1、MRSA感染與藥物選擇 甲氧西林的金黃色葡萄球菌,1,MRSA感染概述,MRSA是引起許多深部感染以及皮膚感染的主要致病菌，包括肺部感染，腦、肝、腎、乳腺等臟器膿腫以及膿皰病、燒傷感染等。 在全球范圍內(nèi)有很高的發(fā)病率和死亡率，已成為醫(yī)院感染中的嚴重問題。 自1961年英國發(fā)現(xiàn)第1株MRSA以來，MRSA在全世界范圍內(nèi)廣泛傳播，常造成醫(yī)院感染的暴發(fā)流行，被稱為“超級細菌”。,2,MRSA對甲氧西林耐藥是由于細菌獲得了mecA基因編碼的外源性青霉素結(jié)合蛋白PBP2a，該蛋白與B一內(nèi)酰胺類抗生素的親和力低，從而使細菌能在抑制其他所有青霉素結(jié)合蛋白(PBP)功能的藥物濃度下生長。 2002年，美國國家

2、臨床實驗室標準化委員會 (NCCLS)指出，一旦金黃色葡萄球菌檢出mecA基因或替代性PBP2a，即可定為MRSA。,3,一般認為人是MRSA的主要儲菌庫。 鼻腔可帶菌和定植，身體其他部位包括呼吸道和皮膚的傷口、燒傷創(chuàng)面、氣管切開部位甚至正常皮膚，以及肛周和直腸都可有MRSA定植。 醫(yī)護人員一過性帶菌在流行病學上的意義可能不如病人的重度攜帶菌重要，然而在暴發(fā)流行中通常很容易追蹤到醫(yī)護人員帶菌。,4,MRSA的主要傳播方式是定植或感染患者所帶細菌經(jīng)醫(yī)護人員的手傳播至其他病人，為接觸性傳播。 曾有報道經(jīng)食物傳播導致暴發(fā)流行。 經(jīng)空氣傳播被認為是肺炎的可能途徑，在燒傷病房可能是重要的。,5,MRSA

3、感染分為： 院內(nèi)獲得性MRSA 院外獲得性MRSA,6,各地報道的MRSA發(fā)生率差異都較大. 1999年JAC報道歐洲不同國家間MRSA發(fā)生率最低的不到1，最高的可達80. 我國各地報道MRSA發(fā)生率也波動在3080之間。,院內(nèi)獲得性MRSA,7,中國MRSA的分離率,798 isolates, 2006, 12 Cities, China,%,Wang H et al. Int J Antimicrob Agents 2008; (online),8,9,10,院內(nèi)感染MRSA的危險因素,MRSA的感染多發(fā)生于男性，年齡60歲。 合并多種疾病的患者，危重癥、多臟器 功能不全、糖尿病、新生兒等

4、的免疫力 低下者術(shù)后及大面積燒傷的患者。 長期在ICU能夠增加MRSA的感染率。,11,有資料表明在ICU2周MRSA的感染率會增加2.5倍，3周MRSA的感染率會增加4倍。 與MSSA感染的患者相比，MRSA的患者無論是感染前還是感染后，在ICU的平均住院時間都更長： 另外抗生素的使用不當、留置導尿管、血管內(nèi)插入的裝置等都會誘發(fā)MRSA的產(chǎn)生。,12,對ICU病房3720例住院患者醫(yī)院獲得性感染者的臨床資料進行調(diào)查表明，發(fā)生金葡菌院內(nèi)感染150例，其中MRSA感染108例，MRSA占金葡菌的比例為72。,13,院外獲得性MRSA,19981999年我國9大城市MRSA社區(qū)獲得感染 患者的檢出

5、率達21.84。 對源自食品、公共用具、空氣、食物中毒等醫(yī)院外標本中分離到的金黃色葡萄球菌進行MRSA和多重耐藥性測定，MRSA檢出率為9.52。 檢出的MRSA耐藥性特征與院內(nèi)分離到的MRSA相同，具多重耐藥性，尤其是對青霉素和一內(nèi)酰類抗生素。,14,15,HA-MRSA versus CA-MRSA,16,美國感染性疾病的死亡情況,No. of patients died,Boucher HW and Corey GR. Clin Infect Dis 2008;46:S344-9.,17,MRSA感染的治療,糖肽類萬古霉素一直被認為是治療MRSA最有效的藥物。然而1996年日本報道了第1

6、例對萬古霉素中介的MRSA；隨后在2002年，第1例對萬古霉素耐藥的葡萄球菌(VRSA)在密歇根州被發(fā)現(xiàn)。此后，日本、法國、巴西等國家也證實了VRSA的存在,18,MRSA對萬古霉素的MIC值高漂,MIC (mg/L),百分比(%),Steinkraus G et al. J Antimicrob Chemother. 2007;60:788-94,19,萬古霉素對金葡菌MIC1ug/mL比例增加,Wang G et al. J Clin Microbiol. 2006;44:3883-3886,年,近年來，萬古霉素對70%金黃色葡萄球菌的MIC值1g/mL*,分離菌株的百分比(%),*一項自

7、2000年1月至2004年12月UCLA醫(yī)學中心對6003例臨床分離金黃色葡萄球菌菌株進行的分析監(jiān)測結(jié)果,2000 (n=945),2001 (n=1026),2002 (n=1317),2003 (n=1297),2004 (n=1418),20,萬古霉素、替考拉寧對MRSA的MIC分布（全國耐藥監(jiān)測）,2005（402株）,2006（473株）,21,MRSA對萬古霉素MIC越高，治療失敗率越高,(10/21),(12/17),(23/25),治療失敗率(%),0.5,1,2,MIC, g/mL,Moise-Broder PA, et al. Clin Infect Dis. 2004 J

8、un 15;38(12):1700-5,22,金葡菌對萬古霉素MIC增加，hVISA占有比例越來越大,Tenover FC,et al. Clin Infect Dis. 2007 May 1;44(9):1208-15,例數(shù),萬古霉素MIC, g/mL,23,hVISA的概念,異質(zhì)性萬古霉素中介的金黃色葡萄球菌（hVISA）指在萬古霉素選擇培養(yǎng)基上長出的對萬古霉素MIC8mgL的細菌亞群，該細菌亞群在無藥培養(yǎng)基上連續(xù)傳代9d以上能保持其耐藥性不變。 其原代菌株對萬古霉素敏感(MIC14mgL)，而子代菌株對萬古霉素的MIC比原代菌株高28倍。,24,Aritaka等認為，鑒定hVlSA必須滿

9、足3個標準： (1)應用NCCLS推薦的肉湯微量稀釋法檢測，其原代菌株對萬古霉素的MIC8mgL； (2)原代菌株中，含有對4mgL或更高濃度萬古霉素耐藥的細菌亞群； (3)通過一步萬古霉素選擇獲得耐藥性增強的變異株(MIC8mgL)的出現(xiàn)頻率為105或更高。,25,從病例分析來看，大多hVISA感染發(fā)生在MRSA感染長期接受萬古霉素治療的患者，且脈沖場凝膠電泳(PFGE)分析證明，hVISA的PFGE圖譜與其先前感染的MRSA菌株相似。 這些結(jié)果提示hVISA源自MRSA。,26,hVISA的萬古霉素耐藥性可以被高濃度萬古霉素作用而增強，長期萬古霉素作用可促進hVISA向VISA轉(zhuǎn)變。由此認

10、為，hVISA感染是導致VISA的前奏。,27,hVISA膿毒血癥導致治療越來越困難,Charles PG, et al. Clin Infect Dis. 2004 Feb 1;38(3):448-51,一項對53例MRSA膿毒血癥患者研究，比較萬古霉素治療hVISA及VS-MRSA臨床療效的結(jié)果,*hVISA：異質(zhì)性萬古霉素中介金葡菌,28,Teicoplanin是另一類糖肽類抗生素，廣泛用于革蘭陽性菌感染的治療，與萬古霉素相比它的半衰期更長，對耐萬古霉素的細菌也有一定的抑菌作用然而金黃色葡萄球菌對teicoplanin更容易產(chǎn)生耐藥變異株。,29,QuinopristinDa1fopri

11、stin（奎奴普丁達福普丁）是由30quinopristin和70dalfopristin組成的化合物，對革蘭陽性菌有較強的殺菌效果，治療MRSA的成功率為64一76但常常導致Efaecalis的重復感染，產(chǎn)生的副作用也要比同等量的其他藥物高。,30,奎寧始霉素(aynereid)：屬鏈陽菌素。主要是針對MRSA和耐萬古霉素的糞腸球菌抗菌活性與萬古霉素相當或更強；其特點是由兩種鏈球菌素組成的高效殺菌藥只有對兩者均耐藥的MRSA才能出現(xiàn)耐藥性。 一項多中心的研究表明。本品對于不能耐受其他藥物或其他藥物治療無效的MRSA感染臨床治愈率和細菌清除率為76和67。,31,阿貝卡星(arbekacin)

12、：屬氨基糖苷類抗生素，對MRSA感染活性最強，臨床試驗證明阿貝卡星能抑制中毒休克綜合征的產(chǎn)生。提示治療MRSA敗血癥可能比糖肽類藥物更有效。,32,呋喃妥因：研究顯示MRSA對呋喃妥因敏感 在體外實驗有穩(wěn)定的抗菌活性。其藥動學特點本品從腸道吸收量少在血清及身體組織內(nèi)不能達到治療濃度。 有3050以原形從尿中排出；因此，目前僅用于預防及治療下尿路MRSA感染性疾病。,33,夫西地酸：在體外抗菌活性實驗中表明 對MRSA的敏感率達88，提示為一種較 好的抗MRSA感染的藥物，可用于臨床治 療由MRSA感染引起多種疾??；對腎功能 基本沒有影響，安全性相對較高，臨床 中未出現(xiàn)耐藥性明顯增加的趨勢認為

13、在MRSA感染的治療中可發(fā)揮重要作用。,34,替加環(huán)素(tigercycline)：為廣譜抗生素，對MRSA敏感用于治療由MRSA和甲氧西林 敏感金葡菌(MSSA)導致的成人腹內(nèi)感染和 復雜皮膚及其軟組織感染，包括復雜闌尾炎 燒傷感染、腹內(nèi)膿腫、深部軟組織感染及潰 瘍感染。,35,Linezolid是一種全新的噁唑烷酮類抗菌藥物2001年被批準用于臨床，是全面覆蓋革蘭陽性菌的廣譜抗菌藥，在治療MRSA引起的院內(nèi)感染性肺炎上，linezolid比糖肽類抗菌藥物效果更好、細菌清除率更高。,36,37,治療MRSA的選擇,38,Initial Clearance of MRSA Colonisati

14、on Linezolid vs. Teicoplanin,P0.005,51.1%,18.6%,Linezolid (600 mg bid),Teicoplanin IV (400 mg qd),Cepeda JA, et al. J Antimicrob Chemother 2004;53:345-55.,39,P=0.005,P=0.009,Improved Success in Gram-Positive Infections Linezolid vs. Teicoplanin,Wilcox M, et al. J Antimicrob Chemother 2004;53:335-44.

15、,40,免疫力極度低下，病情危重者 高MRSA發(fā)生率且糖肽類“療效疑問”的院內(nèi)感染 潛在或已有腎功能損害，或血流動力學改變（如休克）等可能影響腎功能的病理狀態(tài) 需要或預計需要聯(lián)合腎毒藥物者(如AmpB等) MRSA對Van MIC1mg/L MRSA肺炎，特別是VAP,利奈唑胺推薦應用指征,41,患者畢，男性，42歲，主因車禍致胸腹疼痛1小時于2008年12月9日由急診收入普外科。給予剖腹探查術(shù)、脾臟切除術(shù)、胸腔閉式引流術(shù)后轉(zhuǎn)入ICU。,病例分享,42,入科診斷： 失血性休克 腹部閉合性損傷 脾破裂 胰尾損傷 腎挫傷 胸部閉合性損傷 雙側(cè)血氣胸 I型呼吸衰竭 肝炎后肝硬化,43,泰能,斯沃 泰能,斯沃 左氧氟沙星,斯沃 （片劑）,G球菌,金黃色葡萄球菌MRSA 洋蔥伯克霍爾德菌 （痰4）(2次),金黃色葡萄球菌MRSA（BALF）,金黃色葡萄球菌MRSA （胸腔引流）,金黃色葡萄球菌MRSA（痰2）,脫機,轉(zhuǎn)出ICU,鑒于日益增加的G球菌和MRSA，以及患者的高死亡率，一般認為：對于有下述因素的重癥感染患者，在經(jīng)驗治療時需要考慮覆蓋MRSA： 先前使用過抗G-菌抗生素 接受過侵入性檢查或治療 機械通氣5天 免疫功能低下 在