1、目錄,孕產(chǎn)婦合理用藥問題 兒童合理用藥問題,藥物對(duì) 胚胎 胎兒 新生兒 孕產(chǎn)婦 的影響已是大家關(guān)心的問題。,藥物不良影響,致畸作用 致突變作用 致癌作用 非致畸性有害影響,藥物致畸的主要因素是什么？,胎兒致畸的因素很多。 有報(bào)道，因妊娠期用藥致畸僅占先天性畸形的1%左右。,“致畸高度敏感期”,受精后3-8周（停經(jīng)5-10周）稱“致畸高度敏感期”。 神經(jīng)組織于15-25日 心臟于20-40日 肢體于24-46日 眼畸形在24-39日 外生殖器在36-55日。 同時(shí)由于許多器官是同期形成的，所以一種藥物可造成多發(fā)畸形。,孕產(chǎn)婦合理用藥,妊娠期合理用藥,是研究妊娠期特殊生理狀態(tài)下藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，以及

2、藥物對(duì)孕婦、胚胎、胎兒、新生兒的影響，以便正確選擇藥物和給藥方案，在治療疾病的同時(shí)保證母嬰安全。 研究?jī)?nèi)容： - 妊娠期的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn) - 藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn) - 胎兒的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn) - 妊娠早、中、晚期用藥問題 - 妊娠期用藥原則,妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)吸收,妊娠期胃酸分泌減少 使被胃酸破壞藥物吸收增加 胃排空時(shí)間延長(zhǎng)、胃腸道平滑肌張力減退，腸蠕動(dòng)減慢，使口服藥物的吸收延緩 妊娠反應(yīng)時(shí)期 嘔吐頻繁的孕婦影響口服藥物的吸收,妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)分布,孕婦血容量增加，體液總量增加 藥物與蛋白結(jié)合 妊娠期白蛋白 ，游離藥物易轉(zhuǎn)運(yùn)至各房室使Vd。 妊娠期很多蛋白與激素等物質(zhì)結(jié)合，使藥物與蛋白結(jié)合 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

3、變化 Vd值明顯，血藥濃度,妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)代謝,肝臟血流量增多,增加藥物的代謝 肝微粒體酶活性受激素影響 - 孕激素水平使酶活性增加，如妊娠期苯妥英鈉等藥物羥化過程加快 - 胎盤分泌的催乳素增加酶活性 - 雌激素水平 ，使膽汁在肝臟郁積，影響藥物代謝,妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)排泄,藥物從腎排出加快 - 孕婦心輸出量可增加30%50%； - 腎血流量增加，腎小球?yàn)V過率增加約50%； - 輸尿管在孕激素的作用下明顯擴(kuò)張； 藥物從腎排出減慢 - 妊娠晚期仰臥位時(shí)腎血流量減少； - 妊娠高血壓癥孕婦，因其腎功能受影響，藥物排泄減慢減少；,藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn),胎盤的生理功能 胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的方式 藥物通過胎盤的影

4、響因素,保護(hù)胎兒（屏障作用） 營(yíng)養(yǎng)作用 代謝功能 內(nèi)分泌功能,胎盤的生理功能,胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)的方式,簡(jiǎn)單擴(kuò)散 從高濃度區(qū)被動(dòng)地?cái)U(kuò)散至低濃度區(qū) 特點(diǎn)：不耗能，無(wú)飽和，無(wú)競(jìng)爭(zhēng)抑制。 條件：脂溶性高，分子量?。?50)不帶電荷。 轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)：O2 、CO2 、H2O、電解質(zhì)和糖等。 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 從低濃度區(qū)逆方向擴(kuò)散至高濃度區(qū) 特點(diǎn)：消耗能量，需要載體，有飽和，有競(jìng)爭(zhēng)抑制。 轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)：氨基酸、水溶性維生素及鈣、鐵等。 膜孔或細(xì)胞裂隙轉(zhuǎn)運(yùn) 分子量小于l00的藥物可以通過。 胞飲作用 通過合體細(xì)胞吞飲作用進(jìn)人胎體 轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)：蛋白質(zhì)、病毒及抗體等。,藥物通過胎盤的影響因素,藥物的脂溶性：脂溶性高的藥物易經(jīng)胎盤擴(kuò)散到胎

5、兒血循環(huán)； 藥物分子量：分子量250500的藥物易通過胎盤； 藥物的離解程度：離子化程度低易通過胎盤； 與蛋白的結(jié)合：與蛋白的結(jié)合力低易通過胎盤； 胎盤血流量：胎盤血流量對(duì)藥物經(jīng)胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)有明顯影響；,胎兒的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),藥物進(jìn)入胎兒體內(nèi)的途徑： 藥物經(jīng)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi) 途徑：藥物經(jīng)臍靜脈直接進(jìn)入胎兒下腔靜脈 而進(jìn)入體循環(huán) 藥物經(jīng)羊膜進(jìn)入胎兒體內(nèi) 途徑：藥物經(jīng)羊膜進(jìn)入羊水胎兒吞食羊水胃腸道吸收進(jìn)入體循環(huán),胎兒藥代動(dòng)力學(xué)-吸收,妊娠12周后，胎兒可吞咽羊水內(nèi)的藥物，并吸收進(jìn)入血循環(huán). 羊水腸道循環(huán) 藥物通過胎盤屏障，并經(jīng)羊膜進(jìn)人羊水中。胎兒吞咽藥物進(jìn)人胃腸道，并被吸收入胎兒血循環(huán)，其代謝物隨尿

6、排入羊水，排出的部分代謝物，又可被胎兒重吸收入血循環(huán)，形成羊水腸道循環(huán)。,胎兒藥代動(dòng)力學(xué)-分布,組織血流量對(duì)藥物分布起決定作用 由于胎兒的肝、腦等器官在身體的比例相對(duì)較大，血流最多，藥物主要分布在這些部位。 胎兒的組織解剖特點(diǎn)決定分布 臍靜脈經(jīng)門脈與下腔靜脈進(jìn)人右心 部分靜脈血由靜脈導(dǎo)管直接進(jìn)入下腔靜脈達(dá)右心房使藥物到達(dá)心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的濃度 胎兒的血漿蛋白含量較低，游離型藥物較多，分布 ,胎兒藥代動(dòng)力學(xué)-代謝,胎兒體內(nèi)的藥物代謝途徑 藥物的肝臟代謝 代謝反應(yīng)方式：氧化、還原和水解，無(wú)結(jié)合反應(yīng) 胎兒肝藥酶種類少，僅對(duì)幾種藥物有代謝能力 胎兒肝藥酶活性低，對(duì)藥物的代謝能力弱 藥物的胎盤代謝 僅

7、限于幾類酶所作用的物質(zhì)，如甾體類、多環(huán)碳?xì)浠衔铩?藥物的腎上腺代謝 腎上腺內(nèi)代謝的藥物與肝相同，但作用更弱。,胎兒藥代動(dòng)力學(xué)-排泄,胎盤排泄 - 藥物主要回母體進(jìn)行排泄 - 極性和水溶性大的物質(zhì)，較難通過胎盤屏障擴(kuò)散回母體，而在胎兒體內(nèi)存積造成損害。 如沙粒度胺(反應(yīng)停)致畸事件 胎兒腎臟排泄（lll4周胎兒腎始有排泄功能） - 腎小球?yàn)V過率低，藥物及降解物排泄延緩 胎糞 - 直至出生后排出,藥物的致畸作用,致畸原 它是指母親妊娠期間因接觸能引起胚胎或發(fā)育個(gè)體結(jié)構(gòu)或功能畸形的物質(zhì)。 致畸原可以是物理性、生物性和藥物 畸胎發(fā)生的影響因素 遺傳因素 致畸原存在 胚胎接觸致畸原的數(shù)量和時(shí)間 胚胎發(fā)

8、育階段（胎齡）,藥物對(duì)胎兒危害的分類標(biāo)準(zhǔn),妊娠早期用藥的致畸問題,致畸相對(duì)不敏感期(指胚胎發(fā)育最初2周)易發(fā)生胚胎的死亡，而較少出現(xiàn)胚胎結(jié)構(gòu)的畸形 致畸最敏感期(指妊娠3一12周) 此期為器官形成期，胚胎對(duì)藥物等大多數(shù)致畸原都很敏感，主要表現(xiàn)為結(jié)構(gòu)畸形并伴隨胚胎死亡和自發(fā)性流產(chǎn) 有致畸作用的藥物 以下藥物已列為早孕期禁忌用藥 乙醇、抗腫瘤藥物、抗生素（青霉胺、四環(huán)素、氯霉素等）、性甾體激素（如己烯雌酚、氯米芬等） 其他（如CO、鋰制劑、汞制劑、丙戊酸鈉、苯妥英鈉、沙利度胺(反應(yīng)停)及香豆素類(如華法林)。,妊娠中、晚期用藥問題,致畸危險(xiǎn)期(指妊娠13周一分娩) 對(duì)致畸原的敏感性下降，但仍可表現(xiàn)

9、為生長(zhǎng)遲緩、某些特異性生理功能缺陷等。 易受影響的組織器官 - 生殖系統(tǒng) 尚未分化完全 - 神經(jīng)系統(tǒng) 在整個(gè)妊娠期間持續(xù)分化、發(fā)育，故藥物的影響一直存在。 致畸表現(xiàn)特點(diǎn) - 出現(xiàn)在新生兒期 - 出現(xiàn)在若干年后 如孕婦服用己烯雌酚致后代生殖道畸形或陰道腺癌，至青春期才明顯表現(xiàn)出來(lái)。,妊娠期用藥原則,單藥有效的避免聯(lián)合用藥； 有老藥避免用新藥； 小劑量有效的避免用大劑量； 早孕期間避免使用C類、D類藥物； 掌握胎齡，用藥最好在妊娠14周以后開始； 若病情必需應(yīng)用對(duì)胎兒有危害的藥物，則應(yīng)先終止妊娠，再用藥；,妊娠期常用藥物 抗生素,對(duì)胎兒有不良影響 鏈霉素、慶大霉素和卡那霉素對(duì)聽神經(jīng)有損害 氯霉素可

10、導(dǎo)致“灰嬰綜合征” 四環(huán)素可致乳牙色素沉著和骨骼發(fā)育遲緩 呋喃妥因可能導(dǎo)致溶血 磺胺類藥物在胎兒體內(nèi)與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)蛋白，可能導(dǎo)致核黃疸。,妊娠期常用藥物 抗高血壓藥,卡托普利有致畸和致胎兒生長(zhǎng)遲緩作用，應(yīng)不用； 噻嗪類利尿藥一方面是早孕期用藥有致畸可能（為D類藥）；另一方面用藥后可引起水、電解質(zhì)平衡失調(diào)； 中樞性抗高血壓藥如甲基多巴，可樂定等列為C類藥； 鈣拮抗藥如硝苯地平屬C類藥物； 受體阻斷藥如哌唑嗪等雖為治療輕、中、重度高血壓及腎性高血壓的首選藥物之一，但因其對(duì)孕婦與胎兒的安全性缺乏證明，故孕期不宜選用；,妊娠期常用藥物抗驚厥、抗癲癇藥,苯妥英鈉與苯巴比妥類：是臨床常用的抗驚撅和抗癲癇藥，

11、而癲癇又是育齡婦女的常見病（1/200）。巴比妥類抗癲癇藥也具有類似的致畸作用，與苯妥英鈉類合用可能加重致畸作用。 適量應(yīng)用硫酸鎂末見對(duì)胎兒有不良的影響，但必須嚴(yán)格掌握劑量，目前臨床資料表明，日總量在2025mg，對(duì)母嬰是安全的。 水合氯醛，末發(fā)現(xiàn)不良作用,妊娠期常用藥物 降血糖藥,磺酰脲類降糖藥，如甲苯磺丁脲有致畸報(bào)道，屬D類藥，孕婦禁用 雙胍類降糖藥，如苯乙雙胍可加重新生兒黃疸屬D類藥 胰島素為B類藥，安全性大，不能通過胎盤，動(dòng)物試驗(yàn)無(wú)致畸作用，是目前最常用的降血糖藥。,妊娠期常用藥物性激素類,己烯雌酚 常用于治療陰道炎 - 1971首先報(bào)道，孕婦使用后新生兒發(fā)生罕見的陰道腺癌。 - 可造

12、成新生兒生殖器畸形 女性新生兒表現(xiàn)為生殖道結(jié)構(gòu)畸形、宮頸外翻、子宮頸嵌頓 男性新生兒表現(xiàn)為附睪或睪丸網(wǎng)囊腫、睪丸發(fā)育不全、隱睪、尿道下裂、假兩性畸形等。 大部分畸形在青春期開始顯現(xiàn)，90%以上在15一28歲有明確診斷，平均生存年齡為19歲。,分娩期常用藥物鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥,鴉片及嗎啡類鎮(zhèn)痛藥因其對(duì)呼吸的抑制作用不宜應(yīng)用。 哌替啶是分娩鎮(zhèn)痛常用的藥物，呼吸抑制作用較輕，高峰在用藥后23h，計(jì)算好產(chǎn)程和給藥時(shí)機(jī)可避免不良反應(yīng)發(fā)生。 全麻藥同樣具有呼吸抑制作用，剖腹產(chǎn)時(shí)應(yīng)使用局部麻醉或硬膜外阻滯麻醉 。,分娩期常用藥物子宮興奮藥和抑制藥,麥角制劑可致強(qiáng)直性子宮收縮，故胎兒娩出前不宜使用。產(chǎn)后止血，因其

13、有升高血壓的作用對(duì)高血壓孕婦要慎用。 縮宮素常用于引產(chǎn)和促進(jìn)分娩，加強(qiáng)監(jiān)護(hù)調(diào)整藥物用量和滴速，可保持子宮的節(jié)律性收縮。 硫酸鎂抑制子宮平滑肌，可治療早產(chǎn)，應(yīng)用時(shí)要嚴(yán)格控制藥量。 受體激動(dòng)藥（如沙丁胺醇）有抑制宮縮，改善胎盤血循環(huán)，延緩早產(chǎn)作用。對(duì)妊娠合并心臟病，甲亢及糖尿病者忌用。 鈣拮抗藥（如硝苯地平）通過抑制鈣離子內(nèi)流抑制宮縮，用藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)血壓和心率。,哺乳期用藥,藥物經(jīng)母乳進(jìn)人新生兒體內(nèi)的量 - 乳腺的血流量 - 乳汁中脂肪含量 - 藥物特性 如分子量小于200，離解度高，脂溶性高且呈弱堿性者，乳汁中含量高。 藥物在新生兒的體內(nèi)過程及特點(diǎn) - 新生兒血漿白蛋白含量少，與藥物結(jié)合能力差，

14、導(dǎo)致游離型藥物增多，藥理活性增加 - 新生兒肝功能尚未健全，葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性低，影響了新生兒對(duì)多種藥物的代謝。 - 新生兒腎小球?yàn)V過率低，消除藥物的能力低下，易導(dǎo)致藥物在新生兒體內(nèi)積蓄中毒。,2020/9/4,34,哺乳期禁用與慎用藥物,兒童合理用藥問題,主要內(nèi)容 與藥物作用有關(guān)的基本特點(diǎn) 藥物吸收的特點(diǎn) 藥物分布的特點(diǎn) 藥物生物轉(zhuǎn)化的特點(diǎn) 藥物排泄的特點(diǎn) 新生兒用藥的特有反應(yīng),與藥物作用有關(guān)的基本特點(diǎn),水電解質(zhì)調(diào)節(jié)能力弱，腎排泄能力低 血漿蛋白含量低，與藥物結(jié)合能力弱 血腦屏障不健全 胃酸濃度低，胃腸蠕動(dòng)弱 肝功能不完善,與藥物作用有關(guān)的其他特點(diǎn),日齡變化對(duì)藥物代謝的差異大 個(gè)體差異明顯

15、 病理狀態(tài)下，生理功能變化顯著,經(jīng)口給藥的吸收 胃粘膜發(fā)育不全 胃酸分泌少 膽汁分泌少 胃腸蠕動(dòng)緩慢 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制弱,藥物吸收的特點(diǎn),口服青霉素G、氨芐西林時(shí)，生物利用度增加 口服紅霉素的血藥濃度峰值出現(xiàn)晚 脂溶性維生素吸收減少 腹瀉、缺氧時(shí)多數(shù)藥物的吸收減少 胃腸蠕動(dòng)緩慢，延長(zhǎng)藥物吸收時(shí)間,注射給藥的吸收 皮下注射容量小、吸收少 肌肉注射不宜較大劑量和多次注射 靜脈給藥問題 刺激性藥物引起血栓性靜脈炎 藥物滲出引起組織損傷 藥物高滲引起的顱內(nèi)出血和壞死性腸炎,藥物分布的特點(diǎn),體液及細(xì)胞外液容量大 脂肪含量低 血漿蛋白結(jié)合率低 血腦屏障發(fā)育不完全 水鹽代謝調(diào)解功能弱,降低血藥峰濃度 減弱藥物最

16、大效應(yīng) 藥物代謝緩慢 延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間 水溶性藥物到達(dá)靶器官速度加快 細(xì)胞內(nèi)液少，藥物在細(xì)胞內(nèi)濃度增高,體液及細(xì)胞外液容量大,脂溶性藥物游離濃度增高 血腦屏障不完善，腦組織脂質(zhì)豐富，易出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng),血漿蛋白濃度低 蛋白與藥物親和力低 膽紅素含量高，競(jìng)爭(zhēng)置換 如水楊酸類、磺胺類、夫塞米和維生素K3,脂肪含量低,血漿蛋白結(jié)合率低,游離型藥物和游離的膽紅素容易通過血腦屏障 容易引起核黃疸 有利于腦膜炎的藥物治療 皮質(zhì)激素、四環(huán)素、維生素A可引起腦脊液壓力增高及腦水腫,血腦屏障發(fā)育不完全,藥物容易引起水鹽代謝紊亂，尤其導(dǎo)瀉藥和利尿藥 苯妥英鈉、皮質(zhì)激素影響鈣的吸收 雄性激素和同化激素加速骨骺融合

17、四環(huán)素與鈣鹽形成絡(luò)合物，影響骨質(zhì)生長(zhǎng),水鹽代謝調(diào)解功能弱,藥物生物轉(zhuǎn)化的特點(diǎn),新生兒肝臟的酶活性低 I相反應(yīng)酶（氧化、還原或水解） 出生一周后達(dá)成人水平 II相反應(yīng)酶（甲基化、乙?；?乙酰化酶出生后4周達(dá)成人水平； 葡萄糖醛酸結(jié)合酶在出生后8周達(dá)成人水平,吲哚美辛、水楊酸、氯霉素的t1/2延長(zhǎng) 地西泮t1/2延長(zhǎng)至38120小時(shí) 苯妥英鈉t1/2延長(zhǎng)至3060小時(shí) 氨茶堿t1/2延長(zhǎng)至1458小時(shí),藥物排泄的特點(diǎn),腎小球數(shù)量少 腎血流量少 腎小球?yàn)V過率低 尿液pH值低 對(duì)水鹽調(diào)解能力差 以原形排泄的藥物排出速度下降,常用藥物及注意事項(xiàng),抗菌藥物：過敏、第八對(duì)顱神經(jīng)損傷 抗癲癇藥物：中毒時(shí)發(fā)作增加 除卡馬西平外，對(duì)認(rèn)知功能有損傷 糖皮質(zhì)激素：控制劑量，防止感染,新生兒用藥的特有反應(yīng),一 對(duì)藥物反應(yīng)超敏 嗎啡的呼吸抑制 強(qiáng)心苷、水楊酸易發(fā)生中毒 氯丙嗪誘發(fā)的麻痹性腸梗阻 糖皮質(zhì)激素誘