1、第三章藥物的雜質(zhì)檢查,Contents,藥物純度的概念與要求 雜質(zhì)的來源與種類 雜質(zhì)的限量檢查與計算,概述,藥物純度的概念與要求 藥物的純度藥物的純凈程度 雜質(zhì)無治療作用，影響藥物穩(wěn)定性和療效， 對人體健康有害的物質(zhì) 雜質(zhì)檢查也稱純度檢查,藥用純度與化學(xué)純度的區(qū)別,雜質(zhì)的來源與種類,來源： 生產(chǎn)過程中引入 貯藏過程中引入,原料，中間體，副產(chǎn)物； 試劑，溶劑，催化劑； 器皿、裝置、官道等影響； 制劑過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)； 同分異構(gòu)及同質(zhì)異晶現(xiàn)象,保管不當(dāng)、貯藏時間過長； 溫度、濕度、光、空氣影響； 微生物作用，產(chǎn)生： 降解物、水解物、聚合物、 氧化物、異構(gòu)化、霉變等,種類： 按來源分：一般雜質(zhì)、特殊

2、雜質(zhì) 按結(jié)構(gòu)分：無機、有機雜質(zhì)；殘留溶劑 按性質(zhì)分：信號雜質(zhì)、有害（毒）雜質(zhì) 無效、低效的異構(gòu)體或晶型 光學(xué)異構(gòu)體（左旋體，右旋體） 幾何異構(gòu)體（順式體，反式體） 多晶型（晶型不同，理化常數(shù)，溶解度，穩(wěn)定性，體內(nèi)吸收和療效也不同）,注意： 藥典中規(guī)定的檢查項目，是指正常生產(chǎn)和儲存中可能產(chǎn)生并需控制的雜質(zhì)。藥典中未規(guī)定的雜質(zhì)，一般有以下幾種情況： 指正常生產(chǎn)和儲存中不可能引入 含量甚微，對人體和藥物質(zhì)量無不良反應(yīng) 限量要求較寬，現(xiàn)有產(chǎn)品均能達(dá)到 對雜質(zhì)認(rèn)識不足，有待于積累資料,雜質(zhì)的限量,藥物中的雜質(zhì)在不影響療效和不發(fā)生毒性的原則下允許有一定量的雜質(zhì)存在。雜質(zhì)的限量就是指藥物中所含雜質(zhì)的最大允許

3、量，通常用%，百萬分之幾（ppm）表示,對人體有毒的雜質(zhì)控制較嚴(yán)： 砷不得過百萬分之十 重金屬不得過百萬分之五十,雜質(zhì)量的控制方法,限量檢查（Limit test） 通常不測定其準(zhǔn)確含量，只檢查雜質(zhì)的量是否超過限量，所以稱為雜質(zhì)的限量檢查（對照法、靈敏度法、比較法） 定量測定 對照法： 取一定量雜質(zhì)對照品與一定量供試 品在相同條件下處理后，比較結(jié)果， 以確定雜質(zhì)含量是否超過規(guī)定量,藥物中雜質(zhì)的限量計算,式中：,所以：,或：,式中標(biāo)準(zhǔn)溶液濃度是藥典規(guī)定的固定值,平行操作原則,例1 對乙酰氨基酚中氯化物的檢查,取對乙酰氨基酚2.0g，加水100mL加熱溶解后冷卻，濾過，取濾液25mL，依法檢查氯化

4、物，發(fā)生的渾濁與標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液5.0mL（每1mL相當(dāng)于10g的Cl）制成的對照液比較，不得更濃。求氯化物的限量是多少？,例2 谷氨酸鈉中重金屬的檢查,取本品1.0g，加水23mL溶解后，加醋酸鹽緩沖液（pH3.5)2mL，依法檢查，與標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液（10gPb/1mL）所呈顏色比較，不得更深，重金屬限量為百萬分之十，求所取標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液多少mL？,例3卡比馬唑片中甲疏咪唑的檢查,供試液取20片，研細(xì)，加三氯甲烷適量研磨使溶，濾過，置10mL量瓶中，加三氯甲烷置刻度，搖勻（規(guī)格5mg） 對照液甲疏咪唑的三氯甲烷溶液（100 g/mL） 分別取10 L點于同一薄層板上，展開，顯色，供試液若顯與對照品相應(yīng)

5、的雜質(zhì)斑點，不得更深，求雜質(zhì)限量？,例4 腎上腺素中酮體的檢查,取本品0.20g，置100mL量瓶中，加鹽酸溶液溶液并稀釋至刻度，搖勻，在310nm處測定吸光度，不得超過0.05，已知酮體的吸收系數(shù)E1%1cm=453，求酮體的限量？,比較法,NaCl中Ba、Ca的檢查,靈敏度法：雜質(zhì)檢查也有采用供試品溶液中加入一定試劑后，在一定反應(yīng)條件下觀察有無正反應(yīng)出現(xiàn)，即以該實驗條件下的反應(yīng)靈敏度來控制雜質(zhì)含量；還有采用以純水為對照，如： Ca2-的檢查： NaCl+水+NH3H2O+(NH4)2C2O45min內(nèi)不應(yīng)有沉淀產(chǎn)生 （ CaC2O4 ） Ba2-的檢查： NaCl4g+水過濾 1/2量+H

6、2SO4,1/2量+H2O,同樣澄清,藥物檢查項下包括：,純度（雜質(zhì)）檢查 有效性：指與藥物療效有關(guān)的一些特定指標(biāo) 安全性：異常毒性，熱原，降壓物質(zhì)，無菌等 均勻性：制劑中藥物與輔料的混合均勻程度，如含量均勻度等,一般雜質(zhì)的檢查方法,在自然界分布廣泛，在多種藥物的生產(chǎn)和貯藏過程中易引入的雜質(zhì) 如：氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、重金屬、砷鹽、干燥失重、熾灼殘渣、有機溶劑殘留量等,氯化物檢查法,原理：在稀硝酸溶液中 與一定量標(biāo)準(zhǔn)NaCl溶液按同法操作結(jié)果比較 加硝酸的作用： （1）避免Ag2CO3，Ag3PO4 ，Ag2O 等的形成，消除這些陰離子的干擾 （2）加速AgCl 生成，產(chǎn)生較好的乳濁,注意事項

7、,Cl-的濃度：5080g/50mL為宜，相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)NaCl溶液（10 g Cl/mL ） 5.08.0mL 供試品 不澄明過濾 供試品有色外消色法或內(nèi)消色法,用含硝酸的水洗凈濾紙中Cl-至洗液與AgNO3不產(chǎn)生渾濁，在過濾供試液,例KMnO4中Cl-的檢查 樣品（紫色）+乙醇，顏色消退后再檢查,內(nèi)消色法 供試液（2倍量），等分成兩等分： 量+AgNO3過濾至澄清+標(biāo)準(zhǔn)Cl- 對照 量+AgNO3 樣品 比較對照與樣品的渾濁程度,硫酸鹽的檢查方法,原理：在稀鹽酸溶液中 SO42-+Ba2+BaSO4（白色渾濁） 與一定量標(biāo)準(zhǔn)K2SO4溶液按同法所得結(jié)果比較 加酸的作用：加稀HCl使成酸性，可防

8、止BaCO3 , Ba3 (PO4) 2 形成 注意事項 SO42-的濃度：0.10.5mgSO4/50mL為宜，相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)硫酸鉀溶液（0.1mgSO4/mL）1.0 5.0mL溶液渾濁或有色：處理方法與Cl-檢查法相似,鐵鹽檢查法,原理：在鹽酸酸性溶液中 紅色 反應(yīng)在HCl酸性中進(jìn)行，可防止Fe3+水解 Fe2+無此反應(yīng)，需加入氧化劑過硫酸氨氧化，同時防止硫氰酸鐵分解，或加硝酸處理，但需加熱煮沸除去NO Fe3+的濃度：10 50g Fe3+ /50mL為宜，相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)硫酸鐵銨FeNH4(SO4)212H2O 1.0 5.0mL(10g Fe3+ /mL)；標(biāo)準(zhǔn)液配置時為防止水解，需加適量硫酸,注意事項 反應(yīng)可逆，加過