1、發(fā) 熱（Fever）,中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)系 譚斯品 副教授,第 五 章,概述(定義） 發(fā)熱的原因和機(jī)制 發(fā)熱的時(shí)相及其熱代謝特點(diǎn) 發(fā)熱時(shí)機(jī)體機(jī)能代謝變化 發(fā)熱的生物學(xué)意義和處理原則,講述內(nèi)容,第一節(jié): 概述 (Introduction),一、正常的體溫調(diào)節(jié)過程 (Regulation of normal body temperature),散熱,POAH (Preoptic anterior hypothalamus ),外周溫度感受器,深部溫度感受器,調(diào)定點(diǎn),汗腺,外周血管,骨骼肌,產(chǎn)熱,平衡,傳導(dǎo),對(duì)流,輻射等,正常體溫調(diào)節(jié)基本機(jī)制示意圖,Homeostasis (36 37）,

2、Activates heat-loss center in hypothalamus,Skin blood vessels constrict,Skeletal muscles activated, shivering begins,Skin blood vessels dilate,Sweat glands activated,Imbalance,Imbalance,Body temperature decreases,Activates heat-promoting center in hypothalamus,Hot stimulus Blood warmer than set poin

3、t,Cold stimulus Blood cooler than set point,Body temperature increases,二、發(fā)熱的概念 （Concept of fever）,生理性體溫升高：劇烈運(yùn)動(dòng)、月經(jīng)前期、 精神緊張,病理性體溫升高：,發(fā)熱：調(diào)節(jié)性體溫升高 ， 調(diào)定點(diǎn)上移。,過熱：被動(dòng)性體溫升高 ，超過了調(diào)定點(diǎn)水平；調(diào)定點(diǎn)不上移。,體溫升高,發(fā)熱,調(diào)定點(diǎn) (set point) 在下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞內(nèi)存在著與恒溫器相類似的結(jié)構(gòu),在體溫調(diào)節(jié)中起著核心作用。,發(fā)熱,發(fā)熱時(shí)無體溫調(diào)節(jié)障礙,發(fā)熱（Fever）在發(fā)熱激活物的作用下，使體溫調(diào)節(jié)中樞的調(diào)定點(diǎn)上移而引起的調(diào)節(jié)性體溫升

4、高，超過正常值0.5（37.50C)時(shí)的病理過程稱為發(fā)熱。,發(fā)熱體溫升高,發(fā)熱,過熱（Hyperthermia） 由于機(jī)體體溫調(diào)節(jié)機(jī)制失衡或調(diào)節(jié)障礙引起的被動(dòng)性體溫升高，其程度可超過體溫調(diào)定點(diǎn)。,過熱,散熱障礙：先天性汗腺缺乏,中暑 產(chǎn)熱過度：甲亢 調(diào)節(jié)中樞功能障礙:下丘腦損傷,過熱產(chǎn)生的原因:,過熱,無致熱原,調(diào)定點(diǎn)上移,防治原則,針對(duì)致熱原,表5-1,過熱和發(fā)熱的比較,有致熱原,病因,調(diào)定點(diǎn)無變化，效應(yīng)障礙,發(fā)病機(jī)制,物理降溫,發(fā)熱,過熱,體內(nèi)因素,周圍環(huán)境溫度過高,發(fā)熱與過熱,熱型：觀察患者體溫升降的速度、 幅度、高溫持續(xù)時(shí)間，繪制成體溫曲線。 在一定時(shí)間內(nèi)的體溫曲線的形態(tài)稱為 熱型。,

5、不同的熱型與不同的疾病聯(lián)系！,體溫持續(xù)于3940左右. 24h波動(dòng)范圍不超過1 見于傷寒、大葉性肺炎,稽留熱 (continued fever),熱型1,體溫在39以上，但波動(dòng)幅度大； 24h內(nèi)溫度超過2以上； 見于敗血癥，風(fēng)濕熱，肝膿腫。,弛張熱 (remittent fever),熱型2,高熱期與無熱期交替出現(xiàn)； 體溫波動(dòng)幅度可達(dá)數(shù)度； 見于瘧疾, 急性 腎盂腎炎。,間歇熱 (intermittent fever ),熱型3,波狀熱(undulant fever ),體溫逐漸升高達(dá)39以上，數(shù)天后又逐漸下降，如此反復(fù)； 見于布魯菌病。,熱型4,回歸熱(recurrent fever ),體

6、溫驟然升高至39以 上，持續(xù)數(shù)天后又驟然下降至正常水平； 高熱期與無熱期各持續(xù)若干天，即規(guī)律性相互交替； 見于何杰金氏病。,熱型5,不規(guī)則熱 (irregular fever ),發(fā)熱無規(guī)律可循； 見于結(jié)核病，瘤性發(fā)熱，流感。,熱型6,第二節(jié)、發(fā)熱的病因與機(jī) 制 (Causes and mechanism of fever),內(nèi)生致熱原,發(fā)熱,激活,產(chǎn)生釋放,？,？,？,？,(一) 、發(fā)熱激活物的概念 (Concept of the pyrogenic activator),發(fā)熱激活物,發(fā)熱激活物(pyrogenic activator)是指凡能激活體內(nèi)某些細(xì)胞，產(chǎn)生和釋放內(nèi)生致熱原（致熱性細(xì)

7、胞因子）的物質(zhì)，包括外致熱原和體內(nèi)的一些物質(zhì)。,(二) 、發(fā)熱激活物的分類 (Classification of the pyrogenic activator),發(fā)熱激活物,體內(nèi)產(chǎn)物,外致熱原,細(xì)菌 病毒 真菌 螺旋體 微生物和寄生蟲（瘧原蟲）,抗原抗體復(fù)合物 致炎物和炎癥灶激活物 類固醇,發(fā)熱激活物 (pyrogenic activators),1. 細(xì)菌： （1）G- 性菌： 大腸桿菌（E.Coli）、志賀氏菌、 腦膜炎球菌、淋球菌等 致熱物質(zhì): 脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）: 又被稱為內(nèi)毒素（endotoxin，ET）,O抗原多糖側(cè)鏈 核心多糖 脂 質(zhì)A (L

8、ipid A):致熱的主要成分,脂多糖,（2）G+菌: 葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、 白喉?xiàng)U菌、枯草桿菌等 致熱方式: 全菌體被細(xì)胞吞噬; 活的/加熱殺死的葡萄球菌 家兔 EP 外毒素：（金葡菌 TSST-1） （葡萄球菌腸毒素） （A型鏈球菌紅疹毒素） 肽聚糖：細(xì)胞壁骨架，類似LPS,3.真菌： 白色念球菌、新型隱球菌、孢子菌 全菌體及 莢膜多糖和蛋白質(zhì)致熱,2.病毒： 流感病毒、麻疹病毒、柯薩奇病毒、出血熱 病毒等人類的致病病毒多數(shù)為包膜病毒。 致熱物質(zhì)：包膜脂蛋白 血凝素（haemagglutinin）,4.螺旋體： 鉤端螺旋體、回歸熱螺旋體、梅毒螺旋體 等溶血毒素、細(xì)胞毒因子和外毒素致

9、熱,5.瘧原蟲：裂殖子和代謝產(chǎn)物致熱,體內(nèi)產(chǎn)物: 1、Ag-Ab復(fù)合物 2、致炎物和炎癥灶激活物: 硅酸鹽及尿酸鹽結(jié)晶、炎性滲出 物、組織壞死 3、類固醇代謝產(chǎn)物:本膽烷醇酮,激活,？,(二)、 產(chǎn)EP細(xì)胞 （EP production cells）,單核/巨噬細(xì)胞 內(nèi)皮細(xì)胞 淋巴細(xì)胞 腫瘤細(xì)胞等,內(nèi)生致熱原,LPS binding protein,EP producing cell,（一）Toll樣受體介導(dǎo)的細(xì)胞活化,（二）T細(xì)胞受體介導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞活化途徑,(一)、內(nèi)生致熱原(EP)的概念 (Concept of endogenous pyrogen),內(nèi)生致熱原,內(nèi)生致熱原（Endoge

10、nous Pyrogen, EP) 是指體內(nèi)某些細(xì)胞被發(fā)熱激活物激活后 產(chǎn)生的一組內(nèi)源性的、不耐熱的、能作用于體溫調(diào)節(jié)中樞引起發(fā)熱的致熱性細(xì)胞因子。,(三) 、EP的種類及生物學(xué)特性 （Classification and biological character of EP）,白細(xì)胞介素-1(interlukin-1,IL-1) 腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF) 干擾素( interferon,IFN) 白細(xì)胞介素-6(IL-6),內(nèi)生致熱原,（1）白細(xì)胞介素-1(IL-1)：,單核、巨噬、內(nèi)皮、星狀及腫瘤細(xì)胞等產(chǎn)生的多肽 物質(zhì),分子量為(17kD),受體在

11、下丘腦外側(cè)密度最高,致熱作用強(qiáng),可被環(huán)氧合酶抑制劑阻斷,不耐熱, 70, 30min 可破壞,對(duì)體溫中樞的活動(dòng)有明顯的影響,降熱敏N元放電率,升冷敏N元放電率,致熱性強(qiáng)，雙峰熱（2h后/24h后）,反復(fù)注射不產(chǎn)生耐受,(2)腫瘤壞死因子（TNF）：,單核、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的小分子蛋白,分兩種亞型:TFN-, TFN-.可抑制腫瘤生長(zhǎng),雙峰熱（1h/34h后）(大劑量) ，單峰熱(小劑量),70，30min 可破壞,致熱作用強(qiáng),可被環(huán)氧化酶抑制劑阻斷,反復(fù)注射不產(chǎn)生耐受,(3)干擾素（IFN）：,淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、病毒感染后的成纖維細(xì)胞分泌的小分子蛋白質(zhì),抗病毒抗腫瘤,長(zhǎng)期使用可產(chǎn)生耐受

12、性,引起單相熱,不耐熱,亞型較多，其中IFN-， IFN-與發(fā)熱有關(guān),(4)白細(xì)胞介素6(IL-):,多種細(xì)胞可產(chǎn)生,184個(gè)氨基酸組成，分子量21kD，基因定位于7號(hào)染體,ET，IL-1，TNF等都能誘導(dǎo)其產(chǎn)生和釋放,致熱作用強(qiáng),可被環(huán)氧化酶抑制劑阻斷,內(nèi)生致熱原的種類,其他內(nèi)生致熱原： 巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-（MIP-1）、 睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（CNTF）、 白細(xì)胞介素- （IL-8）、 白細(xì)胞介素-2 （IL-2）、等。,內(nèi)生致熱原,內(nèi)生致熱原,激活,產(chǎn)生釋放,？,？,？,（三）EP升高體溫中樞 調(diào)定點(diǎn)的機(jī)制 (Mechanism of the raising of setting point

13、 by EP),1.體溫調(diào)節(jié)中樞：,正調(diào)節(jié)中樞：視前區(qū)-下丘腦前部 （Preoptic anterior hypothalamus， POAH ， 包含有冷敏感神經(jīng)原/熱敏感神經(jīng)原）,負(fù)調(diào)節(jié)中樞：中杏仁核 （medial amydaloid nucleus，MAN）、 弓狀核（Arcuate nucleus)、 腹中膈（ventral septal area，VSA）,2.EP信號(hào)傳入中樞的途徑：,（1）EPs通過血腦屏障直接轉(zhuǎn)運(yùn)入腦（飽和轉(zhuǎn)運(yùn)，病理）,（2）EPs通過終板血管器作用于體溫調(diào)節(jié)中樞（見圖） (organum vasculosum laminae terminalis, OVLT

14、),（3）EPs通過迷走神經(jīng)向體溫調(diào)節(jié)中樞傳遞發(fā)熱信號(hào),R,1,2,3,3.EPs升高體溫調(diào)定點(diǎn)的機(jī)制：中樞發(fā)熱介質(zhì),（）正調(diào)節(jié)介質(zhì),A. 前列腺素E （prostagladine E, PG）,D. Na+/Ca2+比值,C. 環(huán)磷酸腺苷（cAMP）,B. 促皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）,E. 一氧化氮（nitric oxide, NO）,下丘腦組織與EPs體外培養(yǎng)，有PGE2合成,PGE：降低熱敏N原的點(diǎn)燃率，抑制散熱 升高冷敏N原的點(diǎn)燃率，增加產(chǎn)熱,EPs引起發(fā)熱的同時(shí)，CSF中PGE2,阻斷PGE合成的藥物，可解EPs性發(fā)熱,PGE（前列腺素E）,PLA2（磷脂酶A2） Cyclooxy

15、genase，COX （環(huán)氧化酶）,CRH:,IL-1，IL-6可使離體、在體下丘腦釋放CRH,IL-1，IL-6引起的發(fā)熱，可被CRH受體拮抗劑或單抗阻斷,但不受COX抑制劑的影響,cAMP:,外源性cAMP腦內(nèi)注射引起發(fā)熱,潛伏期較EP為短,某些發(fā)熱激活物,EP及PGE引起的發(fā)熱時(shí),腦脊液cAMP明顯,且與發(fā)熱效應(yīng)呈正相關(guān),過熱時(shí)cAMP不發(fā)生明顯變化,外源性cAMP的中樞致熱作用可被磷酸二酯酶抑制劑增強(qiáng)；可被磷酸二酯酶激活劑或腺苷酸環(huán)化酶抑制劑減弱,Na+/Ca2+比值：,腦室內(nèi)灌注Na+體溫，灌注Ca 2+體溫,腦室內(nèi)灌注降鈣劑（EGTA）體溫，腦脊液cAMP明顯,預(yù)先灌注CaCl2可

16、阻斷EGTA的致熱作用,同時(shí)也阻斷腦脊液cAMP,NO (nitric oxide):,作用于POAH、OVLT部位，介導(dǎo)發(fā)熱時(shí)的 體溫升高,通過刺激綜色脂肪組織的代謝活動(dòng)導(dǎo)致產(chǎn)熱增加,抑制發(fā)熱時(shí)負(fù)相調(diào)節(jié)介質(zhì)的合成與釋放,熱 限,熱限(febrile ceiling)：發(fā)熱時(shí)體溫上升的高度被限制在一特定范圍（42c）以下的現(xiàn)象，是機(jī)體調(diào)節(jié)體溫升高的自我限制。,（）負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)：,A.精氨酸加壓素（AVP）,B.-黑素細(xì)胞刺激素（-MSH）,C.脂皮質(zhì)蛋白-1（lipocortin-1）,精氨酸加壓素（arginine vasopressin, AVP）：,-黑色細(xì)胞刺激素 （ - melanoc

17、yte-stimulating hormone, -MSH）,-MSH解熱時(shí)，兔耳皮膚溫度，使散熱,內(nèi)源性-MSH能限制發(fā)熱的高度和持續(xù)時(shí)間,脂皮質(zhì)蛋白-1（Lipocortin-1）,鈣依賴性磷酸脂結(jié)合蛋白，主要存在于腦，肺,糖皮質(zhì)激素解熱作用依賴于其釋放,中樞內(nèi)注射重組脂皮質(zhì)蛋白-1，可明顯抑制 IL-1，IL-6，IL-8，CRH誘導(dǎo)的發(fā)熱,圖5-1. 正、負(fù)調(diào)節(jié)因素共同控制體溫“調(diào)定點(diǎn)”,ARC,圖5-3 發(fā)熱發(fā)病學(xué)基本環(huán)節(jié)示意圖,發(fā)熱的基本環(huán)節(jié)：,1、信息傳遞：發(fā)熱激活物 體內(nèi) 產(chǎn)生EPs,2、中樞調(diào)節(jié)：EPs 下丘腦 中樞介質(zhì) （PGE，CRH，cAMP，Na+/Ca+比值） 體溫

18、 調(diào)定點(diǎn)上移；而AVP， -MSH等反饋調(diào)節(jié)，限制 調(diào)定點(diǎn)上升過高,3、效應(yīng)反應(yīng)：調(diào)定點(diǎn)上移后，中心溫度低于調(diào)定點(diǎn) 新水平，體溫調(diào)節(jié)中樞發(fā)出升溫指令,產(chǎn)熱增強(qiáng), 在新的調(diào)定點(diǎn)重新達(dá)到平衡。,第三節(jié). 發(fā)熱的時(shí)相及其 熱代謝特點(diǎn) (Stage and specialities),I體溫上升期；II高溫持續(xù)期；III體溫下降期； 調(diào)定點(diǎn)動(dòng)態(tài)曲線； 體溫曲線。,圖5-4 典型發(fā)熱過程的三個(gè)時(shí)相,表5-6 發(fā)熱三個(gè)時(shí)相的臨床表現(xiàn)及熱代謝特點(diǎn),第四節(jié)、發(fā)熱時(shí)機(jī)體代謝與 功能的改變 ( Change of metabolism and biological function),（一） 物質(zhì)代謝的改變: 1、糖代謝 2、脂肪代謝 3、蛋白質(zhì)代謝 4、水、鹽及維生素代謝,2、呼吸系統(tǒng)改變: 血溫 、酸性代謝產(chǎn)物 呼吸中樞興奮,呼吸 加深加快. 加