1、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院 風(fēng)濕病學(xué)科 鮑春德,ANCA相關(guān)性血管炎診斷、治療進(jìn)展,血管炎是指血管壁內(nèi)或穿透血管全身的炎癥，可引起血流異常，血管完整性破壞。 它可累及全身一個(gè)或多個(gè)臟器，累及多種類型的血管，而以某一種血管類型累及為主。 血管炎癥，破壞的后果，造成受累血管所供血的組織缺血，炎癥。,定 義,診斷困難： 較少見，發(fā)病率低 臨床表現(xiàn)差不多 全身血管均可受累 根據(jù)臨床癥狀難以作出診斷,系統(tǒng)性血管炎的診斷,多臟器累及，持續(xù)時(shí)間長（如皮疹， 關(guān)節(jié)炎，垂足，肺腎累及） 不同年齡組患同一種病變，如中風(fēng)， 心梗 全身癥狀與體征不符,如何提示血管炎,系統(tǒng)性血管炎分類,1993年，Chapel H

2、ill Consensus Conference 大血管血管炎： 巨細(xì)胞（顳）動(dòng)脈炎 多發(fā)性大動(dòng)脈炎 中等大小血管血管炎： 結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎（PAN） 川畸?。↘awasaki Dis.） 小血管血管炎： Wegeners肉芽腫， Churg-Strauss綜合征， 顯微鏡性多動(dòng)脈炎， Henoch-Schonlein綜合征(紫癜) 原發(fā)性冷球蛋白血癥， 皮膚白細(xì)胞破屑性血管炎,Wegeners肉芽腫 ANCA-相關(guān)血管炎 Churg-Strauss綜合征 顯微鏡下多動(dòng)脈炎（MPA) 非ANCA-相關(guān)血管炎-結(jié)節(jié)性動(dòng)脈炎等,血管炎的分類,血管炎？,不明原因的系統(tǒng)性病變 組織血管缺血的癥狀,完整的

3、病史及體格檢查,評估系統(tǒng)累及的程度 尿常規(guī)，血Cr，胸片，CNS影像學(xué)，CSF，CPK，EMG，EKG，超聲,血清學(xué)檢查 ANAs，RF，CH50, 冷球蛋白， 肝炎抗原，ANCA， APL，LAC,符合診斷標(biāo)準(zhǔn)？,明確診斷？,No,治療,Yes,血培養(yǎng)，活檢，經(jīng)食道 心臟超聲，血管造影,No,血管炎診斷,血管炎,中等大小血管炎 （結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎，Kawasakis?。?小血管血管炎,ANCA-相關(guān)血管炎 （Wegeners肉芽腫，mPA, Churg-Strauss綜合征，藥物誘發(fā)）,非ANCA-相關(guān)血管炎,副腫瘤性 小血管炎,免疫復(fù)合物小血管炎 Henoch-schonlein紫癜 冷球蛋

4、白血癥 結(jié)締組織病 相關(guān)性血管炎 無感誘發(fā)血管炎,炎癥性腸病 血管炎,血管炎的診斷,大血管炎 （巨細(xì)胞動(dòng)脈炎，Takayasus病,小血管炎鑒別診斷,小血管炎,ANCA-相關(guān)小血管炎 （WG，mPA, Churg-Strauss Syn,非ANCA-相關(guān)血管炎,Henoch-Schoulein purpura,冷球蛋白血癥,冷球蛋白？,肉芽腫？,有,無,有,無,有,無,Asthma和嗜酸性細(xì)胞增多？,MPA,WG,Churg-Strauss 綜合征,IgA-沉積？,有,無,其他血管炎 （如炎癥性 腸病性血管 炎等,特異性檢查,抗中性白細(xì)胞胞漿抗體（ANCA） PANCA：抗髓過氧化酶（Myel

5、operoxidase） 與腎小球腎炎，Churg-Strass血管 炎，系統(tǒng)性壞死性血管炎綜合征有 關(guān) CANCA：抗蛋白酶3與Wegener肉芽腫 （90）相關(guān),結(jié)合臨床特征，ANCA陽性有助于診斷 單純免疫熒光陽性意義不大，單MPO陽性意義也不大 ANCA陰性不能排除ANCA-相關(guān)的血管炎 持續(xù)ANCA陽性，而臨床病情已緩解無需繼續(xù)治療 ANCA轉(zhuǎn)陰性后對變成陽性，要警惕疾病復(fù)發(fā),ANCA臨床意義,易累及腎臟、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng) ANCA陽性 肺部影像學(xué)、腎臟活檢、EMG檢查有特征性,ANCA相關(guān)血管炎,ANCA相關(guān)血管炎的臨床特征,ANCA相關(guān)性血管炎臨床特征,肺部表現(xiàn) 肺的表現(xiàn)發(fā)病時(shí)

6、() 總發(fā)生率() 肺累及 45 87 放射學(xué)發(fā)現(xiàn) 肺浸潤 25 67 肺結(jié)節(jié) 23 58 肺癥狀 咳嗽 19 46 咯血 12 30 胸膜炎 10 28 支氣管鏡檢查：排除感染 肺功能檢查：阻塞性通氣障礙,WG：肺活檢所見 病理所見 發(fā)生率（） 開胸肺活檢 血管炎壞死 89 肉芽腫壞死 90 肉芽腫血管性壞死 91 經(jīng)支氣管鏡活檢 血管炎 7 肉芽腫血管炎 5,39例ANCA相關(guān)性血管炎患者的臨床表現(xiàn),39例ANCA相關(guān)性血管炎患者的實(shí)驗(yàn)室檢查,39例ANCA相關(guān)性血管炎患者的分類,Churg-Stauss,Churg-Strauss,Microscopic Polyangiitis,Mic

7、roscopic Polyangiitis,Microscopic Polyangiitis,美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)1990年Churg-Strauss綜合征分類診斷標(biāo)準(zhǔn),中老年患者，不明原因發(fā)熱，皮疹，神經(jīng)炎等 腎臟損害 肺部累及 P-ANCA陽性 腎或肺組織活檢,MPA診斷,PAN與MPA的區(qū)別 特征 PAN MPA 受累血管類型 中及小A. 小血管（Cap， (肌肉A.) 微靜脈，微動(dòng)脈） 腎累及 腎血管炎伴腎血管 性高血壓，血管瘤 急進(jìn)性腎小球腎炎 肺病變 肺出血 周圍N.病 5080 1020 復(fù)發(fā) 實(shí)驗(yàn)室檢查 ANCA （20） （5080） HBV感染 異常動(dòng)脈造影（微動(dòng) 脈痛，狹窄）

8、,血管炎治療階梯,ANCA相關(guān)性血管炎治療,誘導(dǎo)緩解標(biāo)準(zhǔn)治療（激素+CTX） 維持治療CTX、Aza、MTX,在使疾病緩解方面，CTX沖擊治療優(yōu)于持續(xù)給藥 感染發(fā)生率低 復(fù)發(fā)率兩者無顯著差異 終末期腎衰竭或死亡方面兩者無顯著差異,Kirsten de coroot，et al. Nephrol Dial Transplant (2001) 16: 20182027,CTX沖擊治療ANCA相關(guān)性血管炎的療效及不良反應(yīng)（與口服比較）,Kirsten de Groot, et al. Nephrol Dial Transplant (2001)16: 2018-2027,Kirsten de Gro

9、ot, et al. Nephrol Dial Transplant (2001)16: 2018-2027,Kirsten de Groot, et al. Nephrol Dial Transplant (2001)16: 2018-2027,Hogan et al. Annals of Internal Med. 2005; 143: 621-631,3例表現(xiàn)為ANCA-PR3升高， 分別為96、88和89U/L（平均914.36U/L，正常參考值5 U/L），在分別免疫吸附治療5次、4次和5次后下降至16.8、21和28U/L（21.93 5.66U/L），下降顯著（p=0.006）.

10、 1例表現(xiàn)為ANCA-MPO升高， 免疫抑制治療前為11U/L（正常參考值5 U/L），經(jīng)4次治療后抗體水平降至正常范圍（2.4U/L），下降顯著。,免疫吸附治療ANCA相關(guān)新月體腎炎,免疫吸附治療時(shí)患者抗體水平變化情況,ANCA-PR3水平（U/L）,GBM抗體水平（U/L）,Rituximab（抗CD20）治療難治性WG,方法：375mg/m2/week x 4 結(jié)果：10例病人全部緩解 半年內(nèi)完全停用激素 隨訪1年，1例復(fù)發(fā) ANCA，CRP ，ESR ，IgM ,Karima A, et al. Ajrccm 2005; 10. 13,B細(xì)胞在ANCA相關(guān)性血管炎發(fā)病機(jī)理中的作用,抗原

11、提純功能 表達(dá)co-stimulatory分子 產(chǎn)生細(xì)胞因子 調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞，T細(xì)胞的分化及激活 產(chǎn)生自身抗體,TNF-a拮抗劑（infliximab)治療ANCA相關(guān)性血管炎,Etanercept聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療WG雙盲、安慰劑對照,治療方案： 標(biāo)準(zhǔn)治療 Prednison: 0.5-1.0mg/kg/d CTX：2mg/kg/d 局限性WG：MTX15-25mg/w 激素減量 6個(gè)月中停用激素 3-6個(gè)月內(nèi)如病情緩解，停用CTX，改用MTX（維持12月），隨后劑量每月減2.5mg 如病人肌酐超過2mg/dl，改用Aza2mg/kg/d，12個(gè)月后每月減25mg,結(jié)果,結(jié)論,標(biāo)準(zhǔn)治療能使少數(shù)病人

12、持久緩解 Etanercept不能提高標(biāo)準(zhǔn)治療的療效 即使用短療程的CTX亦可導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng),39例患者均予以強(qiáng)的松1mg/kg治療46周，同時(shí)給予CTX 0.1-0.2mg/d口服或0.61.0g/月靜滴 612個(gè)月 癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)緩解后予以硫唑嘌呤，羥基氯喹，MTX，驍悉等口服 6例復(fù)發(fā)患者中有2例為單用激素治療，未用免疫抑制劑；4例患者自行停藥而致復(fù)發(fā),39例ANCA相關(guān)性血管炎患者的治療,39例ANCA相關(guān)性血管炎患者的愈后,39例ANCA相關(guān)性血管炎死亡病例分布,39例ANCA相關(guān)性血管炎死亡病例原因分析,Slot et al: Survival in PR3-ANCA asso

13、ciated nephritis. Kidney International 2003; 63: 670-677,ANCA相關(guān)血管炎及預(yù)后因素,Slot et al: Kidney International 2003; 63: 670-677,與死亡相關(guān)的危險(xiǎn)因素,小結(jié),ANCA相關(guān)性血管炎并不少見，死亡率較高 認(rèn)識ANCA相關(guān)性血管炎的臨床特征對早期非常關(guān)鍵 ANCA陽性有助于診斷，但陰性不能排除ANCA相關(guān)性血管炎 糖皮質(zhì)激素加上環(huán)磷酰胺是誘導(dǎo)緩解的標(biāo)準(zhǔn)治療方案 減少復(fù)發(fā)，防治感染（如合用SMZco是降低死亡率的關(guān)鍵,巨細(xì)胞動(dòng)脈炎(Giant Cell Arteritis, GCA)與風(fēng)

14、 濕性多肌痛(Polymalgia Rheumatica, PMA) 概述： 流行病學(xué)：9.3/100,000（總?cè)丝冢?28.6/100,000（50歲） 女：男23：1 好發(fā)年齡50歲 病理：顳A活檢對診斷GCA是必須的，為局灶，節(jié)段性 血管炎癥，血管壁淋巴細(xì)胞浸潤，可伴肉芽腫， 愈合期為內(nèi)脈纖維化，中層疤痕形成 臨床類型：1)頭顱表現(xiàn)為主 2)PMR為主 3)頭顱PMR,臨床特征 頭顱部癥狀：頭痛，觸痛，顳動(dòng) 脈腫，顳合關(guān)節(jié)間歇性跛行 PMR癥狀：對稱性肩帶肌及髖帶肌 疼痛，伴僵硬 眼動(dòng)脈受累：視力，復(fù)視，失明 全身癥狀：發(fā)熱，乏力，消瘦,巨細(xì)胞動(dòng)脈炎診斷標(biāo)準(zhǔn),發(fā)病年齡50歲 頭痛 顳動(dòng)

15、脈異常 血沉50mm/h 顳動(dòng)脈活檢顯示異常,風(fēng)濕性多肌痛鑒別診斷,惡性腫瘤 骨髓瘤，白血病或淋巴瘤 轉(zhuǎn)移性癌 風(fēng)濕性多肌痛 巨細(xì)胞動(dòng)脈炎 關(guān)節(jié)病 頸椎OA，RA，結(jié)締組織病,肌肉疾病 多肌炎，皮肌炎 感染 病毒，細(xì)菌 代謝性疾病 甲減，代謝性骨病 其他 纖維肌痛癥，Parkinson s病,風(fēng)濕性多肌痛鑒別診斷（續(xù)）,治 療 GCR：激素pred, 60mg/d+MTX 抗血小板制劑 PMR：15mg/d,多發(fā)性大動(dòng)脈炎（Takayasus Arteritis） 概述： 病理：急性期：肉芽腫性全層動(dòng) 脈炎，伴有巨細(xì)胞，中彈 力層斷裂，內(nèi)膜，外膜纖 維化，與GCA無法鑒別 臨床特征：1)無癥狀 2)輕度 3)重癥 分型：頭臂型 重腎動(dòng)脈型 混合型 *可為FOU的病因,診斷： 臨床表現(xiàn)：缺血的癥狀和體征 動(dòng)脈造影： 治療： 活動(dòng)期：糖皮質(zhì)激素 免疫抑制劑 固定的動(dòng)脈損害：血管擴(kuò)張術(shù)，血管支架 手術(shù)血管旁路術(shù),皮膚血管炎 概述：主要累及皮膚小血 管(毛細(xì)血管,后微V, 微動(dòng)脈), 有時(shí)也可 累及內(nèi)臟小血管,病理：淋巴細(xì)胞性血管炎：藥物， 腫瘤，CTD及許多皮膚炎 癥性疾病 白細(xì)胞碎屑性血管炎：藥 物，CTD，感染，Henoch- Scholein Purpura,臨床表現(xiàn) 全身表現(xiàn)： 皮膚表現(xiàn)： 單純性過敏性紫癜 潰瘍，壞死 尋麻疹樣血管炎 器官受累的表現(xiàn)： He