1、藥物相互作用 Drug Interactions,聯(lián)合用藥的定義,聯(lián)合用藥是指同時或相隔一定時間內(nèi)使用兩種或兩種以上的藥物。,聯(lián)合用藥的治療意義,提高藥物的療效； 減少藥物的某些副作用； 減緩機體耐受性 延緩病原體耐藥性 治療多種病癥,咦?這種吃過了嗎?,藥物相互作用概述 藥動學方面的相互作用 藥效學方面的相互作用 物理化學方面的相互作用 藥物與食物間的相互作用 有害相互作用的臨床對策,本章主要內(nèi)容,在藥物治療中，所應(yīng)用的藥物之間相互干擾和影響，改變了藥物原有的理化性質(zhì)、體內(nèi)過程、靶組織對藥物的敏感性，從而改變藥物的藥理效應(yīng)或毒副反應(yīng)。,一、藥物相互作用概述 Drug Interactions

2、,相關(guān)概念,相互作用對(interaction pair) 能夠引起藥物效應(yīng)變化的兩個藥物 目標藥物(object drug, or index drug) 在聯(lián)合用藥中，藥效發(fā)生變化的藥物 相互作用藥物，促發(fā)藥物(interaction drug, or precipitating drug) 在聯(lián)合用藥中，引起其他藥物發(fā)生變化的藥物,一、藥物相互作用概述,體外相互作用,體內(nèi)相互作用,一、藥物相互作用概述,有利于治療： 增強主藥的療效 降低副作用 減少耐藥性 治療合并癥,不利于治療： 降低藥物療效 增強副作用 配伍禁忌（Incompatibility）,影響藥物吸收的相互作用 影響藥物分布的

3、相互作用 影響藥物代謝的相互作用 影響藥物排泄的相互作用,二、藥物動力學方面的相互作用,二、藥物動力學方面的相互作用吸收,1 Disintegration 2 Dissolution 3 Passive Diffusion 4 Active Transport,胃腸道pH值的影響 胃排空、腸蠕動 絡(luò)合或螯合作用 吸附作用 腸內(nèi)代謝 其他作用,二、藥物動力學方面的相互作用吸收,二、藥物動力學方面的相互作用吸收,1)胃腸道pH的影響 多數(shù)藥物在胃腸道以被動轉(zhuǎn)運方式吸收，遵循 跨膜簡單擴散規(guī)律，脂溶性是決定這一過程的主要 因素。非解離型藥物易吸收，解離型藥物則不易吸 收。 胃腸道pH通過影響藥物的解

4、離度從而影響藥物的吸收,pH的影響（Handerson-Hasselbalch方程） 弱酸性藥物 pKa pH = lg ( HA / A- ) 弱堿性藥物 pKa pH = lg ( A- / HA ) 水楊酸 pKa=3，在胃內(nèi)有較好吸收； 奎寧pKa=8.4，在小腸吸收較好,二、藥物動力學方面的相互作用吸收,改變胃腸道的pH 影響藥物的解離度和吸收率 應(yīng)用抑制胃酸分泌藥、抗酸藥后，提高了胃腸道的pH值，弱酸性藥物在堿性環(huán)境中解離部分增多，吸收減少,2)胃排空及腸蠕動 胃排空的速度決定藥物抵達小腸的速度，進而影響藥物起效的速度:胃排空慢，吸收亦慢；胃排空快，吸收亦快 促進胃排空藥：多潘立酮

5、，（胃復(fù)安）甲氧氯普胺; 抑制胃排空藥：阿托品，溴丙胺太林（普魯本辛）; 腸蠕動減慢，內(nèi)容物停留時間延長，會增加藥物的吸收；反之，則減少藥物的吸收 如：瀉藥加速腸蠕動，使藥物吸收減少,二、藥物動力學方面的相互作用吸收,二、藥物動力學方面的相互作用吸收,普魯本辛(抗膽堿作用)+維生素B2 甲氧氯普胺(加強胃腸運動) +維生素B2,普魯本辛(抗膽堿作用)+對乙酰氨基酚 甲氧氯普胺(加強胃腸運動) +對乙酰氨基酚,舉例：,3）絡(luò)合或螯合 與金屬離子絡(luò)合生成難溶性化合物，減少吸收；,二、藥物動力學方面的相互作用吸收,四環(huán)素+Fe2+或Ca2+ 發(fā)生絡(luò)合吸收,4）吸附 藥用炭、矽碳銀等有較強吸附作用，能

6、吸附很多藥物，從而使藥物吸收減少；,二、藥物動力學方面的相互作用吸收,5）腸內(nèi)代謝 地高辛 + 廣譜抗生素,二、藥物動力學方面的相互作用吸收,70歲女性使用地高辛0.25mg/日，使用4日后，開始使用克拉霉素 4日后，因惡心、嘔吐、無力、視野中出現(xiàn)褐斑、心電圖異常收入院 血清地高辛 = 5.4ng/mL,腸內(nèi)代謝 地高辛 + 廣譜抗生素,二、藥物動力學方面的相互作用吸收,雙氫地高辛 10%,苷元 （解毒）,體內(nèi) 6070%,腸桿菌,二、藥物動力學方面的相互作用吸收,腸內(nèi)代謝 甲氨喋呤 + 新霉素,. 甲氨蝶呤在腸內(nèi)代謝后毒性降低，而且 易于吸收，可被新霉素抑制而增加毒性,二、藥物動力學方面的相

7、互作用吸收,其他 削弱腸吸收功能 細胞毒類藥物如長春堿，長春新堿，環(huán)磷酰胺等能破壞腸道粘膜，損害腸粘膜的功能，妨礙其他藥物的吸收。 對氨水楊酸能改變腸壁的功能 對氨基水楊酸鈉 + 利福平 利福平 50%,二、藥物動力學方面的相互作用分布,競爭蛋白結(jié)合部位 改變組織血流量,1、競爭蛋白結(jié)合部位 大部分藥物以不同程度與血漿蛋白可逆性結(jié)合，結(jié)合部位發(fā)生競爭性相互置換； 置換后，游離型藥物增多，藥效增強。 蛋白結(jié)合率高的、治療窗狹窄的藥物被置換后具有明顯的臨床意義,二、藥物動力學方面的相互作用分布,靶位,血漿,游離藥物,A B,藥物競爭蛋白結(jié)合部位 A 單獨給甲藥 B 甲藥+乙藥,游離藥物,白蛋白,抗

8、凝血藥：華法林（99%，9L） 華法林 + 保泰松，出現(xiàn)急性出血,二、藥物動力學方面的相互作用分布,降糖藥：甲苯磺丁脲（98%，10L） 甲苯磺丁脲 + 磺胺類藥物，出現(xiàn)低血糖反應(yīng)；,二、藥物動力學方面的相互作用分布,2、改變組織分布量,異丙腎上腺素與NA相反,NA+利多卡因,NA減少肝血流量,利多卡因肝分布減少,肝代謝利多卡因減少,利多卡因血濃度升高,二、藥物動力學方面的相互作用代謝,人類CYP3A4晶體結(jié)構(gòu),藥物對酶的誘導或抑制,二、藥物動力學方面的相互作用代謝,酶誘導作用 酶抑制作用,1、酶誘導 酶誘導作用（Enzyme Induction Effects） 使肝藥酶數(shù)量增加或活性增強，

9、加速本身或其他藥物的代謝，導致藥效減弱。 酶誘導劑（Enzyme Inducer） 乙醇、巴比妥類、利福平、水合氯醛、苯妥英鈉等,二、藥物動力學方面的相互作用代謝,2、酶抑制 酶抑制作用（Enzyme Inhibition Effects） 使肝藥酶數(shù)量減少或活性降低，減慢本身或其他藥物的代謝，導致藥效增強、不良反應(yīng)發(fā)生率增加。 酶抑制劑（Enzyme Inhibitor） 氯霉素，西咪替丁，環(huán)丙沙星，保泰松等；,二、藥物動力學方面的相互作用代謝,主要細胞色素P450酶的常見誘導劑和抑制劑,酶促作用引起的藥物相互作用 酶促藥物 使代謝增快，作用減弱的藥物 巴比妥類 苯妥英鈉 乙醇 灰黃霉素、水

10、合氯醛 保泰松,酶抑作用引起的藥物相互作用 酶抑制藥 使代謝降低，作用增強的藥物 氯霉素 西咪替丁 酚噻嗪衍生物 紅霉素,苯妥英鈉、甲苯磺丁脲 氯磺丙脲、香豆素類,華法林、安定、氯氮卓、 氨基比林，茶堿,三環(huán)類抗抑郁藥 特非那定 氨茶堿,酶抑作用引起的藥物相互作用 酶抑制藥 使代謝降低，作用增強的藥 利他林 異煙肼 對氨基水楊酸 香豆素類,病例分析一,長期服用格列本脲的糖尿病患者因細菌感染而服用復(fù)方磺胺甲噁唑，結(jié)果導致低血糖發(fā)生。,磺胺類藥物競爭性地抑制了CYP2C9活性， 導致格列本脲藥物作用增強，產(chǎn)生低血糖,病例分析二,1例75歲女性患者服用地高辛(250 g /d) 長達4年之久，在加服

11、甲基紅霉素(250 mg, 2/d)后的第3天，出現(xiàn)地高辛毒性反應(yīng)(4.2 nmol/L),腸壁中P-gp，可使地高辛返回腸腔，從而減少藥物的吸收 甲基紅霉素和其他大環(huán)內(nèi)酯抗生素可抑制P-gp的泵作用，使地高辛吸收增加 大環(huán)內(nèi)酯類抑制腸道菌群，減少對強心苷的分解,P-glycoprotein(P-gp) 對藥物代謝的影響 為多藥耐藥基因的產(chǎn)物 是外流性轉(zhuǎn)運蛋白(efflux transporter) 可減少藥物在細胞內(nèi)的積累 可將藥物轉(zhuǎn)運至腸腔 某些藥物可誘導P-gp表達(利福平、苯巴比妥) 某些藥物可抑制P-gp表達(紅霉素、酮康唑),病例分析三,16位受試者在連續(xù)使用貫葉連翹900mg/日

12、14日后，使用10mg辛伐他汀 辛伐他汀的曲線下面積（AUC）明顯降低 誘導CYP3A4？,Sugimoto K et al. Clin Pharmacol Ther 2001; 70: 518-24.,辛伐他汀酸曲線下面積（AUC）,辛伐他汀 辛伐他汀+貫葉連翹,貫葉連翹增加CYP3A4活性,12位受試者使用探針藥物和貫葉連翹900mg/日14日 咖啡因（1A2） 甲苯磺丁脲（2C9） 右美沙芬（2D6） 咪達唑侖（3A4） 僅咪達唑侖受到影響（口服給藥靜脈給藥）,Wang Z et al. Clin Pharmacol 2001; 70: 317-26.,血清咪達唑侖（%對照）,咪達唑侖

13、咪達唑侖靜脈+貫葉連翹 咪達唑侖口服+貫葉連翹,二、藥物動力學方面的相互作用代謝,研究熱點：藥物代謝相互作用,二、藥物動力學方面的相互作用排泄,腎小球的濾過 腎小管的重吸收 腎小管主動分泌的改變,二、藥物動力學方面的相互作用排泄,排泄是指血液循環(huán)內(nèi)的藥物及其代謝產(chǎn)物被轉(zhuǎn)運到體外的過程 藥物及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟排出體外，腎排泄是腎小球濾過、腎小管重吸收和腎小管分泌三者的綜合結(jié)果。,二、藥物動力學方面的相互作用排泄,尿,1Glomerular Filtration 2Reabsorption 3Active Secretion,1,2,3,二、藥物動力學方面的相互作用排泄,1、腎小球的濾過（影響

14、較?。?結(jié)合型藥物不能通過腎小球濾過膜，游 離型藥物，分子大小適當者可經(jīng)腎小球濾過膜 進入原尿。 蛋白結(jié)合率,二、藥物動力學方面的相互作用排泄,2、腎小管的重吸收作用 為被動吸收過程，受藥物脂溶性、解離度和尿液pH的影響 弱酸性藥物在酸性尿液中，非離子型，易被腎小管現(xiàn)吸收，排出較少;堿性尿液時，解離度增大，再吸收減少，排出增多 弱酸性藥物（如阿司匹林、苯巴比妥、雙香豆素等）與Vc注射液并用 弱堿性藥物（苯并胺，氨茶堿等）與碳酸氫鈉并用,3、腎小管主動排泌 為主動轉(zhuǎn)運過程，需要特殊的轉(zhuǎn)運載體，即酸性藥物 載體和堿性藥物載體 當兩種酸性藥物或兩種堿性藥物合用時，可相互競爭載 體 如：青霉素(頭孢霉

15、素、氨甲蝶呤)+ 丙磺舒,二、藥物動力學方面的相互作用排泄,二、藥物動力學方面的相互作用小結(jié),吸收：pH、胃排空、絡(luò)合、吸附、腸內(nèi)代謝等； 分布：競爭蛋白結(jié)合部位、置換作用； 代謝：酶誘導、酶抑制作用； 排泄：腎小球濾過、腎小管重吸收、主動分泌；,三、藥效學方面的相互作用,兩種以上藥物聯(lián)合應(yīng)用時，通過影響藥物與受體的作用，一種藥物改變了另一種藥物的藥理效應(yīng)，但對藥物的藥動學指標無明顯影響,協(xié)同（synergism）、相加（additive effect） 敏感化作用（sensitization） 拮抗作用（antagonism）,三、藥效學方面的相互作用,1、協(xié)同或相加 （1）作用于同一部位或

16、受體協(xié)同或相加 相加：A（1）B（1） 2 協(xié)同：A（1）B（1） 2 氨基糖苷類 + 硫酸鎂，引起呼吸麻痹； 阿司匹林 + 紅霉素，耳毒性； 氨基糖苷類互相配伍，耳、腎霉性亦增加,三、藥效學方面的相互作用,三、藥效學方面的相互作用,三、藥效學方面的相互作用,（2）作用于不同作用部位或受體的協(xié)同或相加 阿托品 + 解磷定，解救有機磷中毒； 阿托品為M受體阻斷藥, 能阻斷M受體,可迅速緩解M樣癥狀; 解磷定為膽堿酯酶復(fù)活藥，它既可與游離的有機磷結(jié)合，又可使已被有機磷抑制的膽堿酯酶復(fù)活。,（2）作用于不同作用部位或受體的協(xié)同或相加 氫氯噻嗪 + 氨基糖苷類，引起永久性耳聾； 利尿藥（氫氯噻嗪）改變

17、體內(nèi)鈉鉀比例，引起電解 紊亂. 氨基糖苷類藥物的耳毒性。,三、藥效學方面的相互作用,三、藥效學方面的相互作用,2、敏感化作用 一種藥物可使組織或受體對另一種藥物敏感性 增強，稱為敏感化現(xiàn)象 如：排鉀利尿藥+地高辛，增加地高辛的毒性；,3、拮抗作用 A(1)+B(1)1 競爭性拮抗：甲苯磺丁脲 + 氫氯噻嗪，氫氯噻嗪等能使血糖升高，拮抗降血糖作用 腎上腺素+ 氯丙嗪，氯丙嗪具有-阻滯作用，可使腎上腺素升壓作用轉(zhuǎn)為降壓作用； 非競爭性拮抗：左旋多巴 + 維生素B6,三、藥效學方面的相互作用,在患者用藥前，藥物相互間發(fā)生化學或物理性 相互作用，使藥性發(fā)生變化，即物理化學性相互作 用。 注射劑配伍變化

18、 固體藥物間的相互作用,四、物理化學方面的相互作用,四、物理化學方面的相互作用注射劑配伍,配伍變化的分類 可見配伍變化 混濁、沉淀、結(jié)晶、變色 不可見配伍變化 水解、效價下降、聚合變化,注射劑配伍變化發(fā)生的原因： 1、沉淀 1）溶劑系統(tǒng)改變：含有非水溶劑（含有乙醇、丙二醇甘油等）的注射劑加入水性溶液中。 如：氯霉素注射液加入到葡萄糖或氯化鈉注射液;,VVV V,四、物理化學方面的相互作用注射劑配伍,2）pH改變：注射劑的重要因素，pH不適當，藥物會產(chǎn)生沉淀或加速分解。 5%硫噴妥鈉注射液與5%葡萄糖注射液配伍； 青霉素G混合后pH4.5時4h降解10%，而pH3.6時 1h降解10% 先鋒5號

19、在5%葡萄糖液中與Vc配伍，24h降解8.9%，并用時間不能超過6h,四、物理化學方面的相互作用注射劑配伍,四、物理化學方面的相互作用注射劑配伍,3）直接反應(yīng)：藥物直接與輸液中一種成份反應(yīng) 如： 四環(huán)素與鈣鹽、鐵鹽、鋁鹽、鎂鹽 4）電解質(zhì)的鹽析：親水膠體或蛋白質(zhì)藥物與電解質(zhì)配伍;,四、物理化學方面的相互作用注射劑配伍,2、變色：藥物與藥物之間發(fā)生化學反應(yīng) 酚類藥物及其衍生物、含酚類的藥物與鐵鹽 3、聚合：有些藥物在放置過程中，在溶液中會形成聚合物。聚合物進入體內(nèi)會引起過敏，形成與時間與溫度有關(guān)。 如：青霉素、氨芐西林、頭孢噻啶； 4、降效：復(fù)方氯化鈉注射液可加速氨芐西林的降解,血液：不透明，產(chǎn)

20、生沉淀混濁時不易觀察，血液成分復(fù)雜，與藥物配伍后易溶血。 20甘露醇：為一過飽和溶液，一般不會析出結(jié) 晶，若加入藥物，易析出結(jié)晶； 脂肪乳劑：要求油的分散程度很細，油相直徑在幾個m以下，加入藥物會破壞乳劑的穩(wěn)定性，易發(fā)生破乳、油相合并、油相凝聚；,不能配伍的情況,四、物理化學方面的相互作用固體藥物之間,1、潮解，結(jié)塊 1）藥物間反應(yīng)成水分 2）含結(jié)晶水藥物與其他藥物配伍后，結(jié)晶水減少 或釋放出結(jié)晶水。 如：碳酸鈉與醋酸鉛 劑型受到破壞，易導致藥物分解失效,2、 液化，共熔 一些醇類、酚類、酮類、酯類藥物如簿荷腦、樟腦、麝香草酚、苯酚、水合氯醛等，在一定溫度下低共熔混合物發(fā)生液化。 如：水合氯醛

21、與樟腦共研形成低熔點共熔物 3、爆炸 強氧化劑（高錳酸鉀，碘）和強還原劑（硫，醇類、甘油）接觸發(fā)生爆炸。,四、物理化學方面的相互作用固體藥物之間,五、藥物與食物之間的相互作用,食物對藥物作用的影響 果汁對藥物作用的影響 乙醇、茶葉、煙草對藥物作用的影響,胃排空速度 食物性質(zhì)：流體食物快于固體食物 食物種類：糖類 蛋白質(zhì) 脂肪,五、藥物與食物之間的相互作用食物,高蛋白食物： 左旋多巴是依靠主動轉(zhuǎn)運從小腸中吸收。蛋白質(zhì)中的芳香氨基酸能與左旋多巴競爭同一載體系統(tǒng)，因此高蛋白飲食可降低左旋多巴的療效。 高脂肪食物：增加難溶藥物（灰黃霉素、異維甲酸）的吸收 牛奶及富含離子的食物:影響四環(huán)素類藥物吸收。,

22、五、藥物與食物之間的相互作用食物,Grapefruit juice,五、藥物與食物之間的相互作用葡萄柚汁,維他命C、天然維生素P、膳食 纖維、高鉀、低鈉、高葉酸 、 天然果膠,美容、減肥 降血壓、降血脂 抗癌作用 預(yù)防胎兒畸形,柚苷、呋喃香豆素類及香檸素可選擇性抑制腸壁CYP3A4，減少腸道首過，AUC和Cmax增長36倍。,五、藥物與食物之間的相互作用-葡萄柚汁 Grapefruit juice,尼魯?shù)仄?、非洛地平受影響最大，其次是硝苯地平、尼卡地平和尼群地平，再次是維拉帕米，地爾硫卓和氨氯地平受影響最小。,美國FDA提醒使用降壓藥的病人，不要與葡萄柚汁同服，或至少間隔12 h以上。,一般飲酒人群 誘導肝藥酶：肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增生、藥物氧化酶數(shù)量增加，肝藥酶活性增強，藥物代謝速度加快。 增加吸收量：飲酒后胃腸血液循環(huán)加快，使用巴比妥類藥物，中樞抑制作用增強。 加快吸收速度：使緩釋包衣材料的溶解，加速緩釋制劑釋藥，導致藥效增強或發(fā)生中毒反應(yīng)。,五、藥物