1、帕金森疊加綜合征,北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 馮濤,1,Parkinson-Plus Syndromes,定義： 一些原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病具有帕金森樣表現(xiàn) 同時(shí)具有其他復(fù)雜的臨床表現(xiàn)提示在神經(jīng)系統(tǒng)的其他部位也存在退行性改變 這類疾病總稱為帕金森疊加綜合征。,2,概念和分類,帕金森綜合征： 廣義：有帕金森樣表現(xiàn)的疾病總稱（parkinsonism） 狹義：有帕金森樣表現(xiàn)的非IPD的疾病總稱（parkinsonian） 帕金森疊加綜合征： 在帕金森樣表現(xiàn)外合并其他神經(jīng)系統(tǒng)退行性改變的疾病總稱，約占帕金森樣表現(xiàn)患者的15%。 繼發(fā)性帕金森綜合征： 有明確病因、有帕金森樣表現(xiàn)的疾病總稱。約占帕金森樣表現(xiàn)

2、患者的10%。,3,帕金森疊加綜合征的分類,臨床分類 多系統(tǒng)萎縮：MSA 彌漫性路易體?。篋LBD 進(jìn)行性核上性麻痹：PSP 皮質(zhì)基底節(jié)變性：CBD 帕金森綜合征癡呆ALS 根據(jù)免疫組化及基因分類： 突觸核蛋白?。╯ynucleinopathies） ：MSA、DLBD Tau蛋白?。╰auopathies）：PSP、CBD,4,共核蛋白病,5,路易體癡呆,6,概述,路易體癡呆是第二常見類型的癡呆，占癡呆的20%。 其特征是癡呆伴隨譫妄、視幻覺和帕金森綜合癥表現(xiàn)。其他常見癥狀包括暈厥、跌倒、睡眠障礙和抑郁。 路易體和淀粉樣斑塊的出現(xiàn)以及在乙酰膽堿和多巴胺遞質(zhì)方面的缺乏提示路易體癡呆代表了從AD

3、到PD之間的疾病譜中間的一種疾病。,7,路易體癡呆的病理,A:黑質(zhì)色素細(xì)胞中成熟的路易體（泛素免疫組化） B:皮層神經(jīng)元中的路易體（泛素免疫組化） C:皮層神經(jīng)元中的路易體（H-E染色） D:神經(jīng)原纖維圓形纏結(jié)和路易體的比較,8,診斷,其診斷是根據(jù)臨床特征和排除其他診斷。 基于臨床特征的診斷標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)。 與AD、PD的鑒別困難，特別是在早期。 有時(shí)需借助初步的生物學(xué)標(biāo)記物。,9,路易體癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)共識(shí),10,路易體癡呆與AD/PD鑒別,11,12,鑒別:FTD、AD、PNFA,13,鑒別：CJD、HIV腦病,14,鑒別：VD,15,功能影像診斷,16,AD與DLB的腦SPECT比較,上：AD的

4、正中矢狀位SPECT圖 下：路易體癡呆的正中矢狀面SPECT圖示枕葉的低代謝,17,AD與DLB的腦FDG-PET比較AD:枕葉代謝正常 DLB:枕葉代謝降低,18,藥物治療,個(gè)體化的行為、環(huán)境和藥物治療常被用于緩解癥狀和支持治療。 膽堿酯酶抑制劑對(duì)于路易體癡呆的效果要優(yōu)于對(duì)AD的效果。 相反對(duì)抗帕金森藥物的反應(yīng)較差。應(yīng)避免抗膽堿能藥物因?yàn)榭赡芗又匕V呆癥狀。 傳統(tǒng)的抗精神病藥物可能導(dǎo)致嚴(yán)重反應(yīng)，使路易體癡呆的患者死亡率增加2-3倍。,19,藥物治療,20,多系統(tǒng)萎縮Multiple System Atrophy,21,概念,MSA是散發(fā)的、逐漸進(jìn)展的神經(jīng)變性疾病。 MSA是錐體外系、錐體系、小

5、腦和自主神經(jīng)功能障礙的組合（AAN1998）。,22,概述,MSA的運(yùn)動(dòng)障礙經(jīng)常合并帕金森綜合征、小腦共濟(jì)失調(diào)、肢體肌張力障礙、肌陣攣和錐體系特征。 80% MSA患者主要表現(xiàn)為少動(dòng)和強(qiáng)直，另20% 患者主要表現(xiàn)為小腦共濟(jì)失調(diào)，相應(yīng)地分別被定義為MSA 的帕金森型或小腦型(MSA-P, MSA-C)。 自主神經(jīng)功能障礙（包括泌尿生殖功能障礙和體位性低血壓）是兩種MSA亞型的特征。,23,病理改變,MSA的病理主要表現(xiàn)是在CNS的許多部位出現(xiàn)神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞缺失。 少突膠質(zhì)細(xì)胞胞漿包涵體的出現(xiàn)提示病變主要累及白質(zhì)。 少突膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)元軸突的營(yíng)養(yǎng)功能障礙導(dǎo)致繼發(fā)性神經(jīng)元損傷。,24,病理大體

6、觀,上圖示MSA:小腦半球的旁正中位顯示小腦萎縮，特別是齒狀核和白質(zhì)的體積減小。 下圖示正常對(duì)照。,25,GCIs：少突膠質(zhì)細(xì)胞胞漿包涵體,少突膠質(zhì)細(xì)胞胞漿包涵體 GCIs之外有廣泛的髓鞘退行性改變,26,突觸核蛋白染色顯示皮層下白質(zhì)中的 GCIs,27,流行病學(xué),患病率：2-15/ 100,000 （USA） 平均發(fā)病年齡：52.5-55歲。 病程：1-18年，平均存活期6.2-9.5年。 性別比：男性多發(fā)，女：男約為1:3-9。 終末期：48%死于支氣管肺炎， 21%猝死。,28,病程,大多數(shù)MSA在40歲以后出現(xiàn)臨床表現(xiàn)并快速進(jìn)展。 自主神經(jīng)和/或泌尿系統(tǒng)功能障礙通常首先發(fā)展。 有帕金森

7、綜合征表現(xiàn)的MSA通常對(duì)于左旋多巴治療沒有良好的反應(yīng)。 可能會(huì)出現(xiàn)皮質(zhì)脊髓束受損的表現(xiàn)但不是主要表現(xiàn)。,29,自主神經(jīng)和泌尿功能障礙,自主神經(jīng)功能障礙在41-74% 患者中為首發(fā)表現(xiàn)，最終在97%患者出現(xiàn)。 女性患者最常見首發(fā)表現(xiàn)為生殖泌尿功能障礙，男性患者的最常見首發(fā)癥狀是ED。 共同的表現(xiàn)是體位性低血壓。,30,體位性和飲食后低血壓,體位性低血壓： 在站立3min內(nèi)SBP下降至少20 mmHg或DBP下降至少10 mmHg。 至少68%的MSA有體位性低血壓。 易合并飲食后低血壓。 暈厥：51%MSA至少有1次。 對(duì)降壓或者升壓藥物過度反應(yīng)。,體位性低血壓需要與姿勢(shì)性心動(dòng)過緩綜合征鑒別，后

8、者是在臥位改立位后心率增加40 bpm 而保持血壓。 60%MSA在體位性低血壓之外還合并仰臥位高血壓，后者有時(shí)比較嚴(yán)重(190/110mm Hg)使得體位性低血壓的治療復(fù)雜化。,31,Parkinsonism,可能是46%MSA的首發(fā)癥狀，最終出現(xiàn)在91%患者. 強(qiáng)直和少動(dòng)是主要表現(xiàn)，至少29的患者出現(xiàn)靜止性震顫，但是經(jīng)典的搓丸樣靜止性震顫只在8-9%MSA中出現(xiàn). 大部分MSA對(duì)左旋多巴的治療反應(yīng)不明確。 大約28-29%MSA對(duì)左旋多巴反應(yīng)比較靈敏，但只有13能維持這種良好的反應(yīng)。 早發(fā)MSA(年齡小于49歲)有左旋多巴反應(yīng)良好的傾向。,32,Cerebellar dysfunction

9、,只有5MSA以小腦癥狀或體征為首發(fā)表現(xiàn)。 小腦型MSA（MSA-C）以步態(tài)和肢體共濟(jì)失調(diào)為最常見表現(xiàn)；震顫、錐體系表現(xiàn)和肌陣攣比較少見。,33,Clinical Domains and Features in the Diagnosis of MSA,34,MSA診斷的領(lǐng)域、特征和標(biāo)準(zhǔn),35,MSA的診斷標(biāo)準(zhǔn),36,MSA 診斷的排除標(biāo)準(zhǔn),37,MSA和PD的鑒別,MSA常見帕金森綜合征表現(xiàn)。大約10臨床診斷為PD的病理診斷為MSA。 Wenning等根據(jù)病理對(duì)照研究建立了MSA與PD的鑒別預(yù)測(cè)模型。下列特征支持MSA診斷： 對(duì)左旋多巴反應(yīng)差 自主神經(jīng)功能障礙 構(gòu)音障礙或者球麻痹 無癡呆 無

10、左旋多巴誘發(fā)的精神癥狀 跌倒,38,MSA and PAF,Bradbury等1925年首次將原發(fā)性低血壓診斷為PAF,但是目前PAF的診斷標(biāo)準(zhǔn)是指在沒有錐體外系、錐體系和小腦功能障礙基礎(chǔ)上的自主神經(jīng)系統(tǒng)障礙。 MSA在自主神經(jīng)系統(tǒng)的中樞受累，而PAF在自主神經(jīng)系統(tǒng)的外周受累。 血漿去甲腎上腺素過低提示PAF。 傾斜試驗(yàn)中血管加壓素反應(yīng)提示PAF。 MSA的進(jìn)展比PAF快，預(yù)后更差。 病理發(fā)現(xiàn)在PAF路易體常見。,39,MSA與PSP鑒別,PSP臨床表現(xiàn)可能類似于MSA。 垂直眼動(dòng)檢查有助于鑒別PSP和MSA。 出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙是PSP的排除標(biāo)準(zhǔn)。,40,MSA and CBD,CBD單側(cè)

11、起病，受累肢體顯著的強(qiáng)直肌張力障礙。 CBD皮層表現(xiàn)：失用，異己肢征，皮層感覺缺失，皮層反射性肌陣攣，在MSA罕見。,41,輔助檢查,仰臥位去甲腎上腺素水平正常而直立位則變低。 左旋多巴反應(yīng)差或無。 123I MIBG心肌顯像 MR: MSA的小腦十字征 功能影像檢查,42,123I MIBG心肌顯像,MSA123I MIBG 心肌顯像基本正常?？梢栽诔霈F(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙早期鑒別PD和MSA。 PD心肌123I MIBG吸收顯著低于MSA以及正常對(duì)照。,43,MR: MSA的小腦十字征,十字征機(jī)制：腦橋核及其發(fā)出的通過小腦中腳到達(dá)小腦的纖維變性，而由齒狀核發(fā)出構(gòu)成小腦上腳的纖維和錐體束未受到損

12、害。橋橫纖維和小腦中腳的變性和神經(jīng)膠質(zhì)增生使其水量增加，形成MRI的T2加權(quán)像腦橋的十字形高信號(hào) 兩型均可出現(xiàn),44,MR:小腦中腳病變的鑒別,Case1：OPCA,T2WI示雙側(cè)小腦中腳萎縮并有對(duì)稱高信號(hào)，橋腦有十字征，小腦明顯萎縮。 Case2：腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良癥，T2加權(quán)MRI示雙側(cè)小腦中腳、橋腦錐體束和小腦白質(zhì)對(duì)稱高信號(hào)，小腦有萎縮，四腦室有輕度擴(kuò)大。 Case3：Wilson病，T2加權(quán)MRI示雙側(cè)小腦中腳對(duì)稱高信號(hào)，橋腦數(shù)個(gè)高信號(hào)，小腦輕度萎縮。,45,MR:小腦中腳病變的鑒別,Case4：低血糖昏迷，T2加權(quán)MR示輕度雙側(cè)小腦中腳高信號(hào)，DWI示雙側(cè)小腦中腳高信號(hào)，第二天復(fù)查

13、時(shí)這些變化均消失！ Case5：腦梗塞，見雙側(cè)小腦中腳對(duì)稱高信號(hào)，同時(shí)見左側(cè)小腦前下動(dòng)脈分布區(qū)腦梗塞和橋腦腔梗。,46,PET,葡萄糖代謝： 殼核FDG吸收減少 OPCA ：小腦FDG吸收減少 D2受體顯像：紋狀體D2下降 DAT顯像：紋狀體DAT下降,47,治療,強(qiáng)直少動(dòng)的藥物治療 左旋多巴劑量可達(dá)到800-1000 mg/day 多巴胺受體激動(dòng)劑可作為二線藥物 金剛烷胺可作為三線藥物 局灶性肌張力障礙 肉毒素A注射,體位性低血壓 夜間床頭抬高 穿彈力襪 提高鹽的攝取量 氟氫可的松 0.1-0.3 mg/day Ephedrine 15-45 mg t.i.d 米多君 2.5-10 mg,

14、t.i.d.,48,進(jìn)行性核上性麻痹PSP,49,概述,進(jìn)行性核上性麻痹(progressivesupranuclearpalsy,PSP)是由多倫多的Steele,Richardson和Olszewski于1964年首先報(bào)告的。 因本病有核上性眼球運(yùn)動(dòng)麻痹所以命名為進(jìn)行性核上性麻痹。,50,流行病學(xué),患病率：無資料。 發(fā)病率：5.3/10萬,隨著年齡增長(zhǎng)而增加。 性別比：男女比為2.41。 發(fā)病年齡：4573歲(平均55歲)。 病程：211年(平均5.6年)。 帕金森綜合征患者中約有4%為PSP。,51,神經(jīng)病理學(xué),主要病變部位：在蒼白球內(nèi)側(cè)部、丘腦底核、紅核、黑質(zhì)、藍(lán)斑、上丘、楔狀核、橋腦

15、被蓋、下橄欖核、小腦齒狀核等。 主要病理特點(diǎn)：神經(jīng)細(xì)胞消失、神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)出現(xiàn)，顆?？张葑冃约吧窠?jīng)膠質(zhì)增生,在小腦齒狀核可見到粘液變性。 PSP的NFT分布特征與CBD不同。 PSP是一種tau蛋白病。,52,臨床特征,頸部肌張力異常: 是PSP特征性表現(xiàn),但初診時(shí)伴有頸部肌張力異常的有21%,最終出現(xiàn)率也只有46%。 肌強(qiáng)直: 常表現(xiàn)為越接近軀干越明顯,而手在初期多呈肌張力低下。 動(dòng)作緩慢: 無震顫,為單純運(yùn)動(dòng)不能癥(pureakinesia)。,步行障礙： 主要表現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)。以凍僵足或奇異動(dòng)作(kinesiaparadoxale)為特征,出現(xiàn)帕金森病樣小碎步行走者少見。 姿勢(shì)反射

16、障礙： 從病初就常向后方傾倒。,53,臨床特征：眼球運(yùn)動(dòng)障礙,眼球運(yùn)動(dòng)障礙為本病的核心癥狀。 主訴：視物模糊、閱讀困難、復(fù)視、眼干等。 查體：主要為核上性眼球運(yùn)動(dòng)障礙，核間性眼肌麻痹。 眼球運(yùn)動(dòng)障礙出現(xiàn)時(shí)間： 20%病例出現(xiàn)初發(fā)癥狀的同時(shí)就伴隨眼球運(yùn)動(dòng)障礙,40%于發(fā)病第3年出現(xiàn),30%發(fā)病11年才出現(xiàn)眼癥狀。少數(shù)始終未出現(xiàn)。 視力、視野及瞳孔對(duì)光反射仍保存。,54,臨床特征,智能障礙缺乏如失語、失用及失認(rèn)等大腦皮質(zhì)性癥狀,為所謂的“皮質(zhì)下癡呆”。 精神癥狀主要有抑郁、欣快、易激惹、情感失控、夜間譫妄,伴有幻覺妄想等。 智能障礙發(fā)生率：病后1年內(nèi)為52%,至晚期可達(dá)69%。一般本病的智能障礙程

17、度較輕,但也有個(gè)別病例表現(xiàn)為高度智能障礙。,55,NINDS-SPSP診斷標(biāo)準(zhǔn),很可能PSP： 進(jìn)行性加重 40歲后起病 垂直性核上性眼肌麻痹 在癥狀第一年內(nèi)姿勢(shì)不穩(wěn)反復(fù)跌倒 無引起上述表現(xiàn)的其它疾病的證據(jù),可能PSP： 病情進(jìn)行性加重 40歲后起病 下列之一： 垂直性核上性眼肌麻痹 在癥狀出現(xiàn)后第一年內(nèi)姿勢(shì)不穩(wěn)反復(fù)跌倒 無引起上述表現(xiàn)的其它疾病證據(jù),56,確診PSP： 臨床診斷很可能或可能PSP 組織學(xué)表現(xiàn)典型PSP改變,57,PSP排除標(biāo)準(zhǔn),體征： 異己手綜合征 皮層性感覺缺失 非多巴類藥物治療引起的幻覺 皮層性癡呆 小腦癥狀 自主神經(jīng)功能障礙 帕金森體征嚴(yán)重的不對(duì)稱性,神經(jīng)影像學(xué): 相關(guān)

18、結(jié)構(gòu)異常的證據(jù)(基底節(jié)或腦干梗死,腦葉萎縮); Whipple病: 必要可經(jīng)PCR證實(shí)。 組織學(xué): 腦炎后改變,58,MRI示PSP的中腦“峰鳥征”,MRI上T1加權(quán)像上中腦正中矢狀位顯示中腦上緣平坦或凹選，有學(xué)者稱之為“峰鳥征”。 鑒別PSP與PD的特異度達(dá)到89%。 中腦正中位的截面面積低于PD和正常對(duì)照。,59,皮質(zhì)基底節(jié)變性CBD,60,概念,皮質(zhì)基底節(jié)變性（CBD）： 1967年Rebeiz等首先報(bào)道為神經(jīng)元染色不良性皮質(zhì)齒狀核黑質(zhì)變性，由Gibb等提出皮質(zhì)基底節(jié)變性（CBD）這一名稱。 皮質(zhì)基底節(jié)綜合征 (CBS) ： 近年有學(xué)者提出CBD不只是一種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，而是一個(gè)綜合征

19、，進(jìn)而提出CBS這一廣義概念，指臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性癡呆、帕金森綜合征、肢體失用等，而病理上可能是異源性。,61,病理學(xué),皮質(zhì)變性：非對(duì)稱的額頂部皮質(zhì)變性是CBD的典型特征，顳部一般幸免。顯微鏡下可見神經(jīng)元缺失、膠質(zhì)細(xì)胞增生。 神經(jīng)元去染色質(zhì)：氣球樣及去染色神經(jīng)元是CBD的第二個(gè)特點(diǎn)。 皮質(zhì)下變性：在基底節(jié)、丘腦、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、紅核、齒狀核可見神經(jīng)元缺失、膠質(zhì)細(xì)胞增生。 tau相關(guān)的免疫學(xué)改變：皮質(zhì)內(nèi)見神經(jīng)元纖維纏結(jié)。,62,63,臨床特點(diǎn),發(fā)病年齡4070歲，平均60.9歲。病程48年。性別無差異，散在發(fā)病。 一般隱襲起病，緩慢進(jìn)展。多先出現(xiàn)一側(cè)肢體障礙癥狀，雙側(cè)癥狀、體征可不對(duì)稱。,64

20、,臨床表現(xiàn),錐體外系受損：幾乎均有運(yùn)動(dòng)減少、動(dòng)作緩慢、肌強(qiáng)直等帕金森綜合征表現(xiàn)。多巴藥物治療無效?？砂橛凶藙?shì)反射障礙，步態(tài)障礙，行走困難，易跌倒，平衡不穩(wěn)。部分病人可見肌陣攣。 額、頂葉高級(jí)神經(jīng)功能障礙：可表現(xiàn)為失用，皮質(zhì)性感覺障礙，失語，認(rèn)知功能障礙，人格改變，行為異常，最終出現(xiàn)癡呆。 核上性眼球運(yùn)動(dòng)障礙：垂直性或水平性眼球運(yùn)動(dòng)障礙，但以垂直性眼球運(yùn)動(dòng)障礙為主。 錐體束受損。,65,異己手綜合征(alien hand syndrome, AHS),定義：是一種復(fù)雜的臨床表現(xiàn)各異的現(xiàn)象。是以患手不受患者意愿支配，自行其是，或誤把患肢當(dāng)做外人肢體，以及可觀察到的非意愿性肢體活動(dòng)為主要特征的臨床綜合征。CBD中大約15%-50%的患者存在AHS。 肢體的外來感：患肢活動(dòng)被視其為外來