1、醫(yī)用藥理學(xué)基礎(chǔ),第18章 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs,要求： 掌握阿司匹林藥理作用、應(yīng)用及主要不良反應(yīng)。 熟悉對(duì)乙酰氨基酚、保泰松的藥理作用、應(yīng)用及主要不良反應(yīng)。 了解其他有機(jī)酸類(lèi)藥物（布洛芬）的作用特點(diǎn)、應(yīng)用及不良反應(yīng)。,概念,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類(lèi)具有解熱、鎮(zhèn)痛，而且多數(shù)具有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。,藥物發(fā)展史,1828年：從柳樹(shù)皮中提取出水楊苷，水解后為水楊酸和葡萄糖 1853年：用水楊酸和醋酐合成乙酰水楊酸 1899年：拜耳（Bayer） 藥廠合成阿司匹林（乙酰水楊酸）， 開(kāi)創(chuàng)了NSAIDs發(fā)展的先河

2、20世紀(jì)50年代：合成了吡唑酮類(lèi)（保泰松） 20世紀(jì)60年代：合成了吲哚乙酸類(lèi)（吲哚美辛） 20世紀(jì)70年代：合成了丙酸類(lèi)（布洛芬）、苯乙酸類(lèi)等,NSAIDs作用機(jī)制,花生四烯酸代謝途徑及主要代謝物生物活性和藥物作用環(huán)節(jié),cox,lox,PLA2,LTs,5-HPETE,抑制體內(nèi)環(huán)氧酶（COX）PG合成酶的生物活性，使PG的合成減少，發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用。 COX有2個(gè)同工酶：,NSAIDs作用機(jī)制,鎮(zhèn)痛作用,一、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥共同作用特點(diǎn),抗炎、抗風(fēng)濕作用,解熱作用,下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞（有冷敏神經(jīng)原和熱敏神經(jīng)原）感受溫度的刺激，調(diào)節(jié)產(chǎn)熱過(guò)程和散熱過(guò)程，維持體溫的恒定。,解熱作用,正常體溫調(diào)

3、節(jié),下丘腦,解熱作用,外源性致熱源（病原體及其毒素） 進(jìn)入機(jī)體 刺激中性粒細(xì)胞產(chǎn)生、釋放內(nèi)熱原 (IL-1、 IL-6、TNF等) 進(jìn)入中樞 內(nèi)熱原作用于下丘腦前部 COX-2 前列腺素(PG)合成與釋放 PG作用于體溫調(diào)節(jié)中樞, 使體溫調(diào)定點(diǎn)上調(diào)至37以上 產(chǎn)熱 散熱 體溫,發(fā)熱及NSAIDs解熱機(jī)制,降低發(fā)熱者體溫，對(duì)正常體溫?zé)o影響。 解熱機(jī)制是抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞環(huán)氧酶(COX，前列腺素合成酶)活性，從而抑制前列腺素(PG)的合成。 與抗精神病藥氯丙嗪區(qū)別：,NSAIDs解熱特點(diǎn),解熱作用,NSAIDs與氯丙嗪對(duì)體溫的作用區(qū)別,“非典”治療方案,氧療：低氧血癥 支持對(duì)癥治療：糖皮質(zhì)激素

4、、抗感染藥物、增強(qiáng)免疫功能的藥物、中藥輔助治療 發(fā)熱超過(guò)38.5者，可使用解熱鎮(zhèn)痛藥。高熱者給予物理降溫。 兒童忌用阿司匹林，因該藥有可能引起Reye綜合征。,紀(jì)念人類(lèi)戰(zhàn)勝“非典”,中度鎮(zhèn)痛 嚴(yán)重劇痛及內(nèi)臟絞痛無(wú)效 慢性鈍痛如牙、頭、神經(jīng)、肌肉、月經(jīng)痛等有良效 無(wú)藥物依賴(lài)性，無(wú)成癮性,無(wú)呼吸抑制作用 部位主要在外周，抑制PG合成和釋放,鎮(zhèn)痛作用,疼痛及NSAIDs鎮(zhèn)痛機(jī)制,鎮(zhèn)痛作用,NSAIDs,協(xié)同作用,（）,組織胺、緩激肽、5-HT等釋放,PG合成,非特異性致炎物質(zhì)和抗原,擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性 致痛、痛覺(jué)增敏,炎癥 （紅、腫、熱、痛 ）,抗炎、抗風(fēng)濕作用,NSAIDs（除苯胺類(lèi)）具有抗

5、炎、抗風(fēng)濕作用，對(duì)控制風(fēng)濕性和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀有肯定的療效，首選。,炎癥及NSAIDs機(jī)制,非選擇性環(huán)氧酶抑制劑 常用藥物：水楊酸類(lèi)（阿司匹林）、苯胺類(lèi)（對(duì)乙酰氨基酚）、吡唑酮類(lèi)（保泰松）、其他有機(jī)酸類(lèi)（吲哚美辛） 選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑 常用藥物：塞來(lái)昔布、羅非昔布、尼美舒利等。,二、常用藥物分類(lèi),阿司匹林 (aspirin)，又稱(chēng)乙酰水楊酸 【體內(nèi)過(guò)程】 p.o.吸收快，1-2 h達(dá)峰，迅速水解為水楊酸。 分布廣：可進(jìn)入關(guān)節(jié)腔、腦脊液、胎盤(pán)。 血漿蛋白結(jié)合率高（80%-90%）。 肝臟代謝，肝臟代謝水楊酸的能力有限。 小劑量(1g)，零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，t1/2 15-30h。 腎臟排泄，

6、堿化尿液，排除增加 堿性尿中可排泄85%，在酸性尿中僅排泄5%）。,三、水楊酸類(lèi)（salicylates),1解熱、鎮(zhèn)痛及抗風(fēng)濕 常用劑量（0.5 g）解熱、鎮(zhèn)痛 用于頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)及感冒發(fā)熱等。 大劑量（3-5 g）抗風(fēng)濕 類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎首選藥。急性風(fēng)濕熱治療和鑒別診斷。,【藥理作用及應(yīng)用】Aspirin,2影響血栓形成 小劑量（50-100mg/日）防止血栓形成 機(jī)制：小劑量抑制血小板中的環(huán)氧酶，使TXA2的合成減少，抑制 血小板聚集，阻止血栓形成。 應(yīng)用：預(yù)防心梗，腦血栓，缺血性心臟病的發(fā)作； 降低腦缺血中風(fēng)的發(fā)生率，死亡率； 大劑量(100-200mg)促進(jìn)血

7、栓形成 機(jī)制：抑制血管壁內(nèi)皮細(xì)胞的環(huán)氧酶， 使PGI2的生成減少，使其 抑制血小板聚集的作用減弱，促進(jìn)血栓的形成。,【藥理作用及應(yīng)用】Aspirin,1. 胃腸道反應(yīng),最常見(jiàn)，口服直接刺激胃粘膜引起上腹不適，惡心、嘔吐。 對(duì)策：飯后服用、同服抗酸藥、或選用腸溶片。 抗風(fēng)濕劑量（高濃度）可刺激延腦催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ） 致惡心、嘔吐。 PGs對(duì)胃粘膜有保護(hù)作用，抑制PGs合成可誘發(fā)潰瘍病， 故潰瘍病患者禁用。,【不良反應(yīng)】- Aspirin,正常胃粘膜,胃粘膜潰瘍,2. 凝血障礙 治療量：抑制血小板聚集，出血時(shí)間延長(zhǎng)。 大劑量、長(zhǎng)期：抑制凝血酶原形成， 加重出血（Vit k對(duì)抗）。 注意：凝血

8、功能障礙者禁用，術(shù)前停用,【不良反應(yīng)】-Aspirin,4. 水楊酸反應(yīng) 劑量過(guò)大（5 g/d）時(shí)，可出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽(tīng)力減退，總稱(chēng)水楊酸反應(yīng)，是水楊酸類(lèi)中毒的表現(xiàn)。嚴(yán)重者出現(xiàn)過(guò)度呼吸、酸堿平衡失調(diào)，甚至精神錯(cuò)亂。 應(yīng)立即停藥、i.v.碳酸氫鈉堿化尿液，加速排泄。,【不良反應(yīng)】-Aspirin,【藥物相互作用】-Aspirin,阿斯匹林現(xiàn)在和未來(lái),全世界每年消耗45000噸。 中英科學(xué)家組織37個(gè)國(guó)家近千家醫(yī)院參加大規(guī)模臨床試驗(yàn)，治療急性缺血性中風(fēng)（即腦梗塞）具肯定療效。 預(yù)防和治療急性心肌梗塞療效顯著。 阿斯匹林和降低膽固醇的藥物“斯塔丁”并用，可降低患結(jié)腸癌的危險(xiǎn)。 阿斯

9、匹林可防止一些廉價(jià)抗生素造成的耳聾。,非那西?。╬henacetin）使用最早，因腎損害，少用。 對(duì)乙酰氨基酚（acetaminophen，又名撲熱息痛，paracetamol）為非那西丁活性代謝產(chǎn)物，是目前應(yīng)用量最大的解熱鎮(zhèn)痛藥物之一。,四、苯胺類(lèi)（anilines),非那西丁,對(duì)乙酰氨基酚,【體內(nèi)過(guò)程】,p.o.易吸收，肝代謝，t1/22-3小時(shí)，肝功不良者延長(zhǎng)。,對(duì)乙酰氨基酚,五、吡唑酮類(lèi),【體內(nèi)過(guò)程】,保泰松（Phenylbutazone）,p.o.，作用持久（t1/2 50-65h）； 可穿透滑液膜，在滑液膜間隙內(nèi)的濃度可達(dá)血濃度的50%，停藥后，關(guān)節(jié)組織中保持較高濃度達(dá)3周之久。,

10、【不良反應(yīng)】,發(fā)生率:10-45，不宜長(zhǎng)期、大量使用。 胃腸反應(yīng)：飯后服用減輕。潰瘍病患者禁用。 水鈉潴留：促進(jìn)氯化鈉、水重吸收水腫。忌鹽。 高血壓、心功能不全患者禁用。 過(guò)敏反應(yīng)： 皮疹、剝脫性皮炎、粒細(xì)胞、血小板、再障。 可致死，見(jiàn)粒細(xì)胞 停藥+抗菌藥防感染。 肝腎損害： 肝、腎功能不全者禁用。 甲狀腺腫大及粘液性水腫： 抑制甲狀腺攝碘所致。,六、其他抗炎有機(jī)酸類(lèi),吲哚美辛 (Indomethacin，消炎痛),【藥理作用及應(yīng)用】,最強(qiáng)的PG合成酶抑制藥之一 ； 解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用強(qiáng)。抗炎作用為aspirin的1040倍； 不良反應(yīng)多，僅用于其他藥物不能耐受或療效不顯著者。 風(fēng)濕性、類(lèi)風(fēng)

11、濕性關(guān)節(jié)炎及痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。 關(guān)節(jié)強(qiáng)直性脊椎炎。 癌性發(fā)熱。,發(fā)生率30-50。大多數(shù)與劑量過(guò)大有關(guān)。 胃腸反應(yīng)。 CNS反應(yīng)：25-50，頭疼、眩暈、精神失常。 造血系統(tǒng)：粒細(xì)胞、血小板、再障。 過(guò)敏反應(yīng)：皮疹、哮喘。 孕婦、兒童、機(jī)械操作人員、精神失常、潰瘍病、癲癇、帕金森病、腎病、“阿司匹林哮喘”者禁用。,【不良反應(yīng)】,【禁忌癥】,其他,抗炎作用增加，不良反應(yīng)減少,七、選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑,八、解熱鎮(zhèn)痛藥的復(fù)方配伍,常與中樞抑制藥巴比妥類(lèi)（鎮(zhèn)靜/催眠）、咖啡因（縮腦血管）等配伍，緩解頭痛和感冒等 癥狀。 復(fù)方常含有非那西?。I損害）、氨基比林（血液毒性）等，應(yīng)警惕。,常用復(fù)方解熱鎮(zhèn)痛藥成

12、分,九、治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物,類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：是一種病因未明的慢性、以炎性滑膜炎為主的系統(tǒng)性疾病。其特征是手、足小關(guān)節(jié)的多關(guān)節(jié)、對(duì)稱(chēng)性、侵襲性關(guān)節(jié)炎癥，經(jīng)常伴有關(guān)節(jié)外器官受累及血清類(lèi)風(fēng)濕因子陽(yáng)性，可以導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形及功能喪失。,抗風(fēng)濕藥分四類(lèi)： 非甾體抗炎藥一線(xiàn)藥物（改善癥狀藥） 類(lèi)固醇激素二線(xiàn)慢作用藥起效前的過(guò)渡藥，不宜久用 慢作用抗風(fēng)濕藥二線(xiàn)藥物（病情改善藥通過(guò)免疫抑制和/或抗炎作用） 抗瘧藥（氯喹）、金制劑、青霉胺、柳氮磺胺吡啶 免疫抑制劑環(huán)磷酰胺、雷公藤等。,痛風(fēng)是體內(nèi)嘌呤代謝紊亂，致尿酸生成過(guò)多所引起的一類(lèi)代謝性疾病。表現(xiàn)為：高尿酸血癥、尿酸鹽在關(guān)節(jié)、腎及結(jié)締組織中析出結(jié)晶。 抗痛風(fēng)

13、藥物按藥理作用分為以下幾類(lèi)： 1. 抑制尿酸生成的藥物，如別嘌醇； 2. 增加尿酸排泄的藥物，如丙磺舒、苯溴馬隆慢性痛風(fēng)； 3. 抑制痛風(fēng)炎癥的藥物，如秋水仙堿急性痛風(fēng)； 4. 一般的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物，如NSAIDs等。,附錄 抗痛風(fēng)藥,使用解熱鎮(zhèn)痛藥應(yīng)注意的問(wèn)題,（1）診斷不明的患者應(yīng)避免使用。 此類(lèi)藥物多屬對(duì)癥治療，隨便使用易掩蓋癥狀而影響診斷。 （2）避免長(zhǎng)期使用。 除用于風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性或類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎外，一般療程不超過(guò)一周。 （3）老年體弱，幼兒及體溫在40以上的發(fā)熱病人，劑量宜小，以免高熱驟 降，大量出汗等而引起虛脫。 兒童忌用阿司匹林，因該藥有可能引起Reye綜合征。 （4）消化道潰瘍患者應(yīng)避免使用或慎用。 對(duì)消化道有明顯的刺激作用，易誘發(fā)或加重潰