1、AML異基因造血干細胞移植術后復發(fā)的防治,廣州,文獻復習,異基因造血干細胞移植是目前有可能治愈白血病的重要臨床方法，但移植后白血病復發(fā)仍是臨床面臨的一個重要問題。傳統(tǒng)的HLA相合清髓性allo-HSCT后白血病的復發(fā)率越20%，HLA相合的非清髓性allo-HSCT復發(fā)率約18%。約1/3復發(fā)的AML和半數(shù)以上的ALL患者表現(xiàn)為髓外復發(fā)。,Allo-HSCT后白血病復發(fā)的原因及機制,allo-HSCT后白血病復發(fā)主要（95%）為受者型或混合嵌合體型復發(fā)，極少數(shù)為供者型復發(fā)，復發(fā)的原因主要與移植時機、移植前疾病的狀態(tài)、預處理方案、移植物抗白血?。℅VL）效應的強弱有關。,Allo-HSCT后白血

2、病復發(fā)的原因及機制,一、移植時機 AL首次緩解、CML慢性期行HSCT復發(fā)率低，EBMT的資料顯示，CML慢性期、加速期、急變期的2年復發(fā)率分別為18%、28%、38%。ALL-CR1與非ALL-CR1移植后復發(fā)率分別為12%和77%，Ph+ ALL-CR1和非Ph+ ALL-CR1移植后復發(fā)率分別為45%和85%。,二、移植前疾病緩解狀態(tài) 處于CR較非CR期復發(fā)率低，預后好。有作者分析兒童進展性急性髓系白血病患者移植前疾病狀態(tài)對移植的影響，發(fā)現(xiàn)移植前處于CR的復發(fā)率和5年無病生存率（DFS）分別為42%和58%，而非CR期患者復發(fā)率和DFS分別為74%和9%。,三、預處理強度 清髓性方案的復

3、發(fā)率低于減低預處理強度或非清髓性方案。非清髓性的異基因HSCT降低了預處理劑量，不能有效清除白血病細胞，復發(fā)率較清髓性移植高。有作者對所謂真正非清髓預處理方案及減低劑量預處理方案進行了有區(qū)別的研究，他分別采用非清髓性方案。減低預處理劑量方案治療急、慢性白血病，復發(fā)率分別為61%、30%?？紤]其原因為減低預處理的移植相對真正的非清髓移植加大了預處理強度，加強了對白血病細胞清除，有利于控制疾病進展、減少復發(fā)。,考慮其,四、移植物抗宿主?。℅VHD）與移植物抗白血病效應 （GVL） GVHD的患者有較強的GVL白血病復發(fā)率明顯減低。在非清髓移植時由于供者的造血干細胞及免疫活性逐步植入可產生免疫耐受，

4、使移植物抗宿主病減輕，卻可能會影響GVL的發(fā)揮，增加白血病復發(fā)率。,GVL是HSCT根治白血病的主要機制，然而由于GVL與GVHD有一些共同的病理機制，二者常聯(lián)系在一起。故必須在增強GVL效應的同時減輕GVHD才有可能降低移植后復發(fā)率，提高DFS。還有外周血干細胞具有更強的GVL效應，故接受外周血干細胞移植較骨髓移植的復發(fā)率低。,以移植后復發(fā)時間劃分，100天以內的復發(fā)稱“早期復發(fā)”，100天以后的復發(fā)稱為“晚期復發(fā)”。 1.早期復發(fā)的原因及機制：多見于疾病處于未緩解狀態(tài)或緩解后未進行鞏固治療即行移植者，此階段體內腫瘤細胞負荷較重。預處理強度不夠或/和輸入細胞數(shù)目不足，受者的造血或/和免疫功能

5、未徹底摧毀，表現(xiàn)宿主排斥移植物。,2.晚期復發(fā)的原因及機制：移植后免疫重建是一個相對漫長的過程，若免疫抑制治療措施較強，則可導致移植物抗白血病效應下降。過繼免疫不力，以上的原因常表現(xiàn)為復發(fā)發(fā)生時受者呈混合嵌合體狀態(tài)。受體造血微環(huán)境的影響。,其可能機制：造血調控及造血微環(huán)境等因素的改變，即正常供者HSC植入后受到受者造血微環(huán)境（基質細胞、細胞因子）的異常調控而誘其惡變；供者型白血病與原白血病無關，主要受到過多移植抗原刺激，特別是T淋巴細胞減少狀態(tài)下（例如CSA治療、ATG治療等），使供者淋巴細胞出現(xiàn)克隆惡性轉變；供者源白血病可能從受者轉導或獲得。,移植后白血病復發(fā)的預防,預防移植后白血病復發(fā)的主

6、要策略是促進免疫重建。影響移植后受者免疫重建的主要因素如下：供受者HLA抗原的相合性，已證實HLA相合與否對移植后受者的免疫功能重建存在相關性，而且同胞HLA相合的移植后免疫重建明顯快于非血緣供者；去T細胞或用抗T細胞抗體預處理和防治GVHD者，其免疫重建慢；移植前后供受者合并某些慢性感染，例如CMV感染，乙肝感染等，其移植后免疫重建也較慢。,促進免疫重建的方法：,1.細胞因子 目前廣泛應用于臨床的細胞因子是IL-2。文獻報道的劑量是（24）105U/m2.d，每天為一療程，持續(xù)23月。存在的問題：AML的IL-2治療療效優(yōu)于ALL，其敏感性差別的機制未明；IL-2對預防復發(fā)可能優(yōu)于復發(fā)后治療

7、，但欠缺大樣本和長期療效的報告。,2.過繼免疫治療 過繼免疫治療預防移植后白血病復發(fā)的主要機制是清除受者體內的MRD。體外擴增MHC非限制性細胞是目前免疫治療的主要策略： 免疫細胞和多種細胞因子誘導產生的殺傷細胞（CIK）在體外大量擴增后，輸入患者體內發(fā)揮抗腫瘤效應。,國外報告9例自體HSCT后復發(fā)的淋巴瘤患者接受CIK細胞治療，其中3例接受9.4109 CD3+細胞數(shù)患者，2例獲得緩解；北京人民醫(yī)院對22例化療后獲得完全緩解和7例反復化療或HSCT后部分緩解或復發(fā)的AL患者采用CIK治療，3例NR者CIK治療后仍NR，10例MRD在治療1療程后消失。,體外擴增DC細胞、NKT細胞過繼免疫治療

8、，前者主要用于實體瘤，由于白血病腫瘤細胞的抗原性不穩(wěn)定其療效不佳；后者目前處于實驗研究階段。供者淋巴細胞輸注（DLI）是目前最重要的過繼免疫治療手段，既可用于預防移植后復發(fā)，又可用于移植后復發(fā)的治療，其主要并發(fā)癥是GVHD和全血細胞減少。,移植后復發(fā)的治療,移植后白血病復發(fā)，首先應確定體內供受者細胞比例狀態(tài)，以制定合適的治療方案 1、停用免疫抑制劑 復發(fā)發(fā)生時，停用環(huán)孢素可以增加供者免疫細胞的GVL效應，可以作為治療疾病進展相對較緩慢且對GVL效應敏感患者的第一步措施。,移植后復發(fā)的治療,2、供者淋巴細胞輸注 同基因HSCT移植的復發(fā)率高于異基因HSCT移植，EBMT統(tǒng)計2254例白血病患者骨

9、髓移植(BMT)后GVHD與復發(fā)的關系：allo-BMT后3年復發(fā)率在無GVHD為25%，只有急性GVHD為22%，只有慢性GVHD為10%，急慢性GVHD都有者僅7%。于是移植專家利用DLI來誘發(fā)，增加GVL從而治療/降低復發(fā)。,DLI輸注劑量是目前關注的重點。目前常用的是劑量遞增，不同疾病種類的起始劑量差別很大，一般是2107/L mnc/kg，開始遞增，但適合的DLI劑量仍在討論中。最近歐洲協(xié)作組回顧性分析：DLI組2年EFS為21%，非DLI組僅為9%；預后好的因素包括：年齡37歲，復發(fā)發(fā)生于移植后5個月以上，復發(fā)后使用DLI；在DLI受者中，復發(fā)中時骨髓中白血病細胞35%，女性，預后較好的融合基因和予DLI后CR速度。,3、化療 應根據(jù)復發(fā)時病情、疾病類型、既往化療方案等情況決定化療方案，一般認為，早起復發(fā)者對化療不敏感，且化療毒性大，化療相關死亡率很高。且化療大不大根治的目的，只能作為第二次移植的基礎。,4、第二次移植 是最強的治療，療效取決復發(fā)時間、疾病狀態(tài)、既