1、晚期食管癌治療進(jìn)展,Siegel RL,et al.CA Cancer J Clin.2015,65(1):5-29.,2015年，食管癌死亡人數(shù)仍居男性第7位,食管癌流行病學(xué)特征,WHO，China cancer profiles，2014,2014年，食管癌死亡人數(shù)仍居男性第4位，女性第5位,食管癌中西方流行情況對(duì)比,病理,食管癌TNM分期（AJCC第7版),食管癌TNM分期（AJCC第7版),食管癌TNM分期（AJCC第7版),食管癌TNM分期（AJCC第7版),綜合治療：最佳選擇，生存延長(zhǎng)不顯著,原因： 僅20-30%可手術(shù)，單一手術(shù)5年生存15- 30% 單一放療局控好，生活質(zhì)量提高

2、，生存未延長(zhǎng) 單一化療，僅40-50%全身轉(zhuǎn)移控制提高，生存 未突破12m,目的： 1.提高R0切除率 2.改善生活質(zhì)量 3.盡可能延長(zhǎng)生存,治療選擇原則：治療前多學(xué)科討論 期：手術(shù) 期：手術(shù)或術(shù)前化放療 期：大部分期需化放療手術(shù)，少部分以放 化療聯(lián)合為主 期：化療為主的治療，必要時(shí)聯(lián)合姑息放療,首次根據(jù)組織病理學(xué)分類(lèi)更新指南：鱗癌和腺癌,1、局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌全身治療 一線方案更新 氟尿嘧啶/伊立替康由IIA證據(jù)推薦修改為I類(lèi)證據(jù)推薦,2、局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌全身治療 二線方案更新 1）、雷莫蘆單抗/紫杉醇治療EGJ腺癌修改為腺癌 （EGJ腺癌：I類(lèi)證據(jù)；食管腺癌：IIA類(lèi)證據(jù)） 2）

3、、多西他賽，紫杉醇，伊立替康單藥治療II類(lèi)證據(jù)推薦修改為I類(lèi)證據(jù)推薦 3）、雷莫蘆單抗治療EGJ腺癌修改為腺癌 （EGJ腺癌：I類(lèi)證據(jù)；食管腺癌：IIA類(lèi)證據(jù)）,無(wú)關(guān)于晚期ESCC化療大樣本量的期臨床研究 無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案 近期療效有提高，但OS延長(zhǎng)不明顯 國(guó)外研究大多未區(qū)分腺、鱗癌 細(xì)胞毒藥物化療無(wú)進(jìn)展 靶向藥治療研究中,食管癌藥物治療現(xiàn)狀,一線治療 化療藥： 鉑類(lèi)、紫杉醇、5FU類(lèi)、 CPT-11 靶向藥：EGFR受體拮抗劑 近期療效：30-45% 中位生存：10m,晚期轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)食管癌治療方案,一線治療： DDP+5-FU DDP+5-Fu+CF DDP+PTX NDP/LBP+5-Fu/T

4、egafur/CAP DDP/NDP+CPT-11,中國(guó)食管癌規(guī)范化診治指南,晚期、轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)食管癌的化療,二線化療： TXT+NVB NVB+ DDP/LBP/OXA Gem+ DDP/LBP/OXA CAP+ OXA/NDP/DDP DDP+5-Fu生化修飾方案 VCR+PYM,中國(guó)食管癌規(guī)范化診治指南,鉑類(lèi)（Platinum）聯(lián)合氟尿嘧啶類(lèi)為基礎(chǔ)方案 順鉑為主方案 順鉑（Cisplatin，DDP）單藥治療食管癌有效率23%，是治療食管癌聯(lián)合化療方案中的首選基礎(chǔ)藥物。,晚期食管癌的化學(xué)治療 一線方案,奈達(dá)鉑為主方案 奈達(dá)鉑(Nedaplatin，NDP)是第二代鉑類(lèi)化合物，單藥治療食管癌有

5、效率25%左右，腎和胃腸道毒性較輕，在食管癌聯(lián)合化療方案中被采用，并顯示良好的應(yīng)用前景。,晚期食管癌的化學(xué)治療 一線方案,奈達(dá)鉑+5-Fu方案臨床療效顯著優(yōu)于順鉑+5-Fu方案,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,有效率,試驗(yàn)1：參考文獻(xiàn)9；試驗(yàn)2：參考文獻(xiàn)19；試驗(yàn)3：參考文獻(xiàn)24；試驗(yàn)4：參考文獻(xiàn)10；試驗(yàn)5：參考文獻(xiàn)22；試驗(yàn)6：參考文獻(xiàn)18；試驗(yàn)7；參考文獻(xiàn)17；試驗(yàn)8：參考文獻(xiàn)20；試驗(yàn)9：參考文獻(xiàn)11；試驗(yàn)10：參考文獻(xiàn)13；試驗(yàn)11：參考文獻(xiàn)7；試驗(yàn)12：參考文獻(xiàn)14；試驗(yàn)13：參考文獻(xiàn)24；試驗(yàn)14：參考文獻(xiàn)15；試驗(yàn)

6、15：參考文獻(xiàn)16；試驗(yàn)16：參考文獻(xiàn)12；試驗(yàn)17：參考文獻(xiàn)23；試驗(yàn)18：參考文獻(xiàn)8。,大量隨機(jī)對(duì)照臨床研究7,24證實(shí)，“奈達(dá)鉑+5-Fu”方案治療食管癌的臨床療效顯著優(yōu)于“順鉑+5-Fu”方案。,奈達(dá)鉑+5-Fu方案惡心嘔吐率顯著低于順鉑+5-Fu方案,大量隨機(jī)對(duì)照臨床研究7,24證實(shí)，對(duì)食管癌患者而言，“奈達(dá)鉑+5-Fu”方案惡心嘔吐的發(fā)生率顯著低于“順鉑+5-Fu”方案。,注：上圖只列出18項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中的一部分，其余幾項(xiàng)研究或無(wú)惡心嘔吐的相關(guān)報(bào)道，或無(wú)具體數(shù)據(jù)，或未區(qū)分不良反應(yīng)級(jí)別。NDP：奈達(dá)鉑；DDP：順鉑；5-Fu：5-氟尿嘧啶。,試驗(yàn)1：參考文獻(xiàn)20；試驗(yàn)2：參考文獻(xiàn)1

7、1；試驗(yàn)3：參考文獻(xiàn)8；試驗(yàn)4：參考文獻(xiàn)19；試驗(yàn)5：參考文獻(xiàn)22；試驗(yàn)6：參考文獻(xiàn)16；試驗(yàn)7；參考文獻(xiàn)12；試驗(yàn)8：參考文獻(xiàn)15；試驗(yàn)9：參考文獻(xiàn)14。,奧沙利鉑聯(lián)合方案組神經(jīng)毒性、惡心、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥（FNP）、感染及嗜睡等不良反應(yīng)發(fā)生率高于順鉑聯(lián)合方案組；而脫發(fā)、中性粒細(xì)胞減少癥（NP）及貧血的發(fā)生率低于順鉑聯(lián)合方案組62。,奧沙利鉑聯(lián)合方案組（EOF92(11):1976-83,CR：完全緩解；PR:部分緩解；SD：疾病穩(wěn)定；PD：疾病緩解。,級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率,【安全性評(píng)價(jià)】,【療效評(píng)價(jià)】,紫杉類(lèi)（Taxanes）聯(lián)合鉑類(lèi)為基礎(chǔ)方案 紫杉類(lèi)藥物具有廣譜的抗腫瘤活性，單藥PTX

8、或DOC一線治療晚期食管癌有效率約為25%30%，MST4.2個(gè)月，副反應(yīng)較小，并可用于二線治療。含紫杉類(lèi)方案，尤其聯(lián)合鉑類(lèi)，臨床療效明顯提高。,晚期食管癌的化學(xué)治療 一線方案,限制TP方案臨床應(yīng)用的因素 乏力是患者最不能接受的AE 血液毒性為限制性毒性，平均化療3-4周期 隨治療周期數(shù)增加毒性增加 起效快，但維持時(shí)間(TTP)短,紫杉醇聯(lián)合DDP一線治療ESCC,PTX+DDP PTX (175180mg/m2, d1)+DDP (6075mg/m2 d1), RR 43.1%59.3%，TTP 57個(gè)月，MST 913個(gè)月，1年生存率24%43%。主要毒性為中性粒細(xì)胞減少和惡心、嘔吐，耐受

9、性較好，是一個(gè)安全有效的化療方案。NCCN食管癌治療指南推薦PTX+DDP為根治性化放療的1類(lèi)方案。,晚期食管癌的化學(xué)治療 一線方案,伊立替康聯(lián)合順鉑為基礎(chǔ)方案 伊立替康（Irinotecan，Camptosar， CPT-11，開(kāi)普拓，艾力） TOPO-1抑制劑，單藥治療食管癌有效率14%22%。與DDP作用機(jī)制不同，不產(chǎn)生交叉耐藥和交叉毒性，且二藥合用有協(xié)同作用。,晚期食管癌的化學(xué)治療 一線方案,CPT-11聯(lián)合DDP一線治療ESCC,現(xiàn)狀 研究均為期臨床 樣本量更小 近期療效40-45% OS延長(zhǎng)=DDP/5FU NCCN食管癌治療指南推薦CPT-11+DDP為術(shù)前化放療、根治性化放療和

10、轉(zhuǎn)移癌或局部晚期癌的1類(lèi)方案。,2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),吉西他賓聯(lián)合順鉑為基礎(chǔ)方案 GEM未證明單藥對(duì)食管癌有效，但與DDP聯(lián)合治療晚期食管癌卻取得了較好療效，而副反應(yīng)較小的結(jié)果。GEM先于DDP 24小時(shí)給藥與GEM在DDP之后給藥，療效相似，而副反應(yīng)較小。,晚期食管癌的化學(xué)治療 一線方案,長(zhǎng)春瑞賓聯(lián)合順鉑化療方案 長(zhǎng)春瑞賓（Vinorelbine；諾維本，Navelbine， NVB）是一種新的半合成長(zhǎng)春堿類(lèi)化合物，與紫杉類(lèi)藥物作用機(jī)制相反，而是抑制微管聚合，促進(jìn)微管解聚，單藥治療食管癌有效率20%25%。,晚期食管癌的化學(xué)治療 一線方案,NVB+DDP NVB (25mg/m2, d

11、1,8)+DDP (100mg/m2, d1)，q21d。治療初治晚期轉(zhuǎn)移性食管鱗癌71例，RR 33.8%，PFS 3.6個(gè)月，MST 6.8個(gè)月，有43%和25%的病人出現(xiàn)中度或明顯生活質(zhì)量提高，主要毒性為中性粒細(xì)胞減少。,晚期食管癌的化學(xué)治療 一線方案,諾維本聯(lián)合順鉑治療食管鱗癌的臨床觀察,樊青霞，李鑫，吳欣愛(ài)等，諾維本聯(lián)合順鉑治療食管鱗癌的臨床觀察，癌癥進(jìn)展雜志，2004,2（2）：2109-2111,CR 1例 PR 14例 SD 12例 PD 6例 RR 15例 44.79% 中位生存時(shí)間9.6個(gè)月 （2-24月）,療效分析,諾維本聯(lián)合順鉑治療轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)性食管鱗癌有效率較高， 應(yīng)用過(guò)

12、程中的骨髓抑制值得重視。,現(xiàn)狀：無(wú)共識(shí)，可耐受化療方案少 藥物：紫杉醇/CPT-11互為一、二線; GEM、NVB、 靶向藥: EGFR受體拮抗劑,目前文獻(xiàn)報(bào)告較少,食管癌二線治療,二線治療的指征: 曾用基本含鉑類(lèi)化療方案治療失敗或化放療失敗的病人； 基本符合一線化療適應(yīng)證； 機(jī)體狀態(tài)KPS評(píng)分60分； 預(yù)計(jì)生存期大于三個(gè)月； 有接受二線治療的意愿。,晚期食管癌的化學(xué)治療 二線方案,二線治療的用藥原則： 一線治療有效緩解時(shí)間超過(guò)6個(gè)月者，二線仍可用原方案或調(diào)整改用其他一線方案； 基本不再用一線治療失敗的藥物； 除因劑量過(guò)大而減量仍然可使用外，基本不再用一線治療不能耐受的藥物； 身弱、年邁或骨髓

13、功能低下者，可用VCR/BLM或PYM同步化療法或低劑量DDP/5-FU或節(jié)拍療法等； 不宜用聯(lián)合化療者可用單藥治療。,晚期食管癌的化學(xué)治療 二線方案,化療應(yīng)用多少周期？ 研究是否需要到疾病進(jìn)展？ 持續(xù)穩(wěn)定如何維持？ 化療敏感者（CR/PR)或維持時(shí)間長(zhǎng)者可考慮二線治療或手術(shù)治療/放療,如何維持治療？,一般進(jìn)行4-6周期，繼續(xù)應(yīng)用患者耐受差，疾病進(jìn)展,充分考慮倫理和患者的治療受益，研究者有權(quán)及時(shí)選擇任何有利于患者的治療,單藥維持？ 停藥觀察？ 需進(jìn)一步研究,占少數(shù)，僅僅占有10-20%,病灶較局限（不超過(guò)兩個(gè)放療野）的晚期患者，在獲得療效后（4-6周期、時(shí)間不超過(guò)4月）應(yīng)及時(shí)放療 化療失敗和耐

14、受性差者更應(yīng)及時(shí)采用姑息放療（二線治療療效更差） 多發(fā)轉(zhuǎn)移者，為保持進(jìn)食和控制有威脅生命的病灶進(jìn)展也應(yīng)及時(shí)行姑息放療,晚期患者聯(lián)合放療的時(shí)機(jī),復(fù)發(fā)和再進(jìn)展的觀察和判定,缺少有效的指標(biāo) 目前仍與患者出現(xiàn)癥狀及影像學(xué)為主要判定指標(biāo) 血液marker變化幅度小，無(wú)幫助 PET-CT受經(jīng)濟(jì)原因限制未普及,困擾的難題,食管癌靶向治療基礎(chǔ),人類(lèi)腫瘤的EGFR表達(dá)情況,腫瘤高EGFR表達(dá) : 非小細(xì)胞肺癌 40 - 80% 前列腺癌 40 - 70% 乳腺癌 14 - 90% 結(jié)直腸癌 45 - 80% 食管癌 40-90% 胃癌 30 - 60% 胰腺癌 30 - 50% 卵巢癌 35 - 60% 頭頸癌

15、 70 90%,高表達(dá)通常與以下有關(guān): 浸潤(rùn) 轉(zhuǎn)移 疾病晚期 預(yù)后差 對(duì)化療放療及內(nèi)分泌治療抗拒,EGFR在食管癌中的表達(dá),EGFR可作為不良預(yù)后指標(biāo),Cancer 2007;109:65867.,Cetuximab,抗EGFR藥物,Nimotuzumab,抗EGFR藥物,巴西的NICE研究(NCT01249352)是一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、多中心的II期臨床研究，共入組了107例局部晚期無(wú)法手術(shù)的食管癌患者(其中93%為鱗癌)，分為兩組，分別給予順鉑/5-Fu尼妥珠單抗治療并加以放療，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組總的CR率分別為62.3%和37.0%(P=0.02)，中位OS分別為15.9個(gè)月和11.5個(gè)

16、月(P=0.09)，表明加用尼妥珠單抗后可顯著提高反應(yīng)率并延長(zhǎng)患者生存期,1.J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 4078). 2. Xiaodong Zhang. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 4070),一項(xiàng)中國(guó)的II期臨床研究入組了59例食管鱗癌患者，其中局部晚期29例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移27例，給予紫杉醇/順鉑/尼妥珠單抗(TPN)方案治療，結(jié)果顯示反應(yīng)率為51.8%，疾病控制率為92.89%，轉(zhuǎn)移患者與局部晚期患者的中位PFS分別為8.2個(gè)月和大于23個(gè)月，轉(zhuǎn)移患者的中位OS為13.9個(gè)月,Mayra R

17、amos-Suzarte. PhD Center of Molecular Immunology,尼妥珠單抗聯(lián)合放化療治療不可切除食管癌的有效性和 安全性：常規(guī)治療Vs維持治療III期臨床研究,尼妥珠單抗聯(lián)合放化療短期和長(zhǎng)期使用治療局晚期食管癌療效對(duì)比研究 (古巴),主要終點(diǎn)： OS 次要終點(diǎn)： PFS，QoL，Safety,食管癌 III 或者IV 期 可測(cè)量病灶 ECOG 0-2 （n=352）,1 : 2 隨機(jī),尼妥珠單抗 CT+RT （n=236）,尼妥珠單抗 CT+RT （n=116）,尼妥珠單抗：200mg/w，14weeks 維持治療 200mg/2weeks CT：順鉑（75m

18、g/m2，q4w，4cycles） 5-FU（750mg/m2， q4w ，4cycles） RT ：1.8-2Gy/d，5d/W，45-50Gy,尼妥珠單抗維持治療,支持治療,食管頸/胸中上段 鱗狀細(xì)胞癌 初治患者 II III 期 18歲 具有可測(cè)量病灶 ECOG 0-1,尼妥珠單抗：400mg/w，7weeks CT： 紫杉醇（45mg/m2/w， 7weeks ） 順鉑（20mg/m2/w ， 7weeks ） RT ：1.8Gy/d，5d/W，59.4Gy,食管鱗癌同步放化療聯(lián)合EGFR單抗多中心和開(kāi)放性III期臨床試驗(yàn)（NXCEL）,主要終點(diǎn)： OS 次要終點(diǎn)： ORR，PFS,1

19、 : 1 隨機(jī),尼妥珠單抗紫杉醇+順鉑+RT,安慰劑+紫杉醇+順鉑+RT,山東省腫瘤醫(yī)院 于金明,食管鱗狀細(xì)胞癌 初治或轉(zhuǎn)移一線患者 II III 期 18歲 具有可測(cè)量病灶 ECOG 0-1,尼妥珠單抗：400mg/w，18weeks 18周后維持治療400mg/w至疾病進(jìn)展 CT： 紫杉醇（175mg/m2， Day1 ） 順鉑（60mg/m2， Day1 ） 21天為一個(gè)周期，共6個(gè)周期,尼妥珠單抗聯(lián)合化療一線治療轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的前瞻性、多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照臨床研究,主要終點(diǎn)： OS 次要終點(diǎn)： PFS，ORR，生活質(zhì)量改善情況,1 : 1 隨機(jī),尼妥珠單抗紫杉醇+順鉑,尼妥珠單抗模擬

20、劑+紫杉醇+順鉑,北京腫瘤醫(yī)院 沈 琳 中山腫瘤醫(yī)院 徐瑞華,尼妥珠單抗維持治療,尼妥珠單抗模擬劑維持治療,Gefitinib,抗EGFR藥物,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr e15032),一項(xiàng)中國(guó)的II期臨床研究(NCT01291823)入組了20例不適合應(yīng)用以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)化療方案的老年食管鱗癌患者，給予吉非替尼聯(lián)合放射治療，并檢測(cè)EGFR的突變和表達(dá)情況 結(jié)果顯示5例患者達(dá)到了CR，13例PR，2例SD。中位OS為14.0 個(gè)月(95% CI, 10.017.9個(gè)月)， 中位PFS為7.0個(gè)月(95% CI, 017.2個(gè)月) PS評(píng)分好、不吸煙、E

21、GFR突變的患者生存期最長(zhǎng)(分別為14.0, 14.0個(gè)17.0個(gè)月) 5例患者發(fā)生了3/4級(jí)不良反應(yīng)，其中不包括肝損傷和血液學(xué)毒性,Panitumumab,抗EGFR藥物,該研究納入了553名未經(jīng)治療的晚期或轉(zhuǎn)移性食管胃結(jié)合部和胃腺癌或未分化癌病人，隨機(jī)分配接受EOC或mEOC加上帕尼單抗治療 結(jié)果表明含帕尼單抗組生存期更短，中位OS為8.8個(gè)月，而標(biāo)準(zhǔn)EOC方案為11.3個(gè)月(HR=1.37;P=0.013)，帕尼單抗組導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)上升了37%，PFS也有降低的趨勢(shì)(6.0 vs 7.4個(gè)月，P=0.068) 安全性方面，兩組間3級(jí)或以上的不良事件總發(fā)生率沒(méi)有顯著差異,正在進(jìn)行的研究,抗E

22、GFR藥物,Afatinib：一項(xiàng)I期臨床研究中，1例食管癌患者獲得了PR，且在后續(xù)進(jìn)行的臨床研究中有7/15的食管癌患者達(dá)到了3個(gè)月以上的臨床緩解。因此韓國(guó)的延世大學(xué)開(kāi)展了一項(xiàng)II期臨床研究，預(yù)計(jì)入組49例一線治療失敗、已失去手術(shù)及放療機(jī)會(huì)、可耐受治療的食管鱗癌患者，口服阿法替尼40mg qd，28天為一個(gè)周期評(píng)價(jià)療效。目前該研究正在招募患者階段,Cetuximab、Panitumumab、Nimotuzumab Gefitinib、Erlotinib、Icotinib、Afatinib,抗EGFR藥物小結(jié),早期的研究多數(shù)未按組織學(xué)類(lèi)型及EGFR突變/表達(dá)情況選擇研究對(duì)象，且極少做分層分析

23、Cetuximab和Panitumumab應(yīng)用于未選擇人群的III期臨床研究結(jié)果為陰性 Nimotuzumab聯(lián)合放化療的I、II期臨床研究結(jié)果顯示了較好的療效與安全性，進(jìn)一步的研究正在進(jìn)行中 EGFR-TKIs中II期臨床研究結(jié)果初步證實(shí)其療效與安全性，但Gefitinib的III期臨床研究結(jié)果為陰性 抗EGFR藥物治療食管癌的瓶頸是否與未對(duì)研究人群加以篩選有關(guān)，改進(jìn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)能否突破瓶頸,抗HER-2藥物,基于ToGA研究的結(jié)果，Trastuzumab已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)其聯(lián)合化療作為HER2陽(yáng)性胃癌的治療。遺憾的是幾乎沒(méi)有其單純關(guān)于食管鱗癌的研究，一部分研究中雖然入組了部分食管鱗癌患者，但數(shù)

24、量較少難以分析 尚無(wú)應(yīng)用Lapatinib治療食管鱗癌的臨床研究,Bevacizumab,抗VEGF藥物,在Bendell等的II期臨床研究中，64例初治的局部晚期食管癌患者(僅6%為鱗癌)接受了同步化放療+貝伐單抗/厄洛替尼方案治療，其中18(29%)例患者達(dá)到了pCR，加用貝伐單抗/厄洛替尼后pCR率并未較相應(yīng)的新輔助治療有所提高，不良反應(yīng)發(fā)生率也無(wú)明顯提高,1.Bendell JC, et al. Clin Adv Hematol Oncol. 2012, 10(7):430-7. 2. Idelevich E, et al. Onkologie. 2012, 35(7-8):427-31.,Idelevich等的II期臨床研究入組了28例局部晚期食管癌患者(其中22%為鱗癌)，給予