1、他汀藥物與心血管疾病的一級(jí)預(yù)防,成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科 許 勇,調(diào)脂治療是心血管疾病一級(jí)預(yù)防的主要措施,生活方式改善：包括戒煙、改變飲食、體育鍛煉、體重控制、減少酒精攝入,Prevention of Cardiovascular Disease. Guidelines for assessment and management of cardiovascular risk. WHO 2007.,既往的循證證據(jù)顯示：他汀降低LDL-C可預(yù)防冠心病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),LDL-C mg/dL (mmol/L),WOSCOPS Pl,AFCAPS - Pl,AFCAPS - Rx,WOSCOPS - R

2、x,ASCOT - Rx,4S - Rx,HPS - Pl,LIPID - Rx,4S - Pl,CARE - Rx,LIPID - Pl,CARE - Pl,HPS - Rx,0,5,10,15,20,25,30,40 (1.0),60 (1.6),80 (2.1),100 (2.6),120 (3.1),140 (3.6),160 (4.1),180 (4.7),事件率 (%),二級(jí)預(yù)防,一級(jí)預(yù)防,Rx 他汀治療 Pl 安慰劑 Pra 普伐他汀 Atv 阿托伐他汀 Sim 辛伐他汀,200 (5.2),PROVE-IT - Pra,PROVE-IT Atv,TNT Atv10,TNT At

3、v80,IDEAL-Sim,IDEAL-Atv,ASCOT-PL,MEGA-Rx,MEGA-Pl,Rosensen RS. Expert Opin Emerg Drugs. 2004;9(2):269-79. LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352(14):1425-35. Nakamura H, et al. Lancet. 2006;368(9542):1155-63. Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294(19):2437-45.,他汀一級(jí)預(yù)防心血管疾病的主要研究,他汀一級(jí)預(yù)防心血管疾病研究的結(jié)果,WOSCOPS

4、研究設(shè)計(jì),一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究 隨訪期：平均4.9年 主要終點(diǎn)：冠心病死亡或非致死性心肌梗死,高膽固醇血癥男性患者 (n= 6595) 年齡4564歲 無(wú)心肌梗死或其他嚴(yán)重疾病史 無(wú)嚴(yán)重心電圖異常,隨機(jī),普伐他汀組40mg/d： n=3302,安慰劑組： n=3293,Shepherd J, et al. N Engl J Med.1995;333:1301-7.,WOSCOPS研究的主要終點(diǎn):冠心病死亡或非致死性心肌梗死,Shepherd J, et al. N Engl J Med.1995;333:1301-1307.,AFCAPS/TexCAPS研究設(shè)計(jì),一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰

5、劑對(duì)照研究 隨訪期：平均5.2年 主要復(fù)合終點(diǎn)：首次發(fā)生急性冠脈事件（致死/非致死性心梗、不穩(wěn)定性心絞痛、心臟猝死）,受試者(n= 6605) 基線達(dá)到平均TC (221 mg/dL) 和LDL-C (150 mg/dL)，男性 HDL-C (36 mg/dL)，女性HDL-C (40 mg/dL) 年齡4573歲 無(wú)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病,隨機(jī),洛伐他汀組 20-40mg/d： n=3304,安慰劑組： n=3301,Downs JR et al. JAMA. 1998;279:1615-1622.,AFCAPS/TexCAPS研究主要終點(diǎn)：致死/非致死性心梗、不穩(wěn)定性心絞痛、心臟猝死,D

6、owns JR et al. JAMA. 1998;279:1615-1622.,可定40mg未在中國(guó)上市,瑞舒伐他汀目前在中國(guó)尚未獲得預(yù)防心血管事件的適應(yīng)癥,CV-1103-CR-0063,PROSPER研究設(shè)計(jì),雙盲、安慰劑對(duì)照、隨機(jī)化研究: 5804例老年患者,總膽固醇水平為4-9 mmol/L 心血管疾病高危人群 良好的認(rèn)知功能,普伐他汀 40 mg/d (n=2891),安慰劑 (n=2913),平均隨訪: 3.2 年,主要復(fù)合終點(diǎn): 冠心病死亡、非致死性心梗、致死性或非致死性卒中,PROSPER研究亞組分析結(jié)果：冠心病死亡、非致死性心梗、致死性或非致死性卒中,多中心、隨機(jī)、開放研究

7、 中度高膽固醇血癥患者 (n= 10355) 所有患者之前被納入ALLHAT抗高血壓試驗(yàn) 年齡 ： 55歲 空腹 LDL-C：120-189mg/dL且無(wú)已知的CHD或100-129mg/dL 且伴有已知的CHD 空腹甘油三酯：350 mg/dL,主要終點(diǎn)： 全因死亡,ALLHAT- LLT研究設(shè)計(jì),JAMA 2002;288:2998-3007.,普伐他汀40 mg/d (n=5170),常規(guī)治療 (n=5185),平均隨訪: 4.8年,ALLHAT- LLT研究終點(diǎn),全因死亡 RR = 0.99 P = 0.88,普伐他汀,常規(guī)治療,致死性冠心病或非致死性心梗 RR = 0.91 P =

8、0.16,卒中 RR = 0.91 P = 0.31,JAMA 2002;288:2998-3007.,普伐他汀,常規(guī)治療,普伐他汀,常規(guī)治療,ASCOT-LLT研究設(shè)計(jì),多中心、隨機(jī)、對(duì)照研究 高血壓患者(n=10305) 4079歲 非空腹TC6.5mmol/L 無(wú)冠心病病史 具有至少3個(gè)心血管疾病的高危因素,主要終點(diǎn)： 非致死性心梗和致死性冠心病,阿托伐他汀10 mg/d (n=5168),安慰劑 (n=5137),平均隨訪: 3.3.年,ASCOT-LLT研究主要終點(diǎn): 非致死性心梗和致死性冠心病,相對(duì)風(fēng)險(xiǎn) 降低 36% P = 0.0005,CV-1103-CR-0063,CARDS

9、研究設(shè)計(jì),2型糖尿病 4075 歲 無(wú)心血管疾病病史 LDL-C 160 mg/dL (4.14 mmol/L) TG 600 mg/dL (6.78 mmol/L) 1 額外的危險(xiǎn)因素 高血壓 (或正降壓治療) 視網(wǎng)膜病變 蛋白尿 吸煙,Colhoun HM et al. Lancet 2004;364:685-696.,受試者(n=2838),主要終點(diǎn): 至首次發(fā)生 主要心血管事件的時(shí)間（急性冠心病事件，冠脈血運(yùn)重建，卒中）,隨訪3.9年,阿托伐他汀 10 mg (n=1428),安慰劑(n=1410),2型糖尿病 4075 歲 無(wú)心血管疾病病史 LDL-C 160 mg/dL (4.14

10、 mmol/L) TG 600 mg/dL (6.78 mmol/L) 1 額外的危險(xiǎn)因素 高血壓 視網(wǎng)膜病變 蛋白尿 吸煙,CARDS研究的主要終點(diǎn),累積風(fēng)險(xiǎn)(%),隨訪時(shí)間（年）,0,1,2,3,4,4.75,安慰劑127 事件,阿托伐他汀 83 事件,Colhoun HM et al. Lancet 2004;364:685-696.,相對(duì)風(fēng)險(xiǎn) 降低 37% P = 0.001,ASPEN 研究設(shè)計(jì),一項(xiàng)國(guó)際間、隨機(jī)、雙盲、平行組別研究 主要復(fù)合終點(diǎn)：包括了心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、血管重建、 冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、 心臟復(fù)蘇、病情惡化或需要住院治療非穩(wěn)定性心絞痛,Knopp

11、 RH, dEmden M, Smilde JG et al. Diabetes Care 2006;29(7):1478-1485.,平均隨訪期：4年,ASPEN 研究: 主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)的結(jié)果,Knopp RH, dEmden M, Smilde JG et al. Diabetes Care 2006;29(7):1478-1485.,JUPITER研究設(shè)計(jì),主要終點(diǎn)：至首次發(fā)生主要心血管事件的時(shí)間，包括：非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因不穩(wěn)定性心絞痛住院、動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)或明確的心血管原因死亡 次要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)的各個(gè)成分：動(dòng)脈血運(yùn)重建或因不穩(wěn)定性心絞痛住院、心肌梗死、卒中或心血管死

12、亡，以及全因死亡,CAD=冠狀動(dòng)脈疾病; LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇; CRP=C反應(yīng)蛋白; HbA1c=糖基化血紅蛋白,Ridker PM et al. N Engl J Med 2008;359:2195-207.,JUPITER-治療12個(gè)月后，對(duì) LDL-C、HDL-C、TG和hsCRP的影響,Ridker PM et al. N Engl J Med 2008;359:2195-207,CV-1103-CR-0063,瑞舒伐他汀降低心血管風(fēng)險(xiǎn)達(dá)44%,*以Altman和Anderson的方法為基礎(chǔ)外推的數(shù)據(jù),Ridker PM et al. N Engl J Med 2008;3

13、59:2195-207,CV-1103-CR-0063,主要終點(diǎn)的組分,主要終點(diǎn) 251 (1.36) 142 (0.77)0.560.46-0.69 0.00001 (首次發(fā)生心血管死亡、心梗、卒中、不穩(wěn)定心絞痛、動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)的時(shí)間) 非致死性心梗 62 (0.33) 22 (0.12)0.350.22-0.58 0.00001 致死性或非致死性心梗 68 (0.37) 31 (0.17)0.460.30-0.700.0002 非致死性卒中 58 (0.31) 30 (0.16)0.520.33-0.800.003 致死性或非致死性卒中 64 (0.34) 33 (0.18)0.520.3

14、4-0.790.002 動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)131 (0.71) 71 (0.38)0.540.41-0.72 0.0001 不穩(wěn)定性心絞痛 27 (0.14) 16 (0.09)0.590.32-1.100.09 心血管死亡、卒中、心梗 157 (0.85) 83 (0.45)0.530.40-0.69 0.00001 血管血運(yùn)重建術(shù)或不穩(wěn)定性心絞痛 143 (0.77) 76 (0.41)0.530.40-0.70 0.00001,安慰劑瑞舒伐他汀 HR 95% CI P值n=8901 n=8901 n(發(fā)生率*) n (發(fā)生率*),HR 危險(xiǎn)度; CI 可信限,* 發(fā)生率是每100患者年； 由

15、于不穩(wěn)定性心絞痛而住院,Ridker PM et al. N Engl J Med 2008;359:2195-207,CV-1103-CR-0063,全因死亡,存在風(fēng)險(xiǎn)的患者人數(shù) 瑞舒伐他汀 8901 8787 4312 1602 676 227 安慰劑 8901 8775 4319 1614 681 246,Ridker PM et al. N Engl J Med 2008;359:2195-207,CV-1103-CR-0063,JUPITER研究的4項(xiàng)亞組分析,Glynn RJ, et al. Ann Intern Med. 2010;152(8):488-96. Mora S et

16、 al. Circulation. 2010;121(9):1069-77. Everett BM, et al.Circulation. 2010 ;121(1):143-50. Ridker PM, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1266-1273.,JUPITER老年亞組分析,目的：分析年齡70歲人群接受瑞舒伐他汀治療的療效和安全性 設(shè)計(jì)： 納入了JUPITER研究中5695例年齡70歲的受試者 受試者以1：1的比例隨機(jī)接受20mg/d瑞舒伐他汀或安慰劑治療,Glynn RJ, et al. Ann Intern Med. 2010;152(

17、8):488-96.,年齡70歲 n=26562,隨機(jī)分組 n=5695,安慰劑導(dǎo)入 4周,瑞舒伐他汀組 n=2878,安慰劑組 n=2817,年齡70歲 n=63328,隨機(jī)分組 n=12107,安慰劑導(dǎo)入 4周,瑞舒伐他汀組 n=6023,安慰劑組 n=6084,老年人接受瑞舒伐他汀20mg治療顯著降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn),隨訪時(shí)間（年）,累積發(fā)生率,70歲+安慰劑,70歲+瑞舒伐他汀,70歲+安慰劑,70歲+瑞舒伐他汀,Glynn RJ, et al. Ann Intern Med. 2010;152(8):488-96.,JUPITER老年亞組分析,老年人接受瑞舒伐他汀20mg不增加常見(jiàn)不良

18、事件發(fā)生率,Glynn RJ, et al. Ann Intern Med. 2010;152(8):488-96.,*每100人每年發(fā)病率; *非致死性心梗,非致死性卒中, 血運(yùn)重建, 不穩(wěn)定性心絞痛, 心血管死亡 HR 風(fēng)險(xiǎn)比; CI 可信區(qū)間,CV-1103-CR-0063,JUPITER女性亞組分析,目的：分析他汀預(yù)防心血管疾病的結(jié)果是否存在性別差異 設(shè)計(jì)： 納入了JUPITER研究中6801例年齡60歲的女性受試者，和11001例年齡50歲的男性受試者 受試者LDL-C130mg/dL，hsCRP2mg/L 受試者隨機(jī)接受瑞舒伐他汀20mg/d或安慰劑治療,Mora S et al.

19、 Circulation. 2010;121(9):1069-77.,女性接受瑞舒伐他汀20mg治療顯著降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn),Mora S et al. Circulation. 2010;121(9):1069-77.,JUPITER女性亞組分析,女性接受瑞舒伐他汀20mg不增加常見(jiàn)不良事件發(fā)生率,Mora S et al. Circulation. 2010;121(9):1069-77.,CV-1103-CR-0063,JUPITER卒中亞組分析,目的：分析他汀治療是否可降低hsCRP升高但膽固醇水平較低人群的卒中發(fā)生率 設(shè)計(jì)： 納入了17802例受試者隨機(jī)接受瑞舒伐他汀20mg/d或安慰

20、劑治療 隨訪受試者的首次卒中發(fā)生 平均隨訪1.9年（最大隨訪5年）,Everett BM, et al.Circulation. 2010 ;121(1):143-50.,瑞舒伐他汀20mg顯著降低所有卒中風(fēng)險(xiǎn),Everett BM, et al.Circulation .2010;121:143-150.,累積發(fā)生率,安慰劑組,瑞舒伐他汀20mg/d,所有卒中,48% P=0.002,隨訪時(shí)間(年),CV-1103-CR-0063,瑞舒伐他汀20mg降低缺血性卒中/不增加出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn),Everett BM, et al.Circulation. 2010 ;121(1):143-50.,JUPITER卒中亞組分析,JUPITER伴中度CKD亞組分析,目的：分析伴中度CKD人群使用他汀一級(jí)預(yù)防心血管疾病的療效 設(shè)計(jì)： 納入JUPITER研究中32