1、血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則更新解讀,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 血液科 骨髓移植病區(qū),2017年指南更新原則,保留2013年第4次修訂版主要內(nèi)容和結(jié)構(gòu) 結(jié)合國內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域最新研究結(jié)果 參考國外最新指南：IDSA、ECIL、EORTC、AGIHO IFD診斷技術(shù)和治療藥物：國內(nèi)臨床實(shí)際可及性,指南主要內(nèi)容,流行病學(xué) 診斷標(biāo)準(zhǔn) IFD治療 IFD療效評(píng)估,指南主要內(nèi)容,流行病學(xué)：流行病學(xué)特征；危險(xiǎn)評(píng)估 診斷標(biāo)準(zhǔn)：診斷標(biāo)準(zhǔn)；影像學(xué)；微生物學(xué) IFD治療： 預(yù)防治療；經(jīng)驗(yàn)治療；診斷驅(qū)動(dòng)治療；確診治療 IFD療效評(píng)估,中國IFD流行病學(xué),血液病/惡性腫瘤患者IFD流行病學(xué)特征

2、 基于中國血液科侵襲性真菌大樣本前瞻性研究（CAESAR）發(fā)表結(jié)果,中國IFD流行病學(xué),Biol Blood Marrow Transplant 21 (2015) 1117e1126,中國IFD流行病學(xué),血液病不同人群真菌感染病原體分布： 化療：念珠菌為主 造血干細(xì)胞移植： 念珠菌27.5%；曲霉菌70.6%；毛霉菌（其他）2.1%,流行病學(xué)：IFD危險(xiǎn)因素,血液病/惡性腫瘤患者IFD危險(xiǎn)因素和評(píng)估 匯總文獻(xiàn)報(bào)道IFD相關(guān)危險(xiǎn)因素 CAESAR研究： 化療/移植人群中與IFD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素（多因素分析）,流行病學(xué)：IFD危險(xiǎn)因素,Ann N Y Acad Sci. 2012;1272:23-

3、30,流行病學(xué)：IFD危險(xiǎn)因素（CAESAR）,指南主要內(nèi)容,流行病學(xué)：流行病學(xué)特征；危險(xiǎn)評(píng)估 診斷標(biāo)準(zhǔn)：診斷標(biāo)準(zhǔn)；影像學(xué)；微生物學(xué) IFD治療： 預(yù)防治療；經(jīng)驗(yàn)治療；診斷驅(qū)動(dòng)治療；確診治療 IFD療效評(píng)估,診斷標(biāo)準(zhǔn),診斷標(biāo)準(zhǔn)：基本保留第4次修訂版 影像學(xué)在臨床診斷中的意義： CT影像學(xué)關(guān)于氣道IFD和血管侵襲IFD 微生物學(xué)檢查在臨床診斷中的臨床意義 GM實(shí)驗(yàn),擬診 臨床診斷 確診,- 宿主因素 - 臨床標(biāo)準(zhǔn) - 微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn),診斷級(jí)別,診斷要素,診斷標(biāo)準(zhǔn),確診：病理組織學(xué)依據(jù)或無菌部位培養(yǎng) 臨床診斷：1項(xiàng)宿主因素、l項(xiàng)主要臨床標(biāo)準(zhǔn)和1項(xiàng)微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn) 擬診：1項(xiàng)宿主因素、l項(xiàng)主要臨床標(biāo)準(zhǔn),診

4、斷標(biāo)準(zhǔn),IFD診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的演變,De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, et al. Clin Infect Dis. 2008 Jun 15;46(12):1813-21.,EORTC 2002,擬診IFD,確診IFD,臨床診斷IFD,EORTC 2002-2008標(biāo)準(zhǔn)變化：無法分類病例,Tsitsikas DA, Morin A, Araf S, Murtagh B, et al. Med Mycol. 2012 Jul;50(5):538-42.,應(yīng)用EORTC2008版標(biāo)準(zhǔn)后， IFD的診斷率降低78%； 80.6%的擬診IFD及75%的臨床診斷IFD均

5、變更為 “未分類”。,一項(xiàng)對(duì)2005-2009年期間155名血液腫瘤回顧性分析研究,無法分類病例：IFD病死率等同擬診IFD,Herbrecht R, Caillot D, Cordonnier C, et al. J Antimicrob Chemother. 2012 Nov;67(11):2731-8.,法國一項(xiàng)納入419名血液病或HSCT患者的多中心、前瞻性觀察研究,2013年中國指南：未確定IFD,中國侵襲性真菌感染工作組. 中華內(nèi)科雜志 2013;52( 8 ):704-9. 胡炯. 中華內(nèi)科雜志 2013;52( 8 ):710-1.,具有至少1項(xiàng)宿主因素，臨床證據(jù)及微生物結(jié)果不

6、符合確診、臨床診斷及擬診IFD標(biāo)準(zhǔn),未確定IFD,IPA的可能性 - 診斷依據(jù)可靠性,IFD：未確定-擬診-臨床診斷-確診,臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：影像學(xué)（2008 EORTC/MSG IFD診斷標(biāo)準(zhǔn) 44(3): 373379; 2. Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-1837 3. Caillot D, et al. J Clin Oncol.2001; 19(1): 253-259; 4. Caillot BD, et al. J Clin Oncol. 1997;15:139-147,Greene, et al1 (N=235),百分比（%）

7、,Bergeron, et al2 (N=55),Caillot, et al3 (N=25),第1天,第3天,Caillot, et al (N=37),GreeneRE et al, Clin Infectious Dis 2007:373,關(guān)注：影像學(xué)非特征性表現(xiàn),影像學(xué)：血管侵襲性 vs.氣道侵襲性改變一項(xiàng)法國的前瞻性研究 (2012),Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-1837,入選根據(jù)EORTC/MSG標(biāo)準(zhǔn)（2008），診斷為確診或臨床診斷侵襲性曲霉病的患者（N=55） 基線時(shí)所有患者均行胸部HRCT檢查，并在HRCT檢查24小

8、時(shí)內(nèi)進(jìn)行纖維支氣管鏡檢查 研究目的：1. 評(píng)估患者特征與HRCT表現(xiàn)的關(guān)系； 2. 評(píng)價(jià)患者特征與真菌學(xué)檢查的關(guān)系；,影像學(xué)：血管侵襲性 119(8): 1831-1837,血管侵襲性,氣道侵襲性,至少一個(gè)伴或不伴暈征大結(jié)節(jié)病灶,小葉中心小結(jié)節(jié)，有/無樹芽征，無暈征大結(jié)節(jié),影像學(xué)特征與基礎(chǔ)疾病,血管侵襲性：至少一個(gè)有暈征結(jié)節(jié)，無任何氣道侵襲的特征，可有其他征象 氣道侵襲性：小葉中心小結(jié)節(jié)，有/無樹芽征，無暈征的結(jié)節(jié)，可有其他征象 非血管 119(8): 1831-1837,影像學(xué)變化與粒缺程度相關(guān)性,*：至少一個(gè)有halo sign的結(jié)節(jié)，無任何氣道侵襲的特征 #：小葉中心的小結(jié)節(jié)，有/無樹芽

9、征，無halo sign的結(jié)節(jié),Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-1837,IPA：病生機(jī)制-CT影像學(xué)模型(2013年),Nucci M, et al. Haematologica. 2013;98(11):1657-1660,特征性表現(xiàn) - 擬診IFD - 診斷可靠性較高 非特征性表現(xiàn) - 未確定IFD - 不排除： IFD早期感染階段或不同感染特征 - 密切監(jiān)測(cè)：獲取IFD新證據(jù)提升診斷級(jí)別或排除,影像學(xué)：臨床診斷價(jià)值,微生物學(xué)檢測(cè)GM,檢測(cè)曲霉菌抗原重要檢測(cè)手段：血清/肺泡灌洗 GM陽性較CT影像學(xué)異常提前；治療后療效監(jiān)測(cè)輔助指標(biāo)

10、具有較高陰性預(yù)測(cè)價(jià)值 最適用人群：血液病粒缺發(fā)熱 兒童和成人 覆蓋曲霉菌預(yù)防治療：肺泡灌洗液臨床意義更大,指南主要內(nèi)容,流行病學(xué)：流行病學(xué)特征；危險(xiǎn)評(píng)估 診斷標(biāo)準(zhǔn)：診斷標(biāo)準(zhǔn)；影像學(xué)；微生物學(xué) IFD治療： 預(yù)防治療；經(jīng)驗(yàn)治療；診斷驅(qū)動(dòng)治療；確診治療 IFD療效評(píng)估,預(yù)防治療（antifungal prophylaxis） 經(jīng)驗(yàn)治療（empirical antifungal therapy） 診斷驅(qū)動(dòng)治療（diagnostic-driven antifungal therapy） 目標(biāo)治療（targeted antifungal therapy）,抗真菌治療策略,預(yù)防治療,初級(jí)預(yù)防/再次預(yù)防 預(yù)

11、防治療的指征和可能獲益人群 IFD10%：強(qiáng)烈推薦預(yù)防 中國CAESAR研究證據(jù)： - 化療組：低?；颊哳A(yù)防治療無獲益；中高?；颊哳A(yù)防獲益 - 造血干細(xì)胞移植組：預(yù)防治療顯著獲益,預(yù)防治療,British Journal of Haematology, 153, 681697,預(yù)防治療獲益最大：1015% = 強(qiáng)烈推薦預(yù)防 預(yù)防治療獲益：510% = 推薦預(yù)防 預(yù)防治療獲益較少：35% = 不推薦預(yù)防,CAESAR未發(fā)表數(shù)據(jù),CAESAR研究：化療組預(yù)防獲益,* P=0.004；*P=0.007,造血干細(xì)胞移植預(yù)防治療：CAESAR,一級(jí)預(yù)防：顯著降低IFD總發(fā)生率；提高移植后總生存率 二級(jí)預(yù)

12、防（既往IFD病史）：顯著降低IFD總發(fā)生率 不預(yù)防：IFD發(fā)生率高，移植后生存率與二級(jí)預(yù)防組相近,Journal of Hematology & Oncology (2016) 9:97,經(jīng)驗(yàn)和診斷驅(qū)動(dòng)治療,經(jīng)驗(yàn)性治療/診斷驅(qū)動(dòng)治療：適宜人群 藥物推薦無重大調(diào)整 治療療程： - 療程根據(jù)IFD證據(jù)而定，至少臨床（體溫、臨床狀況）或IFD相關(guān)微生物學(xué)和/或影像學(xué)指標(biāo),經(jīng)驗(yàn)性治療策略,對(duì)于具有IFD危險(xiǎn)因素的患者；廣譜抗生素治療無效的持續(xù)粒缺發(fā)熱或有效后再次發(fā)熱給予抗真菌治療 發(fā)熱驅(qū)動(dòng)治療：不需要具備任何微生物學(xué)或影像學(xué)證據(jù),經(jīng)驗(yàn)治療：?jiǎn)渭兂掷m(xù)粒缺伴發(fā)熱/無臨床依據(jù)（影像學(xué)）和微生物學(xué)依據(jù),經(jīng)驗(yàn)

13、性治療指廣譜抗生素治療47 d無效的持續(xù)不明原因的粒細(xì)胞缺乏發(fā)熱，或起初抗細(xì)菌有效但37 d后再次出現(xiàn)發(fā)熱時(shí)，給予的抗真菌治療。不需要具備任何微生物學(xué)或影像學(xué)證據(jù),1.Maertens J, Nucci M 97: 325-7 2.血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）,臨床實(shí)踐的標(biāo)準(zhǔn)治療或普遍應(yīng)用策略： - CAESAR研究中我國抗真菌治療的85% 優(yōu)勢(shì)：臨床判斷標(biāo)準(zhǔn)簡(jiǎn)單統(tǒng)一，易于執(zhí)行，不依賴于實(shí)驗(yàn)室診斷手段（CT或GM/PCR等） 存在問題： - 發(fā)熱作為治療起點(diǎn)的非特異性（真菌感染、細(xì)菌或病毒感染、免疫性因素等多種） - 過度治療：毒副作用、誘導(dǎo)耐藥和醫(yī)療費(fèi)用增加,經(jīng)驗(yàn)性治療

14、策略,診斷驅(qū)動(dòng)治療或搶先治療（pre-emptive therapy）： 患者具有IFD微生物學(xué)標(biāo)志（如GM/G試驗(yàn)、非無菌部位或非無菌操作所獲得的標(biāo)本真菌培養(yǎng)或鏡檢陽性）或臨床標(biāo)志（肺部CT異常等），未達(dá)到確診或臨床診斷級(jí)別時(shí)給予抗真菌治療 啟動(dòng)治療依賴診斷技術(shù)（影像學(xué)或?qū)嶒?yàn)室） 擬診和未確定IFD,診斷驅(qū)動(dòng)治療策略,臨床上只存在微生物學(xué)證據(jù)（GM/PCR或顯微鏡檢查或痰培養(yǎng)陽性結(jié)果)，無臨床影像學(xué)證據(jù),診斷驅(qū)動(dòng)治療：“未確定”類型I,1.Maertens J, Nucci M 97: 325-7 2.血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 血液科

15、 骨髓移植病區(qū),臨床上存在非特異性影像學(xué)表現(xiàn)，但有/或無微生物學(xué)證據(jù)（GM/PCR等）,診斷驅(qū)動(dòng)治療：“未確定”類型II,1.Maertens J, Nucci M 97: 325-7 2.血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）,診斷驅(qū)動(dòng)治療：擬診IFD患者,臨床上特異性影像學(xué)表現(xiàn)，無微生物學(xué)證據(jù),1.Maertens J, Nucci M 97: 325-7 2.血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）,尚無大樣本循證醫(yī)學(xué)依據(jù)證實(shí)診斷驅(qū)動(dòng)治療優(yōu)于經(jīng)驗(yàn)性治療并可替代經(jīng)驗(yàn)性治療；診斷驅(qū)動(dòng)治療是目前發(fā)展趨勢(shì) 診斷驅(qū)動(dòng)治療的優(yōu)勢(shì)取決于IFD風(fēng)險(xiǎn)人群： 診斷驅(qū)動(dòng)治療更適合于IFD

16、風(fēng)險(xiǎn)低的患者 經(jīng)驗(yàn)性治療更適合覆蓋高?；颊?經(jīng)驗(yàn)性治療與診斷驅(qū)動(dòng)治療策略,經(jīng)驗(yàn)性治療推薦用于高?；颊撸喝绯掷m(xù)粒缺10天患者 經(jīng)驗(yàn)性治療不推薦用于低?；颊撸喝绯掷m(xù)粒缺7天患者；除非出現(xiàn)侵襲性真菌感染的依據(jù)：影像學(xué)（CT）和微生物學(xué)依據(jù)(GM/G實(shí)驗(yàn)等)* * 診斷驅(qū)動(dòng)治療：排除針對(duì)臨床診斷和確診病例的目標(biāo)治療,IDSA指南：經(jīng)驗(yàn)性或診斷驅(qū)動(dòng)治療,目標(biāo)治療,念珠菌血癥： 推薦藥物治療 中心靜脈置管拔出或保留；推薦棘白和脂質(zhì)體兩性霉素B 播散性念珠菌病：慢性 臨床癥狀控制、持續(xù)抗真菌治療條件下進(jìn)行原發(fā)疾病治,目標(biāo)治療,單藥 vs. 聯(lián)合治療： 原則推薦單藥治療 聯(lián)合治療：不推薦（2013）修訂為有條

17、件推薦 單藥治療失敗、多部位或耐藥真菌感染 作用機(jī)制不同的藥物聯(lián)合： 棘白菌素類和三唑類、棘白菌素類和多烯類,抗真菌治療的療程,預(yù)防治療： 療程主要取決于患者IFD高危因素的改善，如再障或接受化療病例應(yīng)覆蓋粒細(xì)胞缺乏期（至中性粒細(xì)胞恢復(fù)0.5109/L），造血干細(xì)胞移植患者一般至少覆蓋移植后3個(gè)月，合并急性或慢性GVHD接受免疫抑制藥物治療則療程應(yīng)延長至GVHD臨床癥狀控制，免疫抑制劑基本減停為止。,抗真菌治療的療程,經(jīng)驗(yàn)治療、診斷驅(qū)動(dòng)療程和目標(biāo)治療： 根據(jù)IFD證據(jù)而定，至少應(yīng)用至體溫降至正常、臨床狀況穩(wěn)定 IFD相關(guān)微生物學(xué)和/或影像學(xué)指標(biāo)恢復(fù)正常,指南主要內(nèi)容,流行病學(xué)：流行病學(xué)特征；危

18、險(xiǎn)評(píng)估 診斷標(biāo)準(zhǔn)：診斷標(biāo)準(zhǔn)；影像學(xué)；微生物學(xué) IFD治療： 預(yù)防治療；經(jīng)驗(yàn)治療；診斷驅(qū)動(dòng)治療；確診治療 IFD療效評(píng)估,療效評(píng)估,預(yù)防治療評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)： - 開始抗真菌治療至停藥后7天內(nèi)無新發(fā)IFD（突破性真菌感染）或原有真菌感染復(fù)發(fā)；治療期間未因藥物副作用或不能耐受而停藥。 經(jīng)驗(yàn)治療或診斷驅(qū)動(dòng)治療： 開始抗真菌治療至停藥后7天內(nèi)無新發(fā)真菌感染； 開始治療至停藥后7天內(nèi)患者存活； 治療期間未因藥物副作用或缺乏療效導(dǎo)致停藥； 開始治療后患者在中性粒細(xì)胞缺乏期間退熱； 基線真菌感染在治療結(jié)束時(shí)達(dá)到完全或部分有效。,療效評(píng)估,CT評(píng)估時(shí)間： 依據(jù)IFD臨床進(jìn)展和/或恢復(fù)速度而定 部分治療有效和/或伴粒細(xì)胞恢復(fù)患者CT病灶可呈一過性增大 - 確診I