1、糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用,內(nèi)分泌遺傳代謝科 過敏及免疫缺陷病科 兒童保健科,張會豐,河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院兒童醫(yī)學(xué)部,球狀帶,束狀帶,網(wǎng)狀帶,性激素,糖皮質(zhì)激素 氫化可的松,鹽皮質(zhì)激素 醛固酮,失鹽,類固醇激素合成過程,膽固醇 孕烯醇酮 孕酮 去氧皮質(zhì)酮 皮質(zhì)酮 醛固酮,17羥-孕烯醇酮 17羥-孕酮 11-去氧皮質(zhì)醇 皮質(zhì)醇,脫氫表雄酮 雄烯二酮 雌酮 睪酮 雌二醇,CYP11A,3-HSD,CYP21A,CYP11B2,CYP11B2,CYP17A,CYP17A,CYP21A,CYP11B2,17,20Lyase,17,20Lyase,3-HSD,3-HSD,17-HSD3,17-HSD1,CYP

2、19,CYP19,女性男性化 男性性早熟,腎上腺增生,ACTH,垂體,先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥,女孩為男性化體征,正常新生兒外生殖器,正常兒童,患病兒童,男孩同性性早熟,先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥,肯達(dá)爾 Edward Calvin Kendall (18861972) Mayo Clinic 1934年分離出可的松,賴希斯坦因 Tadeus Reichestein ( 18971996) 瑞士巴塞爾大學(xué),亨奇 Philip Showalter Hench (18961965） Mayo Clinic,發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)激素及其結(jié)構(gòu)和生理效應(yīng) 1950諾貝爾生理/醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),腎上腺皮質(zhì)激素分類,糖皮質(zhì)激素(

3、glucocorticoids) 正常人體內(nèi)主要為皮質(zhì)醇(cortisol) 鹽皮質(zhì)激素(mineralocorticoids) 主要為醛固酮、去氧皮質(zhì)酮和皮質(zhì)酮（可的松） 作用：保鈉排鉀,糖皮質(zhì)激素,糖皮質(zhì)激素（Glucocorticoid，GC） 腎上腺皮質(zhì)束狀帶合成和分泌，包括一類激素 化學(xué)特征：具有21個(gè)碳原子的典型固醇結(jié)構(gòu) 其代表產(chǎn)物：皮質(zhì)醇 (cortisol)，又稱氫化可的松 (hydrocortisone) 健康成人每天分泌量：15-25 mg,腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu),必需基團(tuán)： 基本結(jié)構(gòu)為甾核 C3的酮基 C4-5的雙鍵 C20的羰基,內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素,可的松C11位羥化,糖

4、皮質(zhì)激素活性,外源性糖皮質(zhì)激素,糖皮質(zhì)激素活性4 鹽皮質(zhì)激素活性 0.8,C1=C2雙鍵結(jié)構(gòu),無需肝臟代謝活化,親脂性增加 糖皮質(zhì)活性 20 鹽皮質(zhì)活性 0,糖皮質(zhì)活性 鹽皮質(zhì)活性,親脂性增加 糖皮質(zhì)活性5 鹽皮質(zhì)活性0.5,藥理學(xué)作用改變,藥代動力學(xué)特征改變,與糖皮質(zhì)激素受體親和作用,鹽皮質(zhì)激素作用沒有增強(qiáng) 略有下降,生物半衰期,抗炎作用,血漿半衰期延長,代謝降低,化學(xué)結(jié)構(gòu)變化,水鈉潴留,蛋白結(jié)合降低 游離增加,抗炎作用增強(qiáng),作用時(shí)間延長,C1,2位不飽和雙鍵 環(huán)A幾何形態(tài)改變,潑尼松龍 潑尼松,抗炎作用強(qiáng)弱和 作用時(shí)間長短的藥物化學(xué)基礎(chǔ),藥理學(xué)作用改變,藥代動力學(xué)特征改變,與糖皮質(zhì)激素受體

5、 親和作用,鹽皮質(zhì)激素作用明顯下降,組織分布 生物半衰期,抗炎作用,組織穿透性 加強(qiáng),代謝降低,化學(xué)結(jié)構(gòu)變化,水鈉潴留,分布體積變大,抗炎作用增強(qiáng),作用時(shí)間延長,C9位-氟代基團(tuán) C16位-甲基取代 C1,2位雙鍵,地塞米松,脂溶性 增加,抗炎活性 增加,受體親和力 增加,蛋白結(jié)合降低游離增加,生物半衰期 延長,糖皮質(zhì)激素作用,生理劑量下，糖皮質(zhì)激素在體內(nèi)作用廣泛 調(diào)控糖、蛋白質(zhì)、脂肪代謝的所必需 調(diào)節(jié)鉀、鈉和水代謝的作用 維持機(jī)體內(nèi)外環(huán)境平衡起重要作用 藥理劑量下，抗炎、免疫抑制、抗毒和抗休克等作用 糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用廣泛,糖皮質(zhì)激素：生理劑量和藥理劑量,生理劑量：氫化可的松15-20mg/

6、d。相當(dāng)于潑尼松 5mg/d 藥理劑量：以潑尼松為例 小劑量：1.0 mg/kg/d或30mg/d，100mg/d 沖擊劑量：7.5-30.0 mg/kg/d（以甲潑尼龍為例）,糖皮質(zhì)激素的藥理劑量,小劑量：1.0 mg/kg/d或30mg/d，100mg/d 糖皮質(zhì)激素受體占據(jù)飽和，基因效應(yīng)達(dá)到最大化 基因效應(yīng)不再呈現(xiàn)劑量依賴性，副作用嚴(yán)重，不能長期使用,糖皮質(zhì)激素的藥理劑量,沖擊劑量：7.5-30.0 mg/kg/d（以甲潑尼龍為例） 相當(dāng)于潑尼松500mg/d的劑量 受體已被完全占據(jù)，不再通過核內(nèi)受體基因效應(yīng) 主要通過非基因效應(yīng)發(fā)揮作用。 對血糖、血壓等生理指標(biāo)影響較大 維持劑量：2.5

7、-15.0 mg/d（以潑尼松為例）,糖皮質(zhì)激素半衰期,血漿半衰期和生物半衰期 血漿半衰期是指糖皮質(zhì)激素血漿濃度下降一半的時(shí)間 反映藥物體內(nèi)的排泄、生物轉(zhuǎn)化及儲存的速度 根據(jù)其血漿半衰期分短、中、長效三類 短效激素：氫化可的松、可的松 中效激素：潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍 長效激素：地塞米松、倍他米松,糖皮質(zhì)激素半衰期,生物半衰期：藥物療效下降一半的時(shí)間 血漿半衰期和生物半衰期呈正相關(guān)關(guān)系 糖皮質(zhì)激素通過核內(nèi)受體，基因轉(zhuǎn)蛋白合成而發(fā)揮作用 療效持續(xù)時(shí)間由生物半衰期決定 決定對下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）抑制時(shí)間 按生物半衰期按此制定給藥方案 短效糖皮質(zhì)激素的作用時(shí)間8-12小時(shí) 中效糖

8、皮質(zhì)激素的作用時(shí)間18-36小時(shí) 長效糖皮質(zhì)激素的作用時(shí)間36-54小時(shí),不同糖皮質(zhì)激素的劑量換算關(guān)系,基于糖皮質(zhì)激素基本作用 可的松 25mg 氫化可的松 20mg 潑尼松龍松 5mg 甲基強(qiáng)的松龍 4mg 地塞米松0.75mg,糖皮質(zhì)激素理糖、理鹽作用,糖皮質(zhì)激素半衰期(血漿和生物),不同糖皮質(zhì)激素作用特點(diǎn),短效激素：氫化可的松 具有糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素的活性 作用時(shí)間短，對下丘腦-垂體-腎上腺軸的危害較輕 適合用于腎上腺皮質(zhì)功能不全的生理替代治療 在急性或嚴(yán)重應(yīng)激狀態(tài)下，無需在肝臟轉(zhuǎn)化 直接發(fā)揮糖皮質(zhì)激素作用,不同糖皮質(zhì)激素作用特點(diǎn),長效激素：地塞米松抗炎效力強(qiáng)，作用時(shí)間長 對下丘腦-

9、垂體-腎上腺軸的危害較嚴(yán)重 不適宜長期用藥 治療自身免疫性疾病主要是選用中效糖皮質(zhì)激素激素 潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍 不同糖皮質(zhì)激素作用性不同 可的松和潑尼松需在肝臟轉(zhuǎn)化成活性形式的氫化可的松和潑尼松龍 嚴(yán)重肝病時(shí)宜用氫化可的松或潑尼松龍 甲潑尼龍療效不受肝功能影響，吸收后直接發(fā)揮作用,糖皮質(zhì)激素療程,短程治療：療程3個(gè)月 大劑量沖擊治療：療程多5天 終身替代治療,糖皮質(zhì)激素療程,短程治療 療程小于1個(gè)月 包括應(yīng)激性治療 適用于感染或變態(tài)反應(yīng)類疾病 如結(jié)核性腦膜炎及胸膜炎、剝脫性皮炎或器官移植急性排斥反應(yīng)等 短程治療須配合其他有效治療措施，停藥時(shí)需逐漸減量至停藥,糖皮質(zhì)激素療程,中程治療

10、 療程1-3個(gè)月 適用于病程較長且多器官受累性疾病 如風(fēng)濕熱，腎病綜合征等 生效后減至維持劑量，停藥時(shí)需要逐漸遞減,糖皮質(zhì)激素療程,長程治療 療程大于3個(gè)月 適用于器官移植后排斥反應(yīng)的預(yù)防和治療及反復(fù)發(fā)作、多器官受累的慢性自身免疫病 如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、溶血性貧血、系統(tǒng)性血管炎、結(jié)節(jié)病、大皰性皮膚病等 維持治療可采用每日或隔日給藥 停藥前亦應(yīng)逐步過渡到隔日療法后逐漸停藥,糖皮質(zhì)激素療程,沖擊治療 療程多小于5天 適用于危重癥病人的搶救 如暴發(fā)型感染、過敏性休克、嚴(yán)重哮喘持續(xù)狀態(tài)、過敏性喉頭水腫、狼瘡性腦病、重癥大皰性皮膚病、重癥藥疹、急進(jìn)性腎炎等 沖擊治療須配合其他有效治療措施，可迅速停藥 若無

11、效大部分情況下不可在短時(shí)間內(nèi)重復(fù)沖擊治療,糖皮質(zhì)激素療程,終身替代治療 適用于原發(fā)性或繼發(fā)性慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥 并于各種應(yīng)激情況下適當(dāng)增加劑量,妊娠期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素注意事項(xiàng),大劑量使用糖皮質(zhì)激素者不宜懷孕 孕婦慎用糖皮質(zhì)激素 在妊娠最初3個(gè)月時(shí)用藥的安全性存在爭論 動物實(shí)驗(yàn)糖皮質(zhì)激素增加胚胎腭裂風(fēng)險(xiǎn) 引起胎盤功能不全、流產(chǎn)、宮內(nèi)發(fā)育遲緩 薈萃分析顯示全身用藥可導(dǎo)致腭裂（少量）與用藥明顯相關(guān) 妊娠12周后上顎發(fā)育結(jié)束，之后用藥相對安全,妊娠期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素注意事項(xiàng),雖可疑致畸危險(xiǎn)性，但應(yīng)考慮孕婦疾病狀態(tài)，權(quán)衡孕婦和胎兒利弊用藥 特殊情況下，可根據(jù)情況決定糖皮質(zhì)激素使用 慢性腎上腺皮質(zhì)功能減

12、退癥 先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥患者 妊娠期應(yīng)堅(jiān)持糖皮質(zhì)激素的替代治療 嚴(yán)重的妊娠皰疹、妊娠性類天皰瘡 也可考慮使用糖皮質(zhì)激素 早產(chǎn)兒分娩前，為促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)合成 母親使用地塞米松 地塞米松透過胎盤比例大，可通過孕婦用藥治療某些胎兒疾患,哺乳期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素注意事項(xiàng),糖皮質(zhì)激素類藥物可由乳汁痕量分泌 乳汁濃度是血漿濃度的5%-25% 潑尼松和潑尼松龍?jiān)谀溉橹袧舛容^低 不足新生兒內(nèi)源性皮質(zhì)醇的1/10 哺乳期婦女可以應(yīng)用強(qiáng)的松 應(yīng)用生理替代劑量、小劑量、維持劑量 對嬰兒不會造成不良影響,糖,哺乳期婦女接受中等劑量、中程治療方案時(shí)應(yīng)暫停哺乳 以避免經(jīng)乳汁分泌的糖皮質(zhì)激素對嬰兒生長發(fā)育造成不良影響

13、中效激素在母乳中有微量分泌 母親服用潑尼松20mg/日，甲潑尼龍8mg/日 乳汁中含量忽略不計(jì) 推測地塞米松分子量低，完全可分泌進(jìn)入乳汁 應(yīng)避免長期使用，或用藥期間停止哺乳,哺乳期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素注意事項(xiàng),兒童應(yīng)用糖皮質(zhì)激素注意事項(xiàng),糖皮質(zhì)激素對兒童獨(dú)特的副作用：生長遲緩 全身用藥、長期使用可抑制兒童生長發(fā)育 推薦使用短效和中效制劑 避免使用長效制劑 以降低糖皮質(zhì)激素對患兒生長和發(fā)育的影響 口服中效制劑、隔日療法可減輕對HPA軸的抑制作用 如需長期使用糖皮質(zhì)激素應(yīng)補(bǔ)充鈣和維生素D 可用生長激素對抗抑制生長作用,維生素D：糖皮質(zhì)激素“天敵”,糖皮質(zhì)激素所有的副作用均可以用維生素D預(yù)防,Holick

14、, MF. Molecular Aspects of Medicine. Dec 2008. 29(6). 361-368.,VitD時(shí)尚作用,調(diào)控細(xì)胞生長 防止癌癥,調(diào)控免疫功能 抗感染 防止自身免疫性疾病,鈣磷代謝 骨健康 血壓 胰島素合成 糖尿病 心血管疾病,自分泌旁分泌作用,內(nèi)分泌作用,維生素D與糖皮質(zhì)激素協(xié)同作用,糖皮質(zhì)激素是治療過敏性疾病的一線藥物 維生素D與糖皮質(zhì)激素能協(xié)同誘導(dǎo)出一類免疫耐受的樹突狀細(xì)胞 減輕對自身及外界抗原的過敏反應(yīng) 臨床和流行病學(xué)資料顯示 維生素D與糖皮質(zhì)激素在治療哮喘患者時(shí)存在協(xié)同效應(yīng) 提取對激素抵抗和對激素敏感的哮喘患者外周血CD4+T細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng) Yst

15、rakis7激素抵抗哮喘患者CD4+T培養(yǎng)液，加入1，25(OH)2D3 地塞米松誘導(dǎo)IL-10分泌恢復(fù)到激素敏感的哮喘患者水平,維生素D改善糖皮質(zhì)激素抵抗,糖皮質(zhì)激素抵抗的分子機(jī)制： 糖皮質(zhì)激素與受體結(jié)合減少、受體表達(dá)下降 炎癥途徑活化增強(qiáng)等 逆轉(zhuǎn)激素抵抗，不僅可以減少激素的用量 對激素抵抗的哮喘患者更有有非常重大的意義 維生素D增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素抗炎效應(yīng)或逆轉(zhuǎn)激素抵抗 維生素D誘導(dǎo)Tregs細(xì)胞分泌IL-10 增強(qiáng)IL-10表達(dá)。,普通維生素D,骨化三醇 阿法骨化醇,神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育遲緩 免疫低下 易合并感染,鈣 磷 代 謝,普通維生素D制劑 活性維生素D制劑,不同維生素D劑型的作用機(jī)制,普通維生素D機(jī)體健康作用,活性維生素D骨健康作用,如何選擇維生素D制劑,VitD與1,25-(OH)