1、華法林治療指南,by fengyan,抗血栓作用的監(jiān)測(cè),多數(shù)專(zhuān)家建議用凝血酶原濃度降低來(lái)反映華法林的抗栓療效，此外也可用凝血酶原抗原水平、PT值監(jiān)測(cè)抗栓療效。其中凝血酶原抗原水平比PT值更能準(zhǔn)確反映抗栓活性。華法林起始劑量5mg與10mg凝血酶原降低率相似，因此華法林的維持量（每天5mg）比負(fù)荷量更合理。,劑量與監(jiān)測(cè) （一）,華法林劑量分為起始量和維持量。理論上華法林起始劑量平均為每天5mg，治療4-5天后INR2.0。 對(duì)華法林敏感的病人、老年人和出血高危病人，起始劑量應(yīng)4-5mg/d。 根據(jù)華法林使用的不同劑量，一般治療后2-7天出現(xiàn)抗凝療效。 如需快速抗凝，可同時(shí)給予肝素4天，INR達(dá)到

2、目標(biāo)范圍后2天停用肝素。 通常不需要使用負(fù)荷劑量的華法林。,劑量與監(jiān)測(cè) （二）,華法林治療開(kāi)始階段應(yīng)每天監(jiān)測(cè)INR，直到INR連續(xù)兩天在目標(biāo)范圍內(nèi) ，然后每周監(jiān)測(cè)2-3次共1-2周，穩(wěn)定后監(jiān)測(cè)次數(shù)逐漸減少至4周一次。 調(diào)整劑量時(shí)需重新監(jiān)測(cè)。由于飲食、藥物、酒精、順應(yīng)性差等因素影響，華法林劑量-反應(yīng)有時(shí)會(huì)出現(xiàn)很大波動(dòng)。 華法林治療的安全性、有效性取決于是否將INR維持在目標(biāo)范圍內(nèi)。INR高于目標(biāo)上限時(shí)出血危險(xiǎn)性急劇增加，INR低于2.0時(shí)栓塞危險(xiǎn)性增加。,高INR治療策略 （一）,INR和出血危險(xiǎn)性密切相關(guān)。當(dāng)INR4時(shí)出血危險(xiǎn)性增加，5時(shí)危險(xiǎn)性急劇增加。 以下三種方法可降低INR： 停用華法林

3、治療 使用維生素K1 輸注新鮮血漿和凝血酶原濃縮物 目前尚無(wú)比較這些措施和臨床終點(diǎn)的隨機(jī)實(shí)驗(yàn)，主要根據(jù)臨床選擇治療方法。,高INR治療策略 （二）,停用華法林INR可在幾天后降到正常。靜脈、皮下或口服維生素K1， INR將在24小時(shí)內(nèi)降到正常。 高劑量的維生素K1（如：10mg）可過(guò)度降低INR，并在一周內(nèi)引起華法林抵抗。 靜脈輸注維生素K1起效快，但可引起過(guò)敏反應(yīng)，沒(méi)有證據(jù)顯示減少劑量可避免這一少見(jiàn)而嚴(yán)重的并發(fā)癥。 維生素K1皮下注射效果不可預(yù)測(cè)，有時(shí)起效延遲。 與之相比口服給藥具有方便、安全、療效確切的優(yōu)點(diǎn)。口服低劑量的維生素K1能有效降低華法林引起的高INR， INR在4-10之間時(shí)，口

4、服1.0-2.5mg維生素K1 已足夠，當(dāng)INR10時(shí)需口服5 mg維生素K1 。,2001年美國(guó)心胸內(nèi)科醫(yī)生協(xié)會(huì)（ACCP）對(duì)降低高INR的建議（一）,INR 5時(shí)，臨床上無(wú)明顯出血，不需要快速逆轉(zhuǎn)INR，可將華法林減量或停服一次，并從小劑量開(kāi)始應(yīng)用，直至INR達(dá)到目標(biāo)范圍； INR在5-9之間，病人無(wú)出血及高危出血傾向，可停用華法林l-2次，INR降到目標(biāo)范圍后從小量開(kāi)始使用；如果病人出血危險(xiǎn)性高，可停用華法林一次同時(shí)口服維生素K1（1-2.5mg）； 急診手術(shù)和拔牙時(shí)需要快速降低INR，可口服維生素K1（2-5mg）, INR將在24小時(shí)內(nèi)降低；,2001年美國(guó)心胸內(nèi)科醫(yī)生協(xié)會(huì)對(duì)降低高I

5、NR的建議（二）,INR10但臨床上無(wú)明顯出血，可口服維生素K1共5mg），INR將在24-48小時(shí)內(nèi)降低，必要時(shí)可重復(fù)使用； 有嚴(yán)重出血或華法林過(guò)量（INR20）時(shí)，可根據(jù)情況應(yīng)用維生素K1（10 mg），新鮮血漿和凝血酶原濃縮物緩慢靜脈輸注。每12小時(shí)可重復(fù)給予維生素K1； 出現(xiàn)威脅生命的出血或嚴(yán)重的華法林過(guò)量，可用凝血酶原濃縮物替代治療，同時(shí)緩慢靜注維生素K1（10 mg），必要時(shí)重復(fù)使用。,出血問(wèn)題最主要的并發(fā)癥,危險(xiǎn)程度和抗凝強(qiáng)度有關(guān)。 其它影響因素包括：潛在的臨床疾??；同時(shí)口服阿司匹林、非甾體抗炎藥、損害血小板功能藥物、侵蝕胃黏膜的藥物或其它影響維生素K依賴(lài)凝血因子合成的藥物。 嚴(yán)

6、重出血和高齡（65歲）、中風(fēng)史、胃腸道出血史、腎功能不全、貧血等危險(xiǎn)因素有關(guān)。75歲以上者劑量需減少1mg/d。 INR3.0時(shí)發(fā)生的出血經(jīng)常和創(chuàng)傷及胃腸道損傷有關(guān)。 需要應(yīng)用華法林而發(fā)生出血的病人，長(zhǎng)期抗凝是一個(gè)非常棘手的問(wèn)題。換瓣的病人如果INR在目標(biāo)范圍內(nèi)發(fā)生出血，可將INR維持在2.0-2.5。房顫者可將抗凝強(qiáng)度降到1.5-2.0或者用阿司匹林代替華法林治療。,手術(shù)病人的抗凝治療,多數(shù)病人術(shù)前4-5天停用華法林，使手術(shù)時(shí)INR降到正常（1.2），術(shù)前2-3天無(wú)抗凝劑保護(hù)（華法林空白期）?？诜S生素K1（2.5mg），華發(fā)林空白期可減少到2天。 術(shù)前、術(shù)后華法林空白期內(nèi)可給予肝素或分子量

7、肝素治療。（換瓣者低分子量肝素療效不確切，美國(guó)FDA警告不建議換瓣者應(yīng)用低分子量肝素Lovenox預(yù)防血栓）,根據(jù)血栓危險(xiǎn)程度可選用以下治療方法,口腔手術(shù)，可用氨甲環(huán)酸或氨基己酸漱口，而不需停用抗凝治療 。 栓塞低危病人（如房顫），華法林于術(shù)前5天減量，使INR接近正常（1.3-1.5）。術(shù)后重新使用維持劑量的華法林。 栓塞中危病人，術(shù)前低分子量肝素3000U每12小時(shí)皮下注射。術(shù)后12小時(shí)聯(lián)合應(yīng)用預(yù)防劑量的肝素或低分子量肝素和華法林5天 栓塞高危病人，低分子量肝素6000u每12小時(shí)皮下注射，術(shù)前24小時(shí)停用。術(shù)后12小時(shí)可聯(lián)合應(yīng)用預(yù)防劑量的肝素或低分子量肝素和華法林，直到INR達(dá)到目標(biāo)范圍

8、。,妊娠的抗凝治療 （一）,華發(fā)林能通過(guò)胎盤(pán)，妊娠前三個(gè)月服用可引起特征性的胚胎病，少數(shù)人三個(gè)月后服用也可引起胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變及致命的出血。因此除非特殊情況，整個(gè)妊娠期間尤其是前三個(gè)月，應(yīng)盡可能避免使用華發(fā)林。 肝素不能通過(guò)胎盤(pán)，妊娠婦女可選用肝素抗凝，但肝素不足以預(yù)防妊娠婦女的血栓栓塞，栓塞并發(fā)癥比華發(fā)林引起的胚胎病后果更嚴(yán)重。FDA禁止換瓣的妊娠婦女應(yīng)用低分子肝素Lovenox治療。,妊娠的抗凝治療 （二）,換瓣的妊娠婦女抗凝治療有以下三種方案可供參考： 全程應(yīng)用肝素或低分子量肝素治療； 全程應(yīng)用華法林，僅在妊娠38周臨近分娩時(shí)改用肝素或低分子量肝素； 前三個(gè)月應(yīng)用肝素或低分子量肝素，

9、第4個(gè)月到妊38周用華法林，妊38周后改用肝素或低分子量肝素。 肝素或低分子量肝素應(yīng)在監(jiān)測(cè)下給予足量。肝素35000U bid ih，每周至少監(jiān)測(cè)兩次。第7個(gè)月后肝素結(jié)合蛋白增加，肝素需要量也增加。低分子量肝素每天為100抗-aU/kg，使抗-a 水平維持在0.5-1.0U/ml。分娩前12小時(shí)停藥，產(chǎn)后聯(lián)合應(yīng)用肝素和華法林4-5天。,非出血副作用,非出血副作用中最重要的是皮膚壞死。 發(fā)生于治療的3-8天，由皮下脂肪組織的小靜脈和毛細(xì)血管內(nèi)廣泛血栓形成引起，發(fā)病機(jī)制不清。據(jù)報(bào)道與蛋白質(zhì)C、蛋白質(zhì)S缺乏有關(guān)。 從低劑量（2mg/d）應(yīng)用華法林，同時(shí)給予治療劑量的肝素，并在數(shù)周內(nèi)逐漸增加華發(fā)林劑量

10、。這一方法可以避免蛋白質(zhì)C在凝血因子、減少之前突然降低，避免出現(xiàn)皮膚壞死。,三、口服抗凝治療的臨床應(yīng)用,、靜脈血栓栓塞,口服抗凝治療使INR維持在2.0-3.0，可有效預(yù)防髖外科手術(shù)和婦產(chǎn)科術(shù)后的靜脈血栓。 極低固定劑量的華法林（1mg/d，INR1.5）可預(yù)防導(dǎo)管術(shù)后鎖骨下靜脈血栓，Levine和其同事報(bào)道這一劑量的華發(fā)林也能預(yù)防4期乳腺癌化療后血栓形成。,、深部靜脈血栓和肺栓塞（一）,抗凝治療最佳時(shí)程受出血危險(xiǎn)性和靜脈血栓復(fù)發(fā)率的影響。 口服抗凝治療每年嚴(yán)重出血危險(xiǎn)性為3%，死亡率為0.6%，年血栓復(fù)發(fā)率為12%，死亡率為5%-7%，肺栓塞病人死亡率更高。 停藥后血栓復(fù)發(fā)危險(xiǎn)取決于病因，特

11、發(fā)性血栓或血栓危險(xiǎn)因素持續(xù)存在可長(zhǎng)期抗凝。抗凝治療3個(gè)月，特發(fā)性近段血栓復(fù)發(fā)率為10%-27%； 治療6個(gè)月復(fù)發(fā)率可降到7%。 中強(qiáng)度抗凝治療（INR2.0-3.0）和更高強(qiáng)度抗凝治療（INR3.0-4.5）療效相似，且前者出血危險(xiǎn)性低。,、深部靜脈血栓和肺栓塞（二）,抗凝療程可參考以下原則： 近段復(fù)發(fā)性血栓應(yīng)比遠(yuǎn)段孤立性血栓抗凝時(shí)間長(zhǎng)； 近段深靜脈血栓抗凝治療應(yīng)3個(gè)月，原因不明或病因不能去除者應(yīng)6個(gè)月； 以下病人應(yīng)考慮長(zhǎng)期治療：發(fā)作1次的特發(fā)性近段靜脈血栓，血栓并發(fā)惡性腫瘤，純合型第因子Leiden基因型靜脈血栓，抗磷脂抗體綜合征，抗凝血酶、蛋白質(zhì)C、S缺乏，實(shí)驗(yàn)室檢查有血栓形成傾向者。,、

12、缺血性冠脈事件一級(jí)預(yù)防,血栓預(yù)防實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)了45-69歲5499病人口服華法林（平均劑量是4.1mg/d，INR1.3-1.8）和阿司匹林（75mg/d）后，首次患心肌梗死的危險(xiǎn)性。 華法林和阿司匹林聯(lián)合治療組冠脈事件相對(duì)危險(xiǎn)度年發(fā)生率減少34%（P=0.006）；華法林和阿司匹林單獨(dú)治療組相對(duì)危險(xiǎn)度年發(fā)生率分別減少22%和23%，二者療效相似。 聯(lián)合治療雖更有效，但出血性中風(fēng)危險(xiǎn)性明顯增加。華法林需INR監(jiān)測(cè)，潛在出血危險(xiǎn)性高，因此高危病人的一級(jí)預(yù)防，低劑量的華法林并不優(yōu)于阿司匹林。 在另一些實(shí)驗(yàn)中聯(lián)合應(yīng)用低劑量的華法林和阿司匹林無(wú)明顯療效。,、急性心肌梗死 （一）,關(guān)于急性心肌缺血的多個(gè)研究

13、結(jié)果表明： 高強(qiáng)度抗凝治療（INR3.0-4.0）比阿司匹林有效，但出血增多； 阿司匹林和中等強(qiáng)度華法林（INR2.0-3）聯(lián)合治療比阿司匹林單獨(dú)治療有效，但出血危險(xiǎn)性增加； 阿司匹林和中等強(qiáng)度華法林（INR2.0-3）聯(lián)合治療和高強(qiáng)度華發(fā)林一樣有效，出血危險(xiǎn)性相似； 尚無(wú)證據(jù)證明中等強(qiáng)度華法林（INR2.0-3.0）在預(yù)防猝死和再梗方面比阿司匹林有效； 沒(méi)證據(jù)顯示阿司匹林和低強(qiáng)度華法林（INR2.0）聯(lián)合治療比阿司匹林單獨(dú)應(yīng)用更有效，盡管聯(lián)合應(yīng)用出血危險(xiǎn)性增加。,、急性心肌梗死（二）,因此長(zhǎng)期治療方案包括： 阿司匹林單獨(dú)治療； 阿司匹林+中等強(qiáng)度華法林治療； 高強(qiáng)度華法林單獨(dú)治療。 后兩種方

14、案比阿司匹林單獨(dú)治療更有效但出血危險(xiǎn)性增加，且使用不方便。 急性心肌缺血長(zhǎng)期抗凝治療的另一種方案是阿司匹林加氯吡格雷。,、心臟瓣膜置換術(shù),歐洲心臟病學(xué)會(huì)頒布的指南建議抗凝強(qiáng)度應(yīng)和栓塞危險(xiǎn)程度成正比。栓塞危險(xiǎn)程度與植入心臟瓣膜類(lèi)型有關(guān)。第一代的瓣膜建議INR應(yīng)維持在3.0-4.5；第二代二尖瓣機(jī)械瓣INR應(yīng)在3.0-3.5；第二代主動(dòng)脈瓣機(jī)械瓣INR應(yīng)在2.5-3.0。 美國(guó)心胸內(nèi)科醫(yī)生協(xié)會(huì)2001指南,ACC和AHA建議大多數(shù)換瓣的病人INR應(yīng)維持在2.5-3.5；生物瓣和二葉式主動(dòng)脈機(jī)械瓣低危病人INR可在2.0-3.0。,、房顫（一）,五個(gè)抗凝治療預(yù)防非瓣膜性房顫缺血性腦卒中的研究顯示，抗

15、凝治療使腦卒中的危險(xiǎn)性下降69%，其中華法林使腦卒中的危險(xiǎn)性下降80%。 大出血和顱內(nèi)出血華法林組和對(duì)照組差別不大，小出血華法林組發(fā)生率偏高為3%。 阿司匹林75mg/d不能明顯減少血栓形成, 阿司匹林325mg/d能使年輕病人腦卒中年危險(xiǎn)度下降44% 。,、房顫（二）,華法林和阿司匹林對(duì)預(yù)防非瓣膜性房顫體循環(huán)栓塞有效。 華法林比阿司匹林有效但出血危險(xiǎn)性高。 隨機(jī)研究表明華法林使高危房顫病人（每年中風(fēng)率6%）中風(fēng)絕對(duì)危險(xiǎn)度降低更明顯，而對(duì)低危險(xiǎn)病人絕對(duì)危險(xiǎn)度降低有限。 INR維持在 2-3時(shí)高危病人獲益最大（十五攻關(guān)項(xiàng)目房顫腦卒中預(yù)防試驗(yàn) ）。 高危房顫病人有以下特征：中風(fēng)或血栓前狀態(tài)；年齡65歲；高血壓；糖尿?。还跔顒?dòng)脈疾??；超聲示中重度左室功能不全。,ACCP推薦的口服抗凝藥物適應(yīng)癥及相應(yīng)的INR范圍,、其它口服抗凝治療指征,、瓣膜病引起的房顫 、竇性心率的二尖瓣狹窄 、一次或