1、中國成人腎病綜合征免疫抑制治療專家共識,中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院粵東醫(yī)院 腎內(nèi)科,內(nèi)容,前言,1,2,成人腎病綜合征免疫抑制治療的目的、原則及注意事項,3,不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議,4,成人腎病綜合征診斷要點,前言,腎病綜合征（nephroticsyndrome，NS)是臨床常見的一組腎臟疾病綜合征，以大量蛋白尿（3.5g/d)、低白蛋白血癥（人血白蛋白30g/L)以及不同程度的水腫、高脂血癥為主要特征。 正確使用免疫抑制治療是提高療效,減少不良反應(yīng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。2012年KDIG0腎小球腎炎臨床實踐指南（以下簡稱KDIG0指南）發(fā)表后，對腎小球疾病的治療起到了重要指導(dǎo)作用但K

2、DIG0指南所采用的資料截止到2011年11月.且納人來向中國的臨床研究證據(jù)較少。,前言,因此，有必要借鑒國際指南，結(jié)合中國腎科醫(yī)生臨床研究成果和治療經(jīng)驗.制定符合中國實際情況的成人常見原發(fā)和繼發(fā)腎病綜合征的免疫抑制治療專家共識，供中國腎科醫(yī)生臨床實踐參考.并為將來進一步改進臨床指南提供基礎(chǔ)。,成人腎病綜合征相關(guān)診斷要點,1,2,難治性腎病綜合征,3,3,診斷標(biāo)準(zhǔn),腎病綜合征的主要病理類型及概述,腎病綜合征的臨床轉(zhuǎn)歸,(一)診斷標(biāo)準(zhǔn),1.大量蛋白尿（尿蛋白3.5g/d) 2.低白蛋白血癥（人血白蛋白30g/L) 3.水腫 4.高脂血癥,診斷標(biāo)準(zhǔn),前兩項是診斷腎病綜合征的必備條件。臨床上只要滿足

3、該兩項必備條件，腎病綜合征的診斷即可成立。腎病綜合征根據(jù)病因不同，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性。腎病綜合征診斷確立后，應(yīng)積極尋找可能存在的繼發(fā)性病因，排除繼發(fā)性腎病綜合征后，方可診斷為原發(fā)性腎病綜合征。,(二）腎病綜合征的主要病理類型及概述,中國成人原發(fā)性腎病綜合征中常見的病理類型包括：微小病變性腎?。∕CD)、局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS)、非IgA型系膜增生性腎小球腎炎（MsPGN)、IgA腎?。↖gAN)、膜性腎?。╩embranousnephropathy，MN)和膜增生性腎小球腎炎(MPGN)等。,(二）腎病綜合征的主要病理類型及概述,(二）腎病綜合征的主要病理類型及概述,1.微小病變性腎

4、?。罕拘图s占我國成人腎病綜合征的10%25%。本型患者男性多于女性，兒童高發(fā)，成人發(fā)病率較兒童降低，但60歲后發(fā)病率又出現(xiàn)小高峰。臨床表現(xiàn)中血尿和高血壓少見。 60歲以上的患者中，高血壓和腎功能損害較為多見。大多數(shù)患者（約80%90%)對糖皮質(zhì)激素治療敏感，一般治療1014天后開始出現(xiàn)利尿效應(yīng)，蛋白尿可在數(shù)周內(nèi)轉(zhuǎn)陰，人血白蛋白逐漸恢復(fù)正常，但易復(fù)發(fā)。反復(fù)發(fā)作者，應(yīng)積極尋找誘因并及時調(diào)整治療方案。,(二）腎病綜合征的主要病理類型及概述,2.局灶節(jié)段性腎小球硬化：本型約占我國成人腎病綜合征的5%10%，本型患者以青壯年男性多見，約50%以上患者伴有不同程度的血尿，1/3患者起病時伴有高血壓、腎功能

5、損害。持續(xù)腎病綜合征的患者，510年內(nèi)50%以上進展全終末期腎?。‥SRD)。,(二）腎病綜合征的主要病理類型及概述,3.非IgA型系膜增生性腎小球腎炎：本型是我國原發(fā)性腎病綜合征中較常見的病理類型，約占20%30%，顯著高于歐美國家。本病好發(fā)于青年，多數(shù)患者起病前有上呼吸道感染等前驅(qū)感染癥狀，部分患者起病隱匿，多數(shù)患者伴有不同程度血尿。,(二）腎病綜合征的主要病理類型及概述,4.IgA腎?。罕拘图s占我國成人腎病綜合征的5%10%。有些患者可同時合并微小病變性腎病，這部分患者接受糖皮質(zhì)激素治療后，療效同微小病變性腎病。若患者持續(xù)存在大量蛋白尿，則提示預(yù)后不良。,(二）腎病綜合征的主要病理類型及

6、概述,5.膜性腎?。罕拘图s占我國成人腎病綜合征的20%30%，且近年來有上升趨勢?；颊甙l(fā)病年齡多見于40歲以上，男女比例約為2:1?；颊哐ê退ㄈ炔l(fā)癥的發(fā)生率明顯高于其他病理類型，其中以腎靜脈血栓最常見（約為10%40%)。MN的自然病程差異較大，約1/3患者;出現(xiàn)自然緩解，1/3患者持續(xù)蛋白尿但腎功能穩(wěn)定，1/3患者510年進展至ESRD。,(二）腎病綜合征的主要病理類型及概述,6.膜增生性腎小球腎炎：本型在我國原發(fā)性腎病綜合征中較為少見，好發(fā)于青壯年。50%70%患者有持續(xù)性低補體血癥，是本病的重要特征。高血壓貧血及腎功能損害較為常見，常呈持續(xù)進行性進展,本病治療較為困難，50%患者在

7、10年左右進展至ESRD。,(三）難治性腎病綜合征,難治性腎病綜合征是指對糖皮質(zhì)激素抵抗，依賴和(或）頻繁復(fù)發(fā)的腎病綜合征。診治難治性腎病綜合征的過程中應(yīng)特別注意感染、血栓形成、依從性差等因素。,(三）難治性腎病綜合征,1.糖皮質(zhì)激素抵抗型腎病綜合征（SRNS):使用糖皮質(zhì)激素治療（潑尼松1mgkg-1-d-1或相應(yīng)劑量的其他類型的糖皮質(zhì)激素）8周無效;若病理類型為FSGS，KDIGO指南定義為足量激素治療16周。根據(jù)我國患者情況，我們建議FSGS患者足量激素治療12周無效時定義為激素抵抗。 2.糖皮質(zhì)激素依賴型腎病綜合征（SDNS):糖皮質(zhì)激素治療取得完全緩解后，于減量或停藥后2周內(nèi)復(fù)發(fā)，連

8、續(xù)2次以上。 3.頻繁復(fù)發(fā)型腎病綜合征（FRNS):糖皮質(zhì)激素治療取得完全緩解后，6個月內(nèi)復(fù)發(fā)2次，12個月內(nèi)復(fù)發(fā)3次或以上。,(四）腎病綜合征的臨床轉(zhuǎn)歸,1.完全緩解（completeremission，CR):24h尿蛋白定量35g/L，尿蛋白定性陰性。 2.部分緩解（partialremission，PR)：24h尿蛋白定量0.3g，但3.5g，且下降幅度小于基線水平的50%。 4.復(fù)發(fā)(relapse):經(jīng)治療后緩解的患者重新出現(xiàn)24h尿蛋白定量3.5g，或uPCR3500mg/g。,成人腎病綜合征免疫抑制治療,（一）免疫抑制治療目的 （二）免疫抑制治療原則 （三）免疫抑制治療的注意事

9、項,（一）成人腎病綜合征免疫抑制治療的目的,腎病綜合征理想的免疫治療方案是誘導(dǎo)期盡快獲得緩解，并在維持期以最小劑量的糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑維持完全緩解或部分緩解.減少復(fù)發(fā)和感染等并發(fā)癥。免疫抑制治療的主要目的包括： 1.盡快獲得完全或部分緩解：越來越多的證據(jù)表明，與治療失敗相比.即使獲得部分緩解的患者，其腎臟存活率也明顯改善。因此實現(xiàn)完全或部分緩解是誘導(dǎo)期治療的重要目標(biāo)。 2.減少復(fù)發(fā)和并發(fā)癥：腎病綜合征患者在獲得緩解后，維持期治療的主要目的就是維持緩解，盡可能減少復(fù)發(fā)和感染等并發(fā)癥，從而改善患者的長期預(yù)后。 3.保護腎功能：減少或延緩ESRD的發(fā)生。,(二）免疫抑制治療的基本原則,1.糖皮質(zhì)

10、激素及免疫抑制劑使用前，必須注意排除患者可能存在的活動性感染（特別是活動性肝炎、結(jié)核），腫瘤等情況；治療效果不佳或反復(fù)復(fù)發(fā)的患者，應(yīng)首先積極尋找可能的誘因，包括：潛在隱性感染，血栓栓塞，嚴(yán)重水腫，用藥不當(dāng)?shù)取?2.使用糖皮質(zhì)激素應(yīng)遵循“足量，緩慢減量，長期維持”的原則。 (1)起始劑量要足:潑尼松（1.0mg-kg-1-d-1)頓服（最大劑量60mg/d)，連用6-8周，部分患者可根據(jù)病理類型延長至12周。目前常用的糖皮質(zhì)激素是潑尼松，肝功能損害者可選用口服等效劑量的潑尼松龍，或靜脈滴注甲基潑尼松龍。,(二）免疫抑制治療的基本原則,(2)緩慢減量：每12周減去原用量的10%;當(dāng)減至20mg左右

11、時病情易復(fù)發(fā)，需要注意觀察，并盡量避免感冒、勞累等誘因，對已多次復(fù)發(fā)患者，可以延緩藥物減量速度或加用免疫抑制劑。 (3)小劑量維持治療：常復(fù)發(fā)患者在完全緩解2周或完成8周大劑量療程后開始逐漸減量，當(dāng)減至低劑量時(0.40.5mgkg-1d-1)，可將兩日劑量的激素隔日一次頓服，一般完全緩解后，至少維持治療36個月。 3.根據(jù)患者具體情況制定個體化免疫抑制治療方案。對于糖皮質(zhì)激素敏感的患者，應(yīng)力爭達到完全緩解；對于糖皮質(zhì)激素減量過程中復(fù)發(fā)的患者，需排除可能誘因，重新給予一個有效劑量誘導(dǎo)緩解，然后緩慢減量；對于糖皮質(zhì)激素抵抗、依賴以及頻繁復(fù)發(fā)的患者，則應(yīng)及時聯(lián)合免疫抑制劑；對于單用糖皮質(zhì)激素療效差

12、的病理類型（如MN等），應(yīng)在開始治療時即聯(lián)合免疫抑制劑以改善患者遠期預(yù)后；對于治療效果不理想的病理類型（如MPGN等），或年老體弱的患者，治療目標(biāo)應(yīng)以延緩腎損害進展為主，不宜盲目追求臨床緩解，避免過度免疫抑制治療。,(三）免疫抑制治療注意事項,1.糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑主要不良反應(yīng) (1)糖皮質(zhì)激素主要不良反應(yīng)：包括誘發(fā)或加重感染、消化性潰瘍、水鈉潴留、高血壓，精神癥狀、醫(yī)源性皮質(zhì)醇增多癥、類同醇性糖尿病、骨質(zhì)疏松、股骨頭無菌性壞死等。在治療過程中應(yīng)注意對其不良反應(yīng)的觀察和防治。 (2)烷化劑主要不良反應(yīng)：包括骨髓抑制、肝損害、出血性膀胱炎、胃腸道反應(yīng)、感染、脫發(fā)及性腺損害等。用環(huán)磷酰胺（CT

13、X)當(dāng)天多飲水，適當(dāng)水化以及盡量上午用藥，可減少出血性膀胱炎的發(fā)生。常規(guī)在用藥前，用藥后1，3，7及14d監(jiān)測血常規(guī)和肝功能，有助于及時發(fā)現(xiàn)和預(yù)防骨髓抑制及肝損害的發(fā)生。性腺損害常與CTX累積劑量相關(guān)。,(三）免疫抑制治療注意事項,(3)鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNI)主要不良反應(yīng)：環(huán)孢素的主要不良反應(yīng)包括：感染，肝腎毒性，高血壓，手顫，高尿酸血癥，多毛等。環(huán)孢素長期使用可導(dǎo)致腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化和腎小動脈硬化的風(fēng)險，因此對于治療前已有血肌酐升高，和（或）腎活檢有明顯腎間質(zhì)小管病變者應(yīng)慎用。用藥期間需密切監(jiān)測血藥濃度及肝腎功能。他克莫司的主要不良反應(yīng)包括：血糖升高，高血壓腎毒性等。用藥期間需

14、密切監(jiān)測血藥濃度，腎功能和血糖。 (4)嗎替麥考酚酯（MMF)主要不良反應(yīng)：感染、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝損害等。用藥期間應(yīng)密切監(jiān)測血常規(guī)、肝功能。,(三）免疫抑制治療注意事項,2.加強患者教育、提高患者依從性 3.長期應(yīng)用激素和（或）免疫抑制劑有引發(fā)機會性感染（結(jié)核、真菌、巨細胞病毒、卡氏肺囊蟲等）的風(fēng)險。免疫抑制宿主肺炎是導(dǎo)致腎病綜合征患者死亡的重要原因，需要定期隨訪、密切監(jiān)視免疫功能，高度疑似患者需及時停用免疫抑制劑和適當(dāng)減少激素用量等。,五、不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議,(一)微小病變性腎病 1.MCD初始治療：糖皮質(zhì)激素作為初發(fā)MCD腎病綜合征患者的初始治療，建議潑

15、尼松1mg.kg-1.d-1頓服（最大劑量60mg/d)，維持68周。達到緩解后，糖皮質(zhì)激素在6個月內(nèi)緩慢減量。MCD患者完全緩解率高（成人完全緩解率高達80%)，但復(fù)發(fā)率亦高。對于使用糖皮質(zhì)激素有相對禁忌證或不能耐受大劑量糖皮質(zhì)激素的患者(如伴有股骨頭壞死，精神疾病，嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松等），可單用CNI并密切觀察。,五、不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議,(一)微小病變性腎病 2.非頻繁復(fù)發(fā)的患者：復(fù)發(fā)時建議采用初發(fā)MCD相同的治療方案，效果欠佳者加用免疫抑制劑。 3.難治性MCD治療：成人難治性MCD腎病綜合征包括激素抵抗，頻繁復(fù)發(fā)，激素依賴MCD腎病綜合征建議加用口服或靜脈注射C

16、TX200mg，隔日用藥，達到累計劑量（68g)。,五、不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議,(一)微小病變性腎病 與單用糖皮質(zhì)激素相比，CTX可更持久地維持緩解但應(yīng)注意其相關(guān)的不良反應(yīng)，使用CTX后復(fù)發(fā)和希望保留生育能力的患者，建議使用CNI12年（他克莫司0.050.10mg.kg-1d-1或環(huán)抱素A3.0mg.kg-1.d-1起始，分2次口服，間隔12小時），后根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量，藥物濃度：他克莫司（510ng/ml)，環(huán)孢素A(100150ng/ml)，待有效后，逐漸減量至低劑量維持。,五、不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議,(一)微小病變性腎病 建議CNI與小

17、劑量糖皮質(zhì)激素（潑尼松0.40.5mg.kg-1.d-1)聯(lián)合用藥，也有研究提示單用CNI可能有效，有研究提示，對于激素依賴或抵抗患者，CNI較CTX可更快達到緩解并有可能獲得更高的完全緩解率.但復(fù)發(fā)率較高。若對上述治療不耐受或效果不佳，可用糖皮質(zhì)激素加MMF治療，MMF劑量為0.51.0g.bid。,五、不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議,(一)微小病變性腎病,五、不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議,(二）局灶節(jié)段性腎小球硬化 1.FSGS初始治療：表現(xiàn)為腎病綜合征的FSGS患者其初始治療可使用糖皮質(zhì)激素，潑尼松1mg.kg-1.d-1，晨頓服（最大劑量60mg/d)

18、。初始大劑量糖皮質(zhì)激素使用至少8周，如能耐受最長可使用至12周。達到完全緩解后，糖皮質(zhì)激素在6個月內(nèi)緩慢減量。 2.非頻繁復(fù)發(fā)的患者：復(fù)發(fā)時建議采用初發(fā)FSGS相同的治療方案。,五、不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議,(二）局灶節(jié)段性腎小球硬化 3.難治性FSGS治療：成人難治性FSGS包括糖皮質(zhì)激素抵抗型、頻繁復(fù)發(fā)型、糖皮質(zhì)激素依賴型FSGS。建議糖皮質(zhì)激素聯(lián)合口服或靜脈CTX200mg，隔日用藥，達到累計劑量（68g)。 使用CTX后復(fù)發(fā)和希望保留生育能力的患者，建議使用CNI，具體用法同難治性MCD。薈萃分析表明，CNI聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素（潑尼松0.40.5mg-kg-1.

19、d-1)比激素單藥治療更可能獲得臨床緩解。研究提示，對于糖皮質(zhì)激素依賴或抵抗患者，CNI較CTX可更快達到緩解并有可能獲得更高的完全緩解率若對上述治療不耐受或效果不佳.可用糖皮質(zhì)激素加MMF治療，MMF劑量為0.51.0g，bid。,五、不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議,(二）局灶節(jié)段性腎小球硬化,五、不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議,(三)IgA腎病 表現(xiàn)為腎病綜合征的IgA腎病患者建議以下治療方案。 1.糖皮質(zhì)激素治療：腎活檢病理為MCD樣改變伴系膜區(qū)IgA沉積的IgA腎病，這部分患者的治療同MCD。 2.糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑：有研究探討糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用免

20、疫抑制劑（包括：MMF、CTX、硫唑嘌呤和CNI)治療IgA腎病的療效和安全性，但是針對表現(xiàn)為腎病綜合征的IgA腎病的大樣本RCTs尚缺乏。,五、不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議,(四）特發(fā)性膜性腎病 表現(xiàn)為腎病綜合征的特發(fā)性膜性腎?。↖MN)患者，保守治療無效，通常單用糖皮質(zhì)激素效果不佳，需同時聯(lián)用免疫抑制劑。 1.特發(fā)性膜性腎病的初始治療 方案一：糖皮質(zhì)激素+烷化劑：初次治療可采用Ponticelli方案，即糖皮質(zhì)激素及烷化劑每月為周期的交替治療。烷化劑首選CTX，療程為6個月，具體方案見表2。Ponticelli方案在成人IMN患者中的完全緩解率為40%、總緩解率為80%-

21、90%左右，但復(fù)發(fā)率較高。,五、不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議,(四）特發(fā)性膜性腎病 1.特發(fā)性膜性腎病的初始治療,五、不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議,(四）特發(fā)性膜性腎病 1.特發(fā)性膜性腎病的初始治療 根據(jù)我國患者的用藥情況，建議采用糖皮質(zhì)激素+靜脈注射或口服CTX方案，CTX200mg，隔日靜脈用藥，達到累計劑量(6-8g)。 如果患者沒有明顯緩解，可考慮其他免疫抑制劑。在出現(xiàn)腎功能惡化（12個月內(nèi)肌酐翻倍），可根據(jù)患者的年齡和腎功能調(diào)整CTX劑量，必要時可考慮重復(fù)腎活檢或改用其他免疫抑制劑。,五、不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議,(四）特發(fā)性膜性腎病 1.特發(fā)性膜性腎病的初始治療 方案二：糖皮質(zhì)激素+CNI:CNI類藥物的具體用法同難治性MCD。建議從最低推薦劑量起始，逐漸增加劑量以避免急性腎毒性。初始治療期間應(yīng)密切監(jiān)測CNI血藥濃度，血藥谷濃度控制在他克莫司(510ng/ml)，環(huán)孢素A