1、第三十三章 -內(nèi)酰胺類抗生素,-內(nèi)酰胺類抗生素：系指化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有-內(nèi)酰胺環(huán)的一類抗生素，包括： 青霉素類 頭孢菌素類 碳青霉烯類 頭霉素類 氧頭孢烯類 -內(nèi)酰胺酶抑制藥 單環(huán)內(nèi)酰胺類 特點：殺菌活性強 毒性低 適應(yīng)證廣 臨床療效好,一、抗菌作用機制 1.-內(nèi)酰胺類抗生素作用機制均相似：抑制胞壁黏肽合成酶（即青酶素結(jié)合蛋白，pbps）阻礙細胞壁黏肽（肽聚糖）合成細菌胞壁缺損水分滲入菌體膨脹裂解而死 2.細菌自溶酶的溶解作用 pbps是-內(nèi)酰胺類抗生素的作用靶點。,第一節(jié) 抗菌作用機制和細菌耐藥性,細菌胞漿內(nèi)合成n-乙酰葡萄糖胺和n-乙酰胞壁酸，二者再與氨基酸形成雙糖聚合物，形成肽聚糖。,革蘭陽

2、性菌細胞壁,革蘭陰性菌細胞壁,二、細菌耐藥機制 1.細菌產(chǎn)生水解酶 2.pbps的組成和功能改變 3.革蘭陰性菌的“牽制機制” 4.細菌的細胞壁或外膜的通透性改變 5.細菌缺少自溶酶,第二節(jié) 青霉素類,青霉素g 最早應(yīng)用于臨床，殺菌力強、毒性低、價格低廉。 處理敏感菌所致的各種感染的首選藥物。 母核：6-氨基青霉烷酸（6-apa）（噻唑烷環(huán)a+-內(nèi)酰胺環(huán)b）,-內(nèi)酰胺環(huán)b對抗菌活性起關(guān)鍵作用。,一、青霉素： 1929年，alexander fleming 發(fā)現(xiàn)青霉素。 在青霉菌液中提取。含青霉素f、g、x、k和雙氫f等（側(cè)鏈不同）。臨床為青霉素g；r1側(cè)鏈為芐基。常作鈉鹽或鉀鹽。水溶液不穩(wěn)定，

3、降解產(chǎn)物具有抗原性（現(xiàn)配）。 體內(nèi)過程 丙磺舒與青霉素競爭腎小管分泌，提高青霉素血藥濃度，延長t1/2。,大多數(shù)的g+陽性球菌 葡萄球菌：金黃色、 表皮； 鏈球菌：草綠色（甲型）、 溶血性（乙型）、 肺炎等,桿菌 革蘭陽性桿菌：白喉、 炭疽 革蘭陽性厭氧桿菌：產(chǎn)氣莢膜、 破傷風(fēng)等 革蘭陰性桿菌：百日咳、 流感,g-球菌 腦膜炎球菌； 淋球菌等,螺旋體 鉤端螺旋體屬-如：病原性鉤端螺旋體； 疏螺旋體屬- 如：回歸熱螺旋體； 密螺旋體屬- 如：梅毒螺旋體,藥理作用,臨床應(yīng)用 用作敏感的革陽、革陰球菌、螺旋體所致感染的首選治療。 1.溶血性鏈球菌-咽炎、扁桃體炎猩紅熱等 2.草綠色鏈球菌-心內(nèi)膜炎

4、3.肺炎鏈球菌-大葉肺炎、中耳炎等 4.螺旋體-鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱等 5.放線菌-放線菌病 6.桿菌- 白喉桿菌：白喉、 破傷風(fēng)桿菌：破傷風(fēng) 炭疽桿菌：氣性壞疽 產(chǎn)氣莢膜梭菌：敗血癥,不良反應(yīng) 1.過敏反應(yīng)： 過敏性休克（由降解產(chǎn)物青霉噻唑蛋白等抗原致敏引起） 詢問過敏史、皮試 腎上腺素和腎上腺皮質(zhì)激素搶救,防治措施：,仔細詢問過敏史,在備有腎上腺素的條件下應(yīng)用,注射液需臨用現(xiàn)配,用藥后觀察30分鐘,避免濫用和局部用藥,初次使用、換批號、間隔3天以上做皮試,搶救措施,皮下注射腎上腺素 0.5-1.0 mg,激動 受體，收縮血管； 激動 受體，強心、擴張支氣管 減少過敏介質(zhì)釋放，擴冠。,

5、2.赫氏反應(yīng)：青霉素治療螺旋體感染時，病人癥狀加重的現(xiàn)象（殺死的螺旋體入體內(nèi)引起的免疫反應(yīng)）,3.局部刺激癥狀：紅腫、疼痛、硬結(jié),二、半合成青霉素 青霉素譜窄、不能口服（不耐酸） 1959年，酰氨酶水解羰基側(cè)鏈，加入其它基團，得到耐酸、耐酶、廣譜等眾多優(yōu)點的抗生素,青霉素類的基本結(jié)構(gòu),1.耐酸青霉素 又稱苯氧青霉素類 藥物：青霉素v、苯氧乙苯青霉素 特點：譜同青霉素， 抗菌活性弱； 耐酸不耐酶 臨床：主要用于革蘭陽性球菌引起的輕度感染。不用于嚴重感染。,2.耐酶青霉素 又稱異噁唑類青霉素，側(cè)鏈為苯基異噁唑。（保護-內(nèi)酰氨環(huán)） 藥物：苯唑西林、 特點：耐酸， 氯唑西林、 耐酶， 雙氯西林、 可口

6、服； 氟氯西林 對甲型鏈球菌有肺炎球菌效果最好。 對耐藥金葡菌效力：雙氯氟氯氯唑苯唑 臨床：耐藥金葡菌的各種感染 需長期用藥的慢性感染,3.廣譜青霉素 藥物：氨芐西林 阿莫西林 特點：芐基上一個氫被氨基或羧基取代 對革蘭陽性、陰性均有作用 耐酸不耐酶 臨床： 氨芐西林：對腸球菌作用優(yōu)于青霉素； 對革陰菌有較強作用 用于傷寒、副傷寒、革蘭陰性桿菌敗血癥、肺部、尿路及膽道感染等 阿莫西林：對肺炎鏈球菌與變型桿菌殺菌作用強 用于治療下呼吸道感染,4.抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素 藥物：羧芐西林 哌拉西林 特點：不耐酸，不耐酶 對細胞膜具有強大穿透作用 臨床： 羧芐西林：對革陰桿菌作用強（尤其銅綠假單胞菌

7、、變型桿菌）主要用于銅綠假單胞菌、變型桿菌引起的感染。易耐藥，常與慶大霉素聯(lián)用。 哌拉西林：譜最廣，作用最強（對銅綠假單胞菌強大）不耐酶，只能注射給藥。主要用于革陰菌引起的嚴重感染（與氨基糖苷類合用）,5.抗革蘭陰性桿菌青霉素 藥物：美西林 替莫西林 特點：窄譜抗革蘭陰性桿菌 臨床： 美西林：只作用于部分腸道革陰桿菌 替莫西林：腸道革陰桿菌、流感桿菌、淋病奈瑟菌,第三節(jié) 頭孢菌素類,結(jié)構(gòu)：頭孢菌素母核（7-氨基頭孢烷酸/7-aca）+ 不同的側(cè)鏈 特點：抗菌譜廣， 殺菌力強， 過敏反應(yīng)少， 對胃酸和內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 分類：第一代頭孢菌素 第二代頭孢菌素 第三代頭孢菌素 第四代頭孢菌素,一、第一代頭

8、孢菌素 藥物：頭孢噻吩、頭孢唑啉、頭孢羥氨芐、 頭孢氨芐、頭孢匹林、頭孢拉定 藥理： 1.對革蘭陽性球菌敏感： 包括肺炎鏈球菌、鏈球菌、葡萄球菌 對mrsa不敏感 金葡球菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性優(yōu)于二、三代 2.對革蘭陰性桿菌、肺炎桿菌及異型變型桿菌敏感 對革蘭陰性桿菌作用弱于第二、三代 對革蘭陰性菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定 3.對銅綠假單胞菌、耐藥腸桿菌和厭氧菌無效 不良反應(yīng)：1.過敏反應(yīng) 2.腎毒性,頭孢噻吩 特點：1.譜廣 2.對革陽產(chǎn)生的青霉素酶最穩(wěn)定 3.抗g+強，抗g-弱 臨床：1.用于金葡菌引起的敗血癥、心內(nèi)膜炎。 2.用于敏感g(shù)-桿菌所致尿路感染、敗血癥 3.肺炎桿菌肺炎 4.嚴

9、重者配伍氨基糖苷類抗生素 頭孢唑啉： 用于需氧細菌引起的中度感染和敏感菌引起的嚴重感染（如呼吸、泌尿生殖、膽道、軟組強、耳鼻喉、眼科）,二、第二代頭孢菌素 藥物：頭孢呋辛、頭孢克洛、頭孢孟多、 頭孢尼西、頭孢雷特 藥理： 1.對g-菌范圍寬、作用強 2.對多數(shù)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 3.對革蘭陽性菌弱于一代 4.對銅綠假單胞菌、某些腸桿菌作用仍較差 5.腎毒性低于一代,臨床： 1.適應(yīng)證同于一代，可用于輕、中度感染病人 2.一般g-菌感染的治療藥物 3.適于敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、皮膚及軟組織、骨組織、骨關(guān)節(jié)、婦科等感染以及耐青霉素的淋病的治療,三、第三代頭孢菌素 藥物：頭孢噻肟、頭孢他定、 頭孢

10、哌酮、頭孢唑肟、 頭孢曲松、頭孢克肟、頭孢地嗪 藥理： 1.對g-菌產(chǎn)生的廣譜-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定 2.對g-菌作用強于第一、二代 3.對銅綠假單胞菌、厭氧菌有作用 4.腎毒性幾無 5.穿透性強，分布廣,臨床： 1.用于重癥菌感染（呼吸道、泌尿道、胃腸道等） 2.以g-桿菌為主要致病菌，兼有厭氧菌和g+菌的混合感染 3.較輕感染不要使用,四、第四代頭孢菌素 藥物：頭孢匹羅、頭孢吡肟 藥理： 1.對酶高度穩(wěn)定 2.對大腸埃希菌、金葡菌、銅綠假單胞菌效果好 3.用于對三代頭孢菌素耐藥的g-桿菌引起的重癥感染 4.對大多數(shù)厭氧菌有活性,第四節(jié) 其他-內(nèi)酰胺類抗生素,一、碳青霉烯類 藥物：亞胺培南、美羅

11、培南、 甲砜霉素、帕尼培南 特點： 1.譜廣，作用強，對-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定 2.對革陽、革陰、厭氧均有效,亞安培南（imipenem）： 耐藥機制： 外膜通道缺失所致， 產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶。 缺點： 易被腎脫氫肽酶（dhp-1）降解失活。臨床用其與脫氫肽酶抑制藥西司他?。╟ilastatin）等量配比的復(fù)方注射劑（泰能）。 不良反應(yīng)： 大劑量引起驚厥、意識障礙等嚴重cns反應(yīng)。,二、頭霉素類 藥物：頭孢西丁（cefoxitin）， 頭孢美唑（cefmetazole） 特點： 1.結(jié)構(gòu)類似頭孢菌素，在主核上加一甲氧基。 2.抗菌譜與活性同2代頭孢 3.抗厭氧菌強（強于3代） 臨床： 腹腔、盆腔、婦科的需氧和厭氧菌混合感染 不良反應(yīng)： 皮疹、蛋白尿、嗜酸性粒細胞增多等。,三、氧頭孢烯類 藥物：拉氧頭孢、 頭孢氟氧 特點： 1.與第三代頭孢相似 2.譜廣，對g-作用強，對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 臨床： 腦膜炎、呼吸道感染及敗血癥（腦脊液、痰中濃度高） 不良反應(yīng)： 凝血酶元減少或血小板功能障礙的出血。,四、-內(nèi)酰胺酶抑制藥 藥物：克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦 特點： 1.本身抗菌活性較弱 2.與內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合應(yīng)用增強抗菌作用 臨床： 克拉維酸：對金葡、腸桿菌科細菌、嗜血桿