1、生物治療新熱點腫瘤的分子靶向治療,腫瘤治療發(fā)展趨勢,多學(xué)科綜合治療； 生物治療成為必要的手段之一； 靶向治療成為生物治療的新熱點。,分子靶向治療(Molecular Targeted Therapy),利用腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞之間分子細(xì)胞生物學(xué)上的差異,采用封閉受體、抑制血管生成、阻斷信號傳導(dǎo)通路等方法作用于腫瘤細(xì)胞特定的靶點,特異性地抑制腫瘤細(xì)胞的生長,促使腫瘤細(xì)胞凋亡。,分子靶向治療(Molecular Targeted Therapy),是指“針對參與腫瘤發(fā)生發(fā)展過程的細(xì)胞信號傳導(dǎo)和其他生物學(xué)途徑的治療手段”; 其作用靶點可以是細(xì)胞表面的生長因子受體或細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通道中重要的酶或蛋白質(zhì);

2、 廣義的分子靶點則包括參與腫瘤細(xì)胞分化、周期、凋亡、遷移、浸潤、淋巴轉(zhuǎn)移、全身轉(zhuǎn)移等過程的、從DNA到蛋白酶水平的任何亞細(xì)胞分子。,腫瘤研究的深入,腫瘤細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑 腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的癌基因和抑癌基因的 相互作用 腫瘤微環(huán)境改變的影響,影響癌細(xì)胞的生存的因素,癌基因和抑癌基因網(wǎng)絡(luò)決定癌細(xì)胞增殖或死亡。 癌細(xì)胞增殖或死亡與否又受諸如DNA損傷、腫瘤微環(huán)境和應(yīng)急信號等影響。 干細(xì)胞類似特性的癌細(xì)胞亞群在啟動腫瘤發(fā)生過程中可能起關(guān)鍵作用。,理想的靶向腫瘤的候選藥,能特異性靶向腫瘤組織，最好能主動尋找到原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶； 不影響正常組織及正常細(xì)胞； 既能殺滅腫瘤細(xì)胞，也能殺滅腫瘤干細(xì)胞； 能進(jìn)入腫瘤組織

3、內(nèi)部； 無免疫障礙；,分子靶向治療的靶點,細(xì)胞受體 信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 細(xì)胞周期 血管生成,分子靶向藥物的分類,按藥物分子大小分類： 1、大分子單克隆抗體類 作用機理：藥物作用于細(xì)胞膜外，與生長因子競爭結(jié)合受體，阻斷信號傳導(dǎo)。 Rituximab Trastuzumab Gemtuzumab ozogamicin Alemtuzumzb Mabthera Herceptin Mylotarg Campath 美羅華 赫賽汀 麥羅塔 坎帕斯 2、小分子化合物類 作用機理：藥物作用于細(xì)胞膜內(nèi)，抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻斷信號傳導(dǎo)。 Imatinib Gefitinib Bevacizumb Cetuximab

4、 Glivec Iressa Arastin Erbitux 格列衛(wèi) 易瑞沙 阿瓦斯汀 埃比特斯,分子靶向藥物的分類,按藥物作用靶點和性質(zhì)分類： 小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑： Iressa、Tarceva 抗EGFR的單抗： Erbitux 抗HER-2的單抗： Herceptin Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑： Glivec 血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑： Avastin 抗 CD20的單抗： Mebthera IGFR-1激酶抑制劑：NVP-AEW541 mTOR激酶抑制劑：CCI-779 泛素-蛋白酶體抑制劑：Bortezomib 其他,分子靶向藥物的特點,具有非細(xì)胞毒性和靶

5、向性； 具有調(diào)節(jié)作用和細(xì)胞穩(wěn)定性作用； 臨床研究中不一定非達(dá)到劑量限制性毒性（DLT）和最大耐受劑量（MTD）； 毒性的作用范圍和臨床表現(xiàn)與細(xì)胞毒性（cytotoxic）藥物有很大的區(qū)別； 與常規(guī)治療（化療、放療）合用有更好的效果等等。,分子靶向藥物的臨床應(yīng)用,小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑 抗EGFR的單抗 抗HER-2的單抗 Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑 血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑 抗 CD20的單抗 泛素-蛋白酶體抑制劑,小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑,作用機制：競爭性結(jié)合于細(xì)胞表面的EGFR-TK催化區(qū)域Mg-ATP結(jié) 合位點上，截斷EGFR生成信號傳遞至細(xì)胞內(nèi)，從而

6、遏 制細(xì)胞的異常增生和轉(zhuǎn)移。 臨床療效： Iressa：適用于鉑類、泰素帝等化療失敗的NSCLC。 客觀緩解率 12-18% 維持有效時間 3.2個月 中位生存時間 6.5-7.6個月 Tarceva：單藥治療局部晚期、轉(zhuǎn)移性NSCLC。 中位生存期 6.7個月 副作用： Iressa皮疹、腹瀉、間質(zhì)性肺病,表皮生長因子受體（EGFR）,ErbB 家族成員之一。 EGFR由細(xì)胞外區(qū)、跨膜區(qū)和細(xì)胞內(nèi)區(qū)構(gòu)成，通過細(xì)胞外區(qū)結(jié)合配體（如 EGF、TGF-和 HBEGF）而被激活。配體與EGFR結(jié)合導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)區(qū)的自動磷酸化，以及細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶活性的激活。酪氨酸激酶磷酸化常伴隨下游信號傳導(dǎo)蛋白分子（包括

7、 Src2、GRB2、SH3和 SOS）的激活。由上述受體配體復(fù)合物介導(dǎo)的下游信號導(dǎo)致不同信號通路的激活。,抗EGFR的單抗（ Erbitux）,作用機制：特異性與表皮生長因子受體（EGFR,HER1,c-ErbB-1） 結(jié)合，競爭性抑制表皮生長因子與該受體的結(jié)合，阻 止相應(yīng)酪氨酸激酶磷酸化后的信號傳導(dǎo)過程，從而抑 制細(xì)胞生長，誘導(dǎo)凋亡。 抑制基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長因子的活性。 臨床療效：適用轉(zhuǎn)移性大腸癌。 與依立替康合用治療其他化療失敗的晚期大腸癌， 腫瘤緩解率 22.9%，腫瘤進(jìn)展延遲 4.1個月。 依立替康已治療失敗，可單獨使用， 腫瘤反應(yīng)率 10.8%，腫瘤進(jìn)展延遲 1.5個月。

8、 副作用： 過敏反應(yīng)、呼吸困難、低血壓。,抗HER-2的單抗（ Herceptin ）,作用機制：與HER-2受體結(jié)合，抑制細(xì)胞生長信號傳遞通路； 加速HER-2受體降解，使HER-2受體表達(dá)下調(diào)； 在PBMC存在時，對腫瘤細(xì)胞株可介導(dǎo)抗體依賴 的細(xì)胞毒作用，殺傷靶細(xì)胞；抑制血管內(nèi)皮生長 因子的生成，阻斷腫瘤內(nèi)血管組織的生長。 臨床療效：適用轉(zhuǎn)移性乳腺癌。 單藥治療化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌， 腫瘤緩解率 15%，中位緩解期 9.1個月， 中位存活期 13個月，中位疾病進(jìn)展時間 3.1個月， 中位治療失敗時間 2.4個月。 副作用： 心臟毒性。,Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制（ Glivec ）,作

9、用機制：特異性抑制V-ab1的表達(dá)及bcr-ab1細(xì)胞的增殖； 是PDGF-R和SCF受體c-Kit的強抑制劑， 能抑制PDGF和SCF介導(dǎo)的生化反應(yīng)。 臨床療效：適用慢性髓細(xì)胞白血病，急性淋巴細(xì)胞白血病， 惡性胃腸道間質(zhì)瘤。 83例干擾素耐藥/不耐藥的CML 慢性期患者觀察 140mg，d1 治療的全部73例獲得完全血液學(xué)緩解 300-600mg,d1治療，54%（29/54）有細(xì)胞遺傳學(xué)緩解 副作用：皮疹、腹瀉。,血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑（Avastin）,作用機制：與血管內(nèi)皮生長因子結(jié)合，阻止新生血管形成。 臨床療效：適用轉(zhuǎn)移性大腸癌一線治療。 與化療藥物合用，增強化療效果。 中位生存

10、期 20.3個月（與單純化療組比較提高4.7個月） 中位無進(jìn)展生存期 10.6個月（與單純化療組比較提高4.2個月） 總反應(yīng)率 45% （與單純化療組比較提高10%） 副作用：胃腸穿孔、出血、心衰。,抗 CD20的單抗(Mebthera),作用機制：激活補體介導(dǎo)的溶解及參與抗體依賴細(xì)胞 介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，有效殺滅CD20陽性的 B淋巴瘤細(xì)胞；增加化療藥物，如CDDP、 VP-16的細(xì)胞毒作用并誘導(dǎo)凋亡。 臨床療效：適用難治/復(fù)發(fā)的濾泡型B細(xì)胞NHL，彌漫 性大B細(xì)胞型NHL。 單藥治療37例多次化療后復(fù)發(fā)的CD20陽性濾泡型B細(xì) 胞NHL，17例（46%）緩解，17例平均緩解期為10.2 個月

11、，其中5例超過20個月。 副作用：過敏反應(yīng)。,泛素-蛋白酶體抑制劑（Bortezomib),作用機制：對癌細(xì)胞有細(xì)胞毒性，延遲腫瘤生 長的作用。 臨床療效：適用難治/復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤。 單藥治療202例化療無效的多發(fā)性骨髓瘤， 28% 對治療有反應(yīng) ，中位有效時間 365天。 副作用：疲勞、惡性、腹瀉。,分子靶向藥物的發(fā)展方向多靶點聯(lián)合阻斷,分子靶向藥物與非小細(xì)胞肺癌,EGFR家族抑制劑 EGFR酪氨酸激酶抑制劑 吉非替尼(gefitinib,ZD-1839,商品名Iressa) Erlotinib(OSI-774,商品名Tarceva) EGFR家族單克隆抗體 Cetuximab(IMC-

12、C225,Erbitux) Transtuzumab(商品名Herceptin,赫賽汀),分子靶向藥物與非小細(xì)胞肺癌,抗血管生成藥物 基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑 Marismatat(BB-2516,TA-2516) Prinomastat(AG-3340) VEGF抑制劑 Bevacizumab(商品名Avastin) ZD-6474 內(nèi)皮抑制素(Endostatin) 其他抗血管生成藥物 沙利度胺(thalidomide,反應(yīng)停),分子靶向藥物與非小細(xì)胞肺癌,選擇性環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑 塞來昔布(celecoxib,商品名:西樂葆) 法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(FTIs) Tipi

13、farnib(R-155777,商品名:Zarnestra) Lonafarnib(SCH-66336,商品名:Sarasar) 反義寡核苷酸 ISIS-3521,EGFR家族抑制劑,表皮生長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)家族包括EGFR(ErbB1), HER2/neu(ErbB2), ErbB3, ErbB4。 EGFR被激活后可導(dǎo)致細(xì)胞增殖和血管生成,并通過信號傳導(dǎo)使細(xì)胞生長失控。 在NSCLC中,有40%80%的患者表現(xiàn)為EGFR高表達(dá),同時還有EGFR家族其他成員和不同配體的程度不一的表達(dá)。,EGFR在人類癌癥中所扮演的角色,E

14、GFR 調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期進(jìn)程、修復(fù)和存活，并與腫瘤的轉(zhuǎn)移有關(guān)。 特定的配體（如表皮生長因子/EGF 、 a轉(zhuǎn)化生長因子/ TGF -a）與EGFR結(jié)合后可激活受體并觸發(fā)信號傳導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)從而影響細(xì)胞增殖。 許多人類癌癥的癌細(xì)胞表面表達(dá)EGFR。 阻斷EGFR 可能抑制EGFR表達(dá)陽性腫瘤的生長或進(jìn)展。 正常細(xì)胞表面也存在EGFR的表達(dá)。,EGFR 在特定人類癌癥中的表達(dá)情況,Salomon (1995); Chow (1997),31-48%,膀胱癌,Salomon (1995); Watanabe (1996);Rieske (1998),40-63%,神經(jīng)膠質(zhì)瘤,Bartlett (1

15、996); Fischer-Colbrie (1997),35-70%,卵巢癌,Klijn (1992); Bucci (1997);Walker (1999),14-91%,乳腺癌,Salomon (1995); Yoshida (1997),50-90%,腎癌,Fujino (1996); Fontanini (1998),40-90%,非小細(xì)胞肺癌,Salomon (1995); Uegaki (1997),30-95%,胰腺癌,Salomon (1995); Grandis (1996),95-100%,頭頸部腫瘤,Salomon (1995); Messa (1998),72-82%

16、,結(jié)直腸癌,參考文獻(xiàn),腫瘤的 EGFR 表達(dá)百分比,腫瘤類型,EGFR在腫瘤細(xì)胞的生長、修復(fù)和存活、血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移中扮演了重要的角色。 EGFR在人類腫瘤中有很高的表達(dá)率，并與預(yù)后不良、生存降低和/或轉(zhuǎn)移增加有關(guān)。 EGFR 阻斷劑的作用原理是：,EGFR 總結(jié),阻斷磷酸化和信號傳導(dǎo) 導(dǎo)致多種抗腫瘤機制 增強放化療的抗腫瘤效應(yīng),EGFR酪氨酸激酶抑制劑,吉非替尼(gefitinib,ZD-1839, Iressa),口服的選擇性EGFR酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制劑 2002年6月率先在日本上市 2003年5月獲美國FDA批準(zhǔn)上市 2005年2月26日正式在我國上市 目前用于鉑類和紫

17、杉醇化療失敗的晚期NSCLC 吉非替尼劑量為225700mg/d均可抑制EGFR-TK,吉非替尼(gefitinib,ZD-1839, Iressa),IDEAL1和IDEAL2臨床試驗 共評價426例化療失敗的晚期NSCLC患者 比較吉非替尼250與500mg/d的差異 結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組間有效終點(包括有效率、疾病控制率、總生存率和癥狀改善情況)無顯著差異,且250mg/d組的嚴(yán)重毒副反應(yīng)較少 常見的毒副反應(yīng)是皮疹和腹瀉，間質(zhì)性肺病。,吉非替尼(gefitinib,ZD-1839, Iressa),INTACT1和INTACT2臨床試驗 Iressa聯(lián)合化療一線治療2130例晚期NSCLC患者(

18、分別與GP、PC方案聯(lián)合) 結(jié)果顯示吉非替尼與化療合用并不能增加療效 化療和吉非替尼可能作用于相同的腫瘤細(xì)胞群,所以化療的效果可能掩蓋了EGFR抑制劑的作用;化療可能直接或間接地影響EGFR的功能和/或表達(dá),可能降低或消除吉非替尼的抗腫瘤活性,吉非替尼(gefitinib,ZD-1839, Iressa),ISEL臨床試驗 評估IRESSA延長肺癌患者生存期 共有1692例NSCLC患者參加 結(jié)果顯示,吉非替尼與安慰劑對照并不能延長總?cè)巳旱闹形簧嫫?分別為5.6個月和5.1個月) 但I(xiàn)SEL同時顯示,吉非替尼對東方人種或者從來沒有吸煙的人有明顯延長生存期的作用(9.5vs5.5個月和8.9vs6.1個月，=0.01),吉非替尼(gefitinib,ZD-1839, Iressa),SIGN臨床研究 gefitinib與docetaxel隨機對照二線