yīng)鏈培育合格供應(yīng)商 注意點：起始物料的質(zhì)量研究不是一勞永逸的，也是貫穿整個研發(fā)過程的

16、。 -產(chǎn)品TT的案例,API-起始物料的質(zhì)量研究,案例簡述 -產(chǎn)品TT在2011年底（研發(fā)階段），因供求問題，更換了起始物料Tf-8的供應(yīng)商。 小試確認(rèn) 小試確認(rèn)結(jié)束，有穩(wěn)定未知雜質(zhì)。 -在2012年產(chǎn)品的試產(chǎn)過程中，發(fā)現(xiàn)成品中有雜質(zhì)（雜質(zhì)X）遠超過我們原來制定的單個未知雜質(zhì)指標(biāo)0.10%（約0.27%），重新進行相應(yīng)研發(fā)工作 對雜質(zhì)X進行了結(jié)構(gòu)確認(rèn)，確定為一個溴取代雜質(zhì) 確定其來源 試驗工藝去除能力,API-起始物料的質(zhì)量研究(2),-為了在成品中能控制此溴代雜質(zhì)，我們著手： 取不同含量的溴代雜質(zhì)進行工藝耐受性試驗，最終確定如果要得到合格的成品，這個雜質(zhì)在起始物料中必須控制在0.07%以內(nèi)。

17、 與供應(yīng)商進行接觸，讓供應(yīng)商從其工藝及物料的屬性出發(fā)來降低此雜質(zhì)含量。,API-起始物料的質(zhì)量研究(3),最終，我們對起始物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行了修訂，重新修訂起始物料標(biāo)準(zhǔn)，將溴代雜質(zhì)控制在0.05%以內(nèi)，如下：,工藝優(yōu)化-工藝特性研究_中間體（1） 中間體的關(guān)鍵質(zhì)量屬性 -雜質(zhì)以及中間體穩(wěn)定性 研發(fā)需要做的工作 -根據(jù)雜質(zhì)譜，合成分離雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品 -考察中間體雜質(zhì)最高承受量，為制定中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù) -考察中間物料的暫存時間，為生產(chǎn)時間安排提供依據(jù) 反應(yīng)液 兩個單元操作之間 分離的中間體,工藝優(yōu)化-工藝特性研究_中間體（2） 需分析配合建立有效的中控方法（建議采用定量方法） -雜質(zhì)含量 -異構(gòu)

18、體含量 -使用外標(biāo)法測體系內(nèi)收率 -反應(yīng)完全度,工藝優(yōu)化-工藝特性研究_中間體（3） 根據(jù)各項試驗結(jié)果，確定產(chǎn)品雜質(zhì)譜以及各物料的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，建立有關(guān)的控制策略。 注意事項 -不僅雜質(zhì)的來源要確認(rèn)清楚，其去向也要作說明,工藝優(yōu)化-工藝特性研究_中間體（4）,6-氯代雜質(zhì),7-氯代雜質(zhì),6-氯代雜質(zhì)+7-氯代雜質(zhì)0.2%,工藝優(yōu)化-工藝特性研究_中間體（5） 雜質(zhì)B和C均在第六步形成，后面兩步工序無法有效去除，這兩個雜質(zhì)只能在前面控制，在第五步的時候通過控制反應(yīng)時間，將反應(yīng)液中的含量控制在0.%以內(nèi)，確保中間體中的含量小于0.2%,雜質(zhì)B,雜質(zhì)C,EB-06/07/08工藝不能去除,EB-06

19、/07/08工藝不能去除,EB-06工序控制（0.15%）,EB-06工序控制（0.15%）,EB-05控制氯代雜質(zhì)含量0.2%,反應(yīng)溫度確認(rèn)，控制反應(yīng)終點,70反應(yīng)50-70min,時間 氯代雜質(zhì) 30min 0.13% 60min 0.25% 90min 0.40% 120min 0.54%,工藝優(yōu)化-工藝特性研究_成品關(guān)鍵質(zhì)量屬性 根據(jù)以上的研究結(jié)果，可以確定產(chǎn)品與合成相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性 -API的關(guān)鍵質(zhì)量屬性之一是雜質(zhì)，但并不是所有的雜質(zhì)都是關(guān)鍵的，要結(jié)合控制策略確定對產(chǎn)品質(zhì)量有顯著影響的雜質(zhì) 降解物質(zhì) 難以除去的雜質(zhì) 難以控制的雜質(zhì) -晶型和顆粒度受設(shè)備影響大，主要在放大試驗中重點考

20、慮。,工藝優(yōu)化-工藝特性研究_整體控制策略 雜質(zhì)譜 雜質(zhì)去向分析 控制策略 -原料、中間體、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) -反應(yīng)參數(shù) -反應(yīng)終點判斷,工藝優(yōu)化-工藝特性研究 _整體控制策略-雜質(zhì)去向分析圖,工藝優(yōu)化-工藝特性研究 _整體控制策略-雜質(zhì)去向分析表,53,工藝優(yōu)化-工藝特性研究 _整體控制策略-雜質(zhì)控制策略,工藝優(yōu)化后成果 小試總結(jié) -盡量參考CTD格式 -滿足放大的所有信息支持 -個別項目可以獨立出來形成單獨文件 質(zhì)量風(fēng)險分析報告 分析方法研究報告 專利報告 產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性以及控制報告,中試立項,文件準(zhǔn)備,DOE,物料準(zhǔn)備,設(shè)備準(zhǔn)備,試產(chǎn)方案,是否 批準(zhǔn),實施試產(chǎn),是否 批準(zhǔn),項目完成,項

21、目終止,試產(chǎn)驗收報告,放大流程,工藝安全和工藝控制調(diào)查表、工藝安全論證表、已有潛在的副反應(yīng)調(diào)查表、EHS論證申請表、安全周知卡、工藝培訓(xùn),物料代號申請、采購申請單、原料中間體成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),設(shè)備確認(rèn)表、工藝流程圖,試產(chǎn)方案、試產(chǎn)批記錄、取樣方案、工藝參數(shù)確認(rèn)方案、清洗方法、清洗檢測方案、三廢處理方案、溶劑回收方案,試產(chǎn)總結(jié)、物料平衡、生產(chǎn)日報、現(xiàn)場技術(shù)指導(dǎo)、GMP跟蹤,關(guān)鍵工藝參數(shù)確認(rèn)方案,工藝放大（1） 放大注意事項 -工藝逐級放大 每次放大的倍數(shù)要根據(jù)風(fēng)險分析結(jié)果確定，建議控制在20倍以內(nèi) 放大參考工藝優(yōu)化過程中制定的工藝、識別關(guān)鍵工藝步驟和確定的參數(shù)可接受范圍進行 -由于參數(shù)還沒有充足的數(shù)

22、據(jù)支持，可以根據(jù)設(shè)備狀況調(diào)整，以拿到合格產(chǎn)品為主要目標(biāo) -放大的設(shè)備與后期的驗證的設(shè)備要保持一致 -盡可能多的增加取樣點和取樣頻次 -關(guān)注安全風(fēng)險,工藝放大（2） 識別工藝 -針對放大過程中的參數(shù)偏移重新進行工藝優(yōu)化 -質(zhì)量風(fēng)險分析更有針對性 -參數(shù)直接與生產(chǎn)檢測儀器掛鉤 -雜質(zhì)分析與實際生產(chǎn)一致,工藝放大_質(zhì)量研究 工藝放大過程使用了商業(yè)化的原料 -關(guān)注供應(yīng)商起始原料的一致性，特別是不同批次雜質(zhì)情況是否相當(dāng)； -放大批次的中間體質(zhì)量能否重復(fù)小試水平，不僅僅是符合標(biāo)準(zhǔn)，包括雜質(zhì)個數(shù)、含量； -成品重新走全梯度，觀察是否有異常雜質(zhì)出現(xiàn)，降低質(zhì)量風(fēng)險； 與放大效應(yīng)相關(guān)屬性的研究 -晶型是否有轉(zhuǎn)化

23、-影響PSD的因素，包括打粉工藝,商業(yè)化驗證流程,驗證主計劃,驗證文件,實施驗證,驗證總結(jié),注冊,動態(tài)核查,是否完成,驗證方案、工藝規(guī)程、崗位操作規(guī)程、批記錄、清洗方案、清洗規(guī)程、清洗記錄、驗證取樣方案,驗證報告、生產(chǎn)總結(jié)、穩(wěn)定性方案、清洗驗證報告、工藝參數(shù)確認(rèn)報告,商業(yè)化驗證-驗證前準(zhǔn)備工作 工作量主要集中在分析部門 -工作標(biāo)準(zhǔn)品和雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的標(biāo)定 -分析方法驗證 -設(shè)備的清洗檢測方法驗證 團隊工作：QAQCRAEHSRD生產(chǎn)相關(guān) -確定生產(chǎn)批量： 商業(yè)化驗證批次：供申報用，從上市后的合理批量反推初次驗證的批量 客戶申報階段需要的量 -確定生產(chǎn)場地：滿足注冊要求 -確定注冊路線,對于路線很長

24、的產(chǎn)品，確認(rèn)合理的中試方案 -各項的驗證相關(guān)的方案起草,商業(yè)化驗證-新指南與傳統(tǒng)驗證的區(qū)別（1） FDA工藝驗證指導(dǎo)原則 -Guidance for Industry Process Validation: -General Principles andPractices,FDA,January 2011 -FDA不要求一定驗證三批 -有足夠數(shù)據(jù)支持的時候，驗證一批即可 新的驗證指南 包含3各階段 工藝設(shè)計 工藝確認(rèn)/驗證 持續(xù)改進 -著重對工藝的評估和理解,商業(yè)化驗證-新指南與傳統(tǒng)驗證的區(qū)別（2） 傳統(tǒng)工藝 -重點關(guān)注文件和記錄 -忽略對工藝的理解 -為保證產(chǎn)品額質(zhì)量，工藝最好維持不變,商業(yè)

25、化驗證-質(zhì)量研究 產(chǎn)品無法性質(zhì)研究報告：工藝的穩(wěn)定性 -溶解度、顆粒度、晶型 -雜質(zhì)情況 正式的穩(wěn)定性試驗 -加速 -Zone IV -長期,商業(yè)化轉(zhuǎn)移 立項 -市場因素 注冊相關(guān)的內(nèi)容 -場地變更 -工藝變更 -設(shè)備變更 關(guān)注內(nèi)容 -更大規(guī)模的放大效應(yīng) -更多部門的協(xié)調(diào) -人員的影響 -偏差的影響 -工業(yè)化設(shè)備對工藝的沖突,工藝的持續(xù)改進 細(xì)節(jié)對工藝的影響 -之前不重要的物料屬性會變更 -產(chǎn)品A:鹽酸鹽，最后產(chǎn)品中溴含量超標(biāo)。原因：氯化氫中 含溴化氫 -產(chǎn)品B：鹽酸與一個無機鹽反應(yīng)后形成一個弱酸，再向后 反應(yīng)，產(chǎn)品發(fā)黃。 原因：鹽酸氣中氯氣含量超標(biāo) -根源：不同廠家有不同的工藝，造成了雜質(zhì)的

26、不同 氯氣+氫氣；三氯氧磷；濃硫酸+氯化鈉；副產(chǎn)氣。 -最終解決 將相應(yīng)的影響因素定入指標(biāo)監(jiān)控 規(guī)定工藝試驗的物料的合成工藝,注冊以及缺陷 典型有關(guān)研發(fā)的缺陷有： -起始物料的選擇 -雜質(zhì)控制限度 -晶型控制 -研發(fā)報告 具體案例,API研發(fā)缺陷起始物料選擇（1）,企業(yè)坎地沙坦酯申報是以C6為起始物料，后經(jīng)上四氮唑、上保護基、酯化、脫保護基四步化學(xué)反應(yīng)，以及一步精制得到API，企業(yè)選擇的理由有： C6是最終結(jié)構(gòu)坎地沙坦酯的顯著組成部分； C6是商業(yè)化可得的化學(xué)合成品，主要用于藥品合成； 從坎地沙坦酯仍有4步合成反應(yīng)，1步精制反應(yīng)，每個中間體均是分離的并建立了相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，可以達到對產(chǎn)品的質(zhì)量

27、控制。,API研發(fā)缺陷起始物料選擇（2）,申報過程中，還是有些官方認(rèn)為坎地沙坦酯的起始原料坎地沙坦環(huán)合物（C6）結(jié)構(gòu)太復(fù)雜，不適合作為起始原料，要求合成步驟往前推，重新定義一個基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的物質(zhì)作為起始原料。 從C6的合成路線來看，和C6結(jié)構(gòu)類似的結(jié)構(gòu)在C4就已經(jīng)形成。,API研發(fā)缺陷起始物料選擇（3）,考慮到C6的結(jié)構(gòu)確實較為復(fù)雜，雖然也符合作為起始原料的條件，但是為了能夠更好地控制產(chǎn)品質(zhì)量，降低對產(chǎn)品質(zhì)量影響的風(fēng)險，我們決定按照官方的要求將控制步驟提前。 將按GMP條件生產(chǎn)的路線提前3步； 對供應(yīng)商進行了重新評估； 并對這3步的工藝進行驗證； 重新研究了新定義的起始物料的潛在的工藝雜質(zhì)和殘留溶

28、劑，并對其中的工藝雜質(zhì)和殘留溶劑帶入成品中的情況進行了討論。,API研發(fā)缺陷雜質(zhì)控制限度（1）,產(chǎn)品的O的起始原料DMDO-Cl中原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定雜質(zhì)15.0%，總雜10.0%，相應(yīng)的驗證批次DMDO-Cl檢測數(shù)據(jù)如下：,API研發(fā)缺陷雜質(zhì)控制限度（2）,DCP程序官員反饋，需要提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的依據(jù)。 企業(yè)答復(fù)：制定依據(jù)是R&D小試數(shù)據(jù)，并且用雜質(zhì)1大于0.5%的DMDO-Cl生產(chǎn)的成品符合標(biāo)準(zhǔn)，及與這個數(shù)據(jù)，修改指標(biāo)如下： 結(jié)果：DCP程序各官方：數(shù)據(jù)符合DOE范圍，可以接受,API研發(fā)缺陷雜質(zhì)控制限度（3）,在DCP批準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，我們申請了CEP，EDQM官員認(rèn)為應(yīng)該根據(jù)生產(chǎn)的實際情況收緊雜質(zhì)1指標(biāo)，從而達到實際控制產(chǎn)品質(zhì)量的目的。 企業(yè)答復(fù)：根據(jù)相應(yīng)的實驗、生產(chǎn)數(shù)據(jù)以及供應(yīng)商的供貨情況，我們收緊指標(biāo)如下：,API研發(fā)缺陷雜質(zhì)控制限度（4）,EDQM二次缺陷，從數(shù)據(jù)來看，總雜在0.32%-2.2%之間，如果扣除雜質(zhì)1，其余雜質(zhì)總和不超過0.7%，總雜如果包括雜質(zhì)1，對其它雜質(zhì)來說，允許波動太大，官方建議我們把總雜控