1、課程主要內(nèi)容,第一章：藥物分析概述 藥物分析的性質(zhì)和任務(wù) 國家藥品標(biāo)準(zhǔn) 藥品質(zhì)量管理規(guī)范 藥典概況 藥品檢驗(yàn)工作的機(jī)構(gòu)和基本程序,第二章：藥物的鑒別實(shí)驗(yàn) 鑒別實(shí)驗(yàn)的項(xiàng)目 鑒別方法 鑒別實(shí)驗(yàn)條件 第三章：藥物雜質(zhì)檢查 概述 一般雜質(zhì)的檢查方法 特殊雜質(zhì)的檢查方法,第四章：藥物定量分析與分析方法驗(yàn)證 定量分析樣品的前處理方法 定量分析方法的特點(diǎn) 藥品分析方法的驗(yàn)證 生物樣品分析的基本要求 第五章：巴比妥類藥物分析 巴比妥藥物的基本結(jié)構(gòu)與主要性質(zhì) 鑒別實(shí)驗(yàn) 特殊雜質(zhì)檢查 含量測定,第六章：芳酸及其酯類藥物的分析 典型藥物的分類與性質(zhì) 鑒別實(shí)驗(yàn) 特殊雜質(zhì)檢查 含量測定 第七章：芳香胺類藥物的分析 芳胺

2、類藥物的分析 苯乙胺類藥物的分析 苯丙胺類藥物的分析,第八章：雜環(huán)類藥物的分析 吡啶類藥物的分析 喹啉類藥物的分析 托烷類藥物分析 吩噻嗪類藥物的分析 苯并二氮雜卓類藥物的分析 含量測定,第九章：維生素類藥物的分析 維生素A的分析 維生素B1的分析 維生素C的分析 維生素D的分析 維生素E的分析 第十章：藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制劑 概述 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其起草說明示例,第一章 藥物分析概述,基本要求 明確藥物分析的性質(zhì)、任務(wù)及其在藥學(xué)專業(yè)中的地位和作用。 掌握藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的定義，掌握我國現(xiàn)行藥典的基本內(nèi)容及正確使用，了解國外主要國家藥典內(nèi)容和特點(diǎn)。 熟悉藥品檢驗(yàn)工作的基本程序。

3、明確全面控制藥品質(zhì)量的意義。 熟悉四G（法令性文件：GMP、GLP、GSP、GCP）。,第一節(jié) 藥物分析的性質(zhì)和任務(wù),一、藥物和藥物分析,藥品： 指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)癥或者功能主治、用法用量的物質(zhì)，是人類防病治病、保護(hù)健康的特殊商品。中華人民共和國藥品管理法,藥物分析： 藥物分析是運(yùn)用化學(xué)、物理化學(xué)或生物化學(xué)的方法和技術(shù)研究化學(xué)結(jié)構(gòu)已經(jīng)明確的合成藥物或天然藥物及其制劑的質(zhì)量控制方法，也研究有代表性的中藥制劑和生化藥物及其制劑的質(zhì)量控制方法。,其他分析法 質(zhì)譜法、高效毛細(xì)管電泳及各種聯(lián)用技術(shù)。如：電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜、氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用、液

4、相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用、傅立葉變換紅外光譜法。,二、藥物分析的任務(wù),與藥品生產(chǎn)單位緊密配合，積極開展藥物及其制劑在生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制，嚴(yán)格控制中間體的質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)影響藥物質(zhì)量的主要工藝，優(yōu)化生產(chǎn)工藝條件； 與經(jīng)營管理部門的密切協(xié)作，考察藥物在貯藏過程中的穩(wěn)定性，以便采取科學(xué)合理的貯藏條件和管理方法，保證藥品的質(zhì)量；,開展治療藥物監(jiān)測，評(píng)估藥物及其代謝物的安全性、藥物相互作用的可能性，治療方案的合理性及病人對(duì)藥物治療的依從性，更好指導(dǎo)臨床用藥、減少藥物的毒副作用，提高藥品使用質(zhì)量； 研究藥物分子與受體之間的關(guān)系，為藥物分子結(jié)構(gòu)的改造、高效低毒藥物的合成提供信息。,生產(chǎn)貯藏使用科研,Example 1:

5、 During the development and testing of a new drug an issue arose with the smell of an API product. Although the material was very pure (99%) there was a residual smell of the crystallisation solvent which persisted even after drying This made the placebo tablets difficult to disguise (blind) Origin

6、of the Smell: Crystal size Increasing the crystal size and de-agglomerating the crystals hence reducing smell of solvent,生產(chǎn)過程,AstraZeneca（阿斯利康）,Example 2: Abbotts RITONOVIR HIV drug which changed from anhydrous to hydrate crystal after launch: With lower solubility and hence bio-availability. Produc

7、t was withdrawn for a year and reformulated. New FDA approval needed mega cost implication !,貯藏過程,雅培,第二節(jié) 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與管理規(guī)范,一、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：是國家對(duì)藥品質(zhì)量、規(guī)格及檢驗(yàn)方法所作的技術(shù)規(guī)定，是藥品生產(chǎn)、供應(yīng)、使用、檢驗(yàn)和藥政管理部門共同遵循的法定依據(jù)。 我國制定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的指導(dǎo)思想：中藥標(biāo)準(zhǔn)立足于特色，西藥標(biāo)準(zhǔn)立足于趕超。,藥品法第十二條 藥品生產(chǎn)企業(yè)必須對(duì)其生產(chǎn)的藥品進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn)；不符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者不按照省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門制定的中藥飲片炮制

8、規(guī)范炮制的 ，不得出廠。,二、藥品質(zhì)量管理規(guī)范 要確保藥品的質(zhì)量能符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，對(duì)藥物存在的各個(gè)環(huán)節(jié)加強(qiáng)管理是必不可少的，需要制訂了一些管理規(guī)范。 我國對(duì)藥品質(zhì)量控制的全過程起指導(dǎo)作用的法令性文件包括： 藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)定（Good Laboratory Practice, GLP）: 在實(shí)驗(yàn)室條件下，用實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)進(jìn)行各種毒性試驗(yàn)來評(píng)價(jià)藥品安全性。適用于為申請藥品注冊而進(jìn)行的非臨床研究。,藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（Good manufacture Practice, GMP）: 是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則。適用于藥品制劑生產(chǎn)的全過程、原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序。 規(guī)定藥

9、品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理部門應(yīng)負(fù)責(zé)藥品生產(chǎn)全過程的質(zhì)量管理和檢驗(yàn)的職能。,藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范（Good Supply Practice, GSP）: 為保證經(jīng)銷藥品的質(zhì)量，保護(hù)用戶、消費(fèi)者的合法權(quán)益和用藥安全有效而制定的。 規(guī)定醫(yī)藥商品進(jìn)、存、銷所必備的硬件設(shè)施，人員資格，質(zhì)量管理程序和制度及文件管理系統(tǒng)等。,一、中國藥典 中國藥典的沿革 先后共九版藥典，1953、1963、1977、1985、1990、1995、2000、2005和2010年版藥典，現(xiàn)使用：中國藥典（2010年版）。英文：Chinese Pharmacopiea【Ch.P（2010）】。,中國藥典（2010年版）共分一部、二部

10、和三部。 藥典一部為中藥，收載藥材及飲片、植物油脂和提取物、成方制劑和單味制劑等； 藥典二部為化學(xué)藥，收載化學(xué)藥品、抗生素、生化藥品、放射性藥品以及藥用輔料等 ； 藥典三部為生物制品。,中國藥典的基本結(jié)構(gòu)和內(nèi)容 藥典的內(nèi)容一般分為凡例、標(biāo)準(zhǔn)正文和附錄三部分，其中附錄由制劑通則、通用檢測方法、指導(dǎo)原則及索引等內(nèi)容構(gòu)成 。 凡例（General Notices） 解釋和正確使用中國藥典進(jìn)行質(zhì)量檢查的基本原則。 把與正文品種、附錄及質(zhì)量鑒定有關(guān)的共性加以規(guī)定問題，避免在全書中重復(fù)說明。,“凡例”中的有關(guān)規(guī)定具有法定的約束力。 凡例中采用“除另有規(guī)定外”這一用語，表示存在與凡例有關(guān)規(guī)定不一致的情況時(shí)，

11、則在正文中另有規(guī)定，并按該規(guī)定執(zhí)行 “凡例”分類項(xiàng)目有：名稱及編排、項(xiàng)目與要求、檢驗(yàn)方法和限度、標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品、計(jì)量、試藥、試液、指示劑、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和說明書、包裝、標(biāo)簽等，總計(jì)九類二十八條。,名稱與編排 中文名稱按照中國藥品通用名稱收載的名稱及其命名原則命名。 中國藥典收載的中文藥品名稱均為法定名稱；英文名稱除另有規(guī)定外，均采用國際非專利藥名。 有機(jī)藥物名稱根據(jù)中國化學(xué)會(huì)編撰的有機(jī)化學(xué)命名原則命名，母體的選定與國際純粹與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì)（International Union of Pure and Applied Chemistry）的命名系統(tǒng)一致。 藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)式采用世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦

12、的“藥品化學(xué)品結(jié)構(gòu)式書寫指南”書寫。,項(xiàng)目與要求 藥典對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下的性狀、鑒別、檢查、含量測定、類別、制劑的規(guī)格、貯藏等項(xiàng)目作了具體規(guī)定。 性狀項(xiàng)下記載藥品的外觀、臭、味、溶解度以及物理常數(shù)等。 檢查項(xiàng)下包括反映藥品安全性與有效性的實(shí)驗(yàn)方法和限度、均一性與純度等制備工藝要求等內(nèi)容。 含量測定項(xiàng)下規(guī)定的實(shí)驗(yàn)方法，用于測定原料及制劑中有效成分的含量，一般可采用化學(xué)、儀器或生物方法。 制劑中使用的原料藥和輔藥，均應(yīng)符合藥典的規(guī)定。,檢驗(yàn)方法與限度 藥典收載的原料藥及制劑，應(yīng)按規(guī)定方法進(jìn)行檢驗(yàn)。 如采用其他方法，應(yīng)將該方法與規(guī)定的方法做比較試驗(yàn)，根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果掌握使用。但在仲裁時(shí)仍以現(xiàn)行藥典規(guī)定的方法

13、為準(zhǔn)。 標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的各種純度和限度數(shù)值，其最后一位數(shù)字都是有效位。,檢驗(yàn)方法與限度（續(xù)） 實(shí)驗(yàn)結(jié)果在運(yùn)算過程中，可比規(guī)定有效數(shù)字多保留一位，而后根據(jù)有效數(shù)字的修約規(guī)則進(jìn)舍至有效位。 原料藥的含量（%），除另有注明者外，均按重量計(jì)。如規(guī)定上限為100%以上時(shí)，系指用本藥典規(guī)定的分析方法測定時(shí)可能達(dá)到的數(shù)值，為藥典規(guī)定的限度或允許的偏差，并非真實(shí)含量； 如未規(guī)定上限時(shí)，系指不超過101.0%。,標(biāo)準(zhǔn)品與對(duì)照品 指用于鑒別、檢查、含量測定的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。 標(biāo)準(zhǔn)品與對(duì)照品（不包括色譜用的內(nèi)標(biāo)物質(zhì)）均由國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門指定的單位制備、標(biāo)定和供應(yīng)。 標(biāo)準(zhǔn)品是用于生物檢定、抗生素或生化藥品中含量或效價(jià)測定

14、的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，按效價(jià)單位（或g）計(jì)；對(duì)照品除另有規(guī)定外，均按干燥品（或無水物質(zhì)）進(jìn)行計(jì)算后使用。 標(biāo)準(zhǔn)品與對(duì)照品均應(yīng)附有使用說明書，質(zhì)量要求，使用效期和裝量等。,計(jì)量 實(shí)驗(yàn)用計(jì)量儀器均應(yīng)符合國務(wù)院質(zhì)量技術(shù)監(jiān)督部門的規(guī)定。 使用的滴定液和試液的濃度表示有明確的不同。精密標(biāo)定的滴定液用“XXX滴定液（YYYmol/L）”表示；做其他用途不需精密標(biāo)定其濃度時(shí)，用YYYmol/L XXX溶液表示。 百分比用“%”表示，指重量的比例；溶液的百分比，除另有規(guī)定外，系指溶液100ml中含溶質(zhì)若干克。,計(jì)量（續(xù)） 乙醇未指明濃度時(shí)，均系指95%（ml/ml）的溶液。液體的滴，系在20C時(shí)，以1.0ml為20滴進(jìn)

15、行換算。 溶液后標(biāo)示的“（110）”:指固體溶質(zhì)1.0g或液體1.0ml加溶劑使成10ml的溶液；未指明用何種溶劑時(shí)，均系指水溶液。 兩種或兩種以上的液體的混合物，名稱間用“”隔開，其后括號(hào)內(nèi)所示的“:”：液體混合時(shí)的體積（重量）比例。,精確度 稱取“0.1g”：稱取重量可為0.060.14g。 稱取“2g”：稱取重量可為1.52.5g。 稱取“2.0g”：稱取重量可為1.952.05g。 稱取“2.00g”：稱取重量可為1.9952.005g。 “精密稱定”：稱取重量應(yīng)準(zhǔn)確至所取重量的千分之一；“稱定”：稱取重量應(yīng)準(zhǔn)確至所取重量的百分之一。,精確度（續(xù)） “精密量取”：量取體積的準(zhǔn)確度應(yīng)符合

16、國家標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)該體積移液管的精密要求。 “量取”：可用量筒或按照體積的有效數(shù)位選用量具。 取樣量為“約”若干：取樣量不得超過規(guī)定量的10%。 實(shí)驗(yàn)中規(guī)定“按干燥品（或無水物、或無溶劑）”：除另有規(guī)定，應(yīng)取未經(jīng)干燥（未去水，或未去溶劑）的供試品進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，并將計(jì)算中的取用量按檢查項(xiàng)下測得的干燥失重（或水分，或溶劑）扣除。,精確度（續(xù)） 實(shí)驗(yàn)中的“空白實(shí)驗(yàn)”：指在不加供試品或以等量的溶劑代替試液的情況下，按同法測得的結(jié)果。 含量測定中的“并將滴定結(jié)果用空白實(shí)驗(yàn)校正”：指按供試品所耗滴定液的量與空白實(shí)驗(yàn)中所耗滴定液的量（ml）之差進(jìn)行計(jì)算。 實(shí)驗(yàn)時(shí)的溫度，未注明者，指在室溫下進(jìn)行；溫度高低顯著影響實(shí)驗(yàn)結(jié)

17、果者，除另有規(guī)定，應(yīng)以25C2C 。,試藥、試液和指示劑 實(shí)驗(yàn)用的試藥，除另有規(guī)定外，均應(yīng)根據(jù)附錄試藥項(xiàng)下的規(guī)定，選用不同等級(jí)并符合國際標(biāo)準(zhǔn)或國務(wù)院有關(guān)行政主管部門規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)試劑。 試液、緩沖液、指示劑、滴定液等均應(yīng)符合附錄的規(guī)定或按照附錄的規(guī)定制備。 實(shí)驗(yàn)用水，除另有規(guī)定外，均系指純化水；酸堿度檢查所用的水，均系指新沸騰并放冷至室溫的水。 酸堿性實(shí)驗(yàn)時(shí)，如未指明用何種指示劑，均系指石蕊試紙。,正文（Monographs） 是藥典的主要內(nèi)容，為所收載藥品或制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 每一品種項(xiàng)下分別列有：品名（中文名，漢語拼音與英文名），有機(jī)藥物的結(jié)構(gòu)式，分子式與分子量，來源或有機(jī)化合物的化學(xué)名稱，含量

18、或有效價(jià)規(guī)定，處方，制法，性狀，鑒別，檢查，含量或效價(jià)測定，類別，規(guī)格，貯藏，制劑等。 類別系按藥品的主要作用與主要用途或?qū)W科的歸屬劃分，不排除在臨床實(shí)踐的基礎(chǔ)上作其他類別藥物使用。,附錄（Appendices） 記載了制劑通則、一般鑒別試驗(yàn)、分光光度法、色譜法、理化常數(shù)、有關(guān)滴定法和檢查法，升壓素生物測定法、放射性藥品檢定法、生物檢定統(tǒng)計(jì)法、試藥與滴定液、制藥用水、滅菌法、原子量表和指導(dǎo)原則。 附錄中收載的指導(dǎo)原則，是為執(zhí)行藥典、考察藥品質(zhì)量、起草與復(fù)核藥品標(biāo)準(zhǔn)所制定的指導(dǎo)性規(guī)定。 索引（Index）：中文索引和英文名稱索引。,二、國外藥典 進(jìn)出口藥品檢驗(yàn)、仿制國外藥品檢驗(yàn)、趕超國際水平時(shí)，

19、可供參考的國外藥典有： 美國藥典與美國國家處方集 美國藥典委員會(huì)的美國藥典(The United States Pharmacopoeia),縮寫USP，目前為32版，即USP(32)。 美國藥學(xué)會(huì)的國家處方集The national Formulary，縮寫NF，目前為27 版，即NF(27)。 1980后，二者合并為一冊，現(xiàn)行版本縮寫為USP32-NF27,英國藥典 英國藥典（2009年版，簡稱BP), 共分六卷。 第一卷第三卷均有凡例和正文，附錄置于第四卷。 第一卷和第二卷正文品種主要為原料藥。 第三卷正文品種則為藥物制劑、血液制品、免疫制品、放射性藥物制劑、手術(shù)材料和其他制劑等 第四卷

20、為紅外參考光譜、附錄、增補(bǔ)內(nèi)容和索引。 第五卷為獸藥的原料、制劑和疫苗標(biāo)準(zhǔn)。 第六卷為光盤,歐洲藥典 歐洲藥典（簡稱Ph.Eur）由歐洲藥品質(zhì)量管理局（European Directorate for the Quality of Medicines）起草和出版。 現(xiàn)行版為第六版歐洲藥典。歐洲藥典對(duì)其成員國，與本國藥典具有同樣約束力，并且互為補(bǔ)充 除人用和獸用疫苗、免疫制劑、放射性藥物、天然藥物等生物制品外，歐洲藥典不收載制劑，均為原料藥。 歐洲藥典的附錄是至今世界藥典中最全面和完善，也是最先進(jìn)的。,第三節(jié) 藥品檢驗(yàn)工作的機(jī)構(gòu)和基本程序,一、藥品檢驗(yàn)工作的機(jī)構(gòu) 中華人民共和國藥品管理法規(guī)定：“

21、藥品監(jiān)督管理部門設(shè)置或者確定的藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)，承擔(dān)依法實(shí)施藥品審批和藥品質(zhì)量監(jiān)督檢查所需的藥品檢驗(yàn)工作” 。 國家食品藥品監(jiān)督管理局領(lǐng)導(dǎo)下的國家級(jí)藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)是中國藥品生物制品檢驗(yàn)所，各省、自治區(qū)、直轄市藥品檢驗(yàn)所分別承擔(dān)各轄區(qū)內(nèi)的藥品檢驗(yàn)工作。,二、藥品檢驗(yàn)工作的基本程序 藥品檢驗(yàn)工作的基本程序一般為取樣、性狀、鑒別、檢查、含量測定、寫出報(bào)告。 取樣（Sample） 取樣要考慮取樣的科學(xué)性、真實(shí)性與代表性。 取樣基本原則均勻、合理 。 特殊裝置：如生產(chǎn)規(guī)模的固體原料藥的取樣須采用取樣探子。,藥物鑒別（Identification） 依據(jù)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)進(jìn)行某些化學(xué)反應(yīng)，測定某些理化常數(shù)

22、或光譜特征，來判斷已知藥物及其制劑的真?zhèn)巍?某一鑒別實(shí)驗(yàn)只能表示藥物的某一特征，絕不能將其作為判斷的唯一依據(jù)。 采用一組（二項(xiàng)或幾項(xiàng)）試驗(yàn)全面評(píng)價(jià)一個(gè)藥物，力求結(jié)論正確無誤。,例：苯甲酸的鑒別 取本品約0.2g，加4%氫氧化鈉溶液15ml，振搖，濾過，濾液中加三氯化鐵試液2滴，即生成赭色沉淀。 本品的紅外光吸收圖譜應(yīng)與對(duì)照的圖譜一致。,藥物的檢查 藥物在不影響療效及人體健康的原則下，可以允許生產(chǎn)過程和貯藏過程中引入的微量雜質(zhì)的存在。 通常按照藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的項(xiàng)目進(jìn)行“限度檢查”，以判斷藥物的純度是否符合限量規(guī)定要求，亦稱純度檢查（Detection of Impurities） 藥物的含量測定 準(zhǔn)確測定有效成分的含量。一般采用化學(xué)分析或理化分析方法來測定，以確定藥物的含量是否符合藥品標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定要求。,鑒別、檢查和含量測定 鑒別是用來判定藥物的真?zhèn)?，而檢查和含量測定則可用來判定藥物的優(yōu)劣。判斷一個(gè)藥物的質(zhì)量是否符合要求，必須全面考慮鑒別、檢查與含量測定三者的檢驗(yàn)結(jié)果。除此之外，尚有藥物的性狀要求（如：晶型、臭味、溶解度和吸收系數(shù)等）。藥物的性狀測定結(jié)果不僅對(duì)藥品具有鑒別意義，也反映藥品的純度，