1、第四章 藥物的分布,第一節(jié) 概 述,定義： 藥物的分布（distribution）是指藥物從給藥部位吸收進(jìn)入血液后，由循環(huán)系統(tǒng)運(yùn)送至體內(nèi)各臟器、組織、體液和細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。,分布（distribution）：,藥物分布涉及到：藥物作用的強(qiáng)度 藥物作用的速度 藥物在體內(nèi)持續(xù)的時(shí)間 藥物的毒副作用 藥物在組織內(nèi)蓄積,藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的基本過程,藥物與血漿蛋白結(jié)合達(dá)到平衡 游離藥物透過毛細(xì)血管壁 進(jìn)入細(xì)胞間液，與組織蛋白結(jié)合達(dá)到平衡 透過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞,作用部位 R + D RD D PD D 代謝 非特異性結(jié)合 貯存,血漿 D + P D PD,分布,分布,排泄,吸收,一般組織 D,藥理效應(yīng),排泄物

2、D + D,D：藥物；D：代謝物；P：血漿蛋白； P：組織蛋白；R：受體,藥物的體內(nèi)分布過程,一、組織分布與藥效,藥物（分布 ）組織、器官（+ 受體） 藥理作用 藥物在血液中的形式： 游離藥物+ 血漿蛋白 藥物血漿結(jié)合型 有效型：游離藥物,一、組織分布與藥效,分布速度與靶器官藥物濃度 藥物起效快慢、強(qiáng)弱、持續(xù)時(shí)間 血藥濃度藥效 持續(xù)時(shí)間消除速度,藥物與組織有親和力，從血液去組織的游離藥物多 到達(dá)非病灶部位：毒副作用 到達(dá)病灶部位：適當(dāng)濃度，發(fā)揮藥效 超過濃度，毒副作用,藥物去組織（心、肝、脾、肺、腎）的速度一樣，回來的量與組織親和力強(qiáng)弱有關(guān) 停止用藥后，非病灶部位的游離藥物又回到血液，重新分布

3、到病灶部位,二、組織分布與化學(xué)結(jié)構(gòu),結(jié)構(gòu)差異（脂溶性） 戊巴比妥與硫噴妥 構(gòu)型差異 普萘洛爾 、環(huán)己烯巴比妥、布洛芬,三、藥物的體內(nèi)分布與蓄積,蓄積概念：藥物連續(xù)應(yīng)用時(shí)，某組織中的藥物濃度有逐漸升高的趨勢 蓄積產(chǎn)生原因 藥物對某些組織有特殊親和性 藥物從組織解脫入血的速度比進(jìn)入組織速度慢 蓄積的意義：藥物貯庫 和 藥物中毒,三、藥物的體內(nèi)分布與蓄積,蓄積發(fā)生在非藥理作用部位，往往產(chǎn)生毒副作用 ex. 四環(huán)素沉積于骨骼、牙齒 汞、銻、砷等重金屬沉積在肝、腎等內(nèi) 臟組織中 吩噻嗪與黑色素作用，引起視網(wǎng)膜病變,四、表觀分布容積,1. 定義： 在假設(shè)藥物充分分布的前提下，體內(nèi)藥物按血中濃度分布時(shí)所需體

4、液總?cè)莘e V = X/C （單位:L 或L/kg）,60Kg成人體液分布和比例,四、表觀分布容積,藥物分布的特性參數(shù)，評(píng)價(jià)藥物的分布程度 藥物不與血漿或組織蛋白結(jié)合,接近真實(shí)分布容積 伊文思蘭血漿容積 溴離子細(xì)胞外液容積 安替比林體液總?cè)莘e,2. 意義,V大，說明什么問題？ 1、藥物與組織器官的親和力大 2、藥物分布廣泛,提問：某抗菌消炎藥，A藥V大，B藥V小，如果手受傷了，該選哪個(gè)藥？為什么？,表觀分布容積有不有上限、下限？ 下限：0.041L/kg 如果藥物血漿蛋白結(jié)合率高（99%），說明C大，V最小,提問：如果某藥V5L，說明什么問題？,表觀分布容積,藥物的分布 偏小，藥物在體內(nèi)分布范圍

5、有限， 組織攝取少 V 偏大，藥物在體內(nèi)分布廣泛，或 藥物與生物大分子大量結(jié)合 極大，藥物在某特定組織中蓄積,藥物與血漿或組織蛋白結(jié)合時(shí)： C血C組時(shí)：藥物主要與血漿蛋白結(jié)合 V 真實(shí)分布容積,四、表觀分布容積,一些藥物在正常人體內(nèi)的表觀分布容積（Vd）,第二節(jié) 影響分布的因素,一、體內(nèi)循環(huán)與血管透過性對分布的影響 二、藥物血漿蛋白結(jié)合力對分布的影響 三、藥物理化性質(zhì)對藥物分布的影響 四、藥物與組織親和力的影響 五、藥物相互作用對分布的影響,一、血循環(huán)與血管透過性對分布的影響,血液循環(huán)：取決于循環(huán)速度和灌注速率 具有不同循環(huán)速度的人體各組織的血流量,血管通透性： 藥物透過毛細(xì)血管壁的方式有：

6、被動(dòng)擴(kuò)散：大部分藥物 微孔途徑：小分子藥物（分子量200800）,二、藥物血漿蛋白結(jié)合對分布的影響,藥物和體內(nèi)蛋白反應(yīng)生成藥物-蛋白質(zhì)復(fù)合物的過程稱為藥物-蛋白結(jié)合（drug-protein binding） 常見的結(jié)合蛋白： 白蛋白 1-酸性糖蛋白(AAG) 脂蛋白,（一）蛋白結(jié)合與體內(nèi)分布,血漿蛋白結(jié)合率,轉(zhuǎn)運(yùn)速度取決于血液中游離型藥物濃度 蛋白結(jié)合的可逆性、飽和性、競爭性 蛋白結(jié)合可作為藥物貯庫 置換現(xiàn)象,血漿蛋白結(jié)合的特點(diǎn),（二）蛋白結(jié)合與藥效,藥物在血漿中的一種貯存形式 可降低藥物的分布與消除速度，延長作用時(shí)間 有減毒和保護(hù)機(jī)體的作用 血漿游離藥物濃度和藥物療效 血漿蛋白結(jié)合率高的藥

7、物，藥理作用將受到顯著影響；血漿蛋白結(jié)合率的改變顯著影響藥效。 例：A與血漿蛋白結(jié)合率為99%，A、B聯(lián)合用藥后，A的血漿蛋白結(jié)合率只有49%，結(jié)果游離型藥物增多，毒副作用增加,（三）影響蛋白結(jié)合因素,藥物理化性質(zhì) 給藥劑量 藥物蛋白親和力 藥物相互作用 動(dòng)物種差 性別差異 生理、病理狀態(tài),藥物與血漿蛋白結(jié)合的利與弊,有利：某些脂溶性藥物與血漿蛋白結(jié)合后水溶性增大，便于運(yùn)輸，對于某些毒副作用較大的藥物來說，與血漿蛋白結(jié)合后可起到減毒和保護(hù)機(jī)體的作用，以蛋白結(jié)合作為“貯庫”，使血液中游離藥物濃度保持相對穩(wěn)定 不利：結(jié)合后會(huì)影響藥物療效，如雙氯青霉素等蛋白結(jié)合較強(qiáng)的青霉素類藥物，當(dāng)遇血漿蛋白時(shí)，其

8、抗菌效力顯著降低。,三、藥物理化性質(zhì)對分布的影響,被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：脂溶性、分子量、解離度 媒介轉(zhuǎn)運(yùn)：蛋白結(jié)合、分子結(jié)構(gòu) 胞飲與吞噬作用 ：分子量和微粒 制劑因素使藥物絡(luò)合、增溶、微?；?、膠體化以及乳化后可影響藥物在體內(nèi)的分布,四、藥物與組織親和力對分布的影響,不同組織對藥物的親和力 如蛋白、脂肪、DNA、酶以及粘多糖等與 藥物非特異性結(jié)合，引起特征分布 貯存方式 維持藥效 積蓄中毒,五、藥物相互作用對分布的影響,競爭結(jié)合作用 對低分布容積和高蛋白結(jié)合率的藥物影響大 主要影響分布容積、半衰期、清除率、受體結(jié)合量，最終導(dǎo)致藥效和毒性的改變,藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度： 高度結(jié)合率 80% 中度結(jié)合率50%

9、 低度結(jié)合率 20%,淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)的意義,特定物質(zhì)如脂肪、蛋白質(zhì)類大分子體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)必須依賴淋巴系統(tǒng) 傳染病、炎癥、癌癥轉(zhuǎn)移使淋巴系統(tǒng)成為病灶時(shí)，必須使藥物向淋巴系統(tǒng)分布 藥物經(jīng)由淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)可避開肝臟首過作用,第三節(jié) 淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn),一、淋巴管生理構(gòu)造,一端封閉的盲管，通透性更大 內(nèi)有瓣膜防止淋巴倒流 成分同血漿類似， 蛋白質(zhì)含量較低 淋巴結(jié)控制淋巴流動(dòng)， 內(nèi)有吞噬細(xì)胞 流速1.0-1.6ml/（kgh） 流入血管量1-2L/天,二、從血液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn),藥物由毛細(xì)血管進(jìn)入淋巴管的限速因素是通透性較小的毛細(xì)血管壁。 藥物從毛細(xì)血管向末梢組織淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)速度： 肝腸頸部皮膚肌肉 大分子藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)，可用淋巴藥

10、物濃度(CL)和血 漿藥物濃度(CP)的比值R來表示 L為淋巴流量；P為透過性; S為表面積,三、從組織液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn),物質(zhì)從組織液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)主要取決于物質(zhì)的性質(zhì)和分子量的大小 分子量大于5000的藥物主要經(jīng)淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)；分子量5000以下的藥物主要經(jīng)血液轉(zhuǎn)運(yùn) 脂質(zhì)體、微球、毫微粒、復(fù)合乳劑等載體制劑淋巴分布的傾向性高，不同乳劑給藥的淋巴濃度以W/O/W型W/O型O/W型為序。,四、從消化管向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn),口服或直腸給藥時(shí) 大部分接進(jìn)入血液， 2% 進(jìn)入淋巴液 大分子物質(zhì)通過腸管時(shí)，以淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)為主,一、血腦屏障概念： 腦組織對外來物質(zhì)有選擇的攝取的能力稱為血腦屏障（blood-brain b

11、arrier BBB），其功能在于保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)使其具有穩(wěn)定的化學(xué)環(huán)境。,第四節(jié) 腦內(nèi)分布,腦屏障的生理基礎(chǔ)： 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞 無膜孔的毛細(xì)血管壁 脂質(zhì)屏障 腦屏障的種類： 血液-腦組織屏障 血液-腦脊液屏障 腦脊液-腦屏障,腦脊液充滿于腦室與蛛網(wǎng)膜下隙 成人腦脊液總量約為120 ml 腦脊液中蛋白質(zhì)含量比血漿少得多，其他成分 差別不大， 腦脊液pH值比血漿偏酸0.1。,二、腦 脊 液,三、藥物從血液向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn),藥物的油水分配系數(shù)：決定性因素 藥物分子大小、解離度 血漿蛋白結(jié)合 葡萄糖、氨基酸的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn),藥物從腦組織排出，主要有兩條途徑： 從腦脊液向血液中排出：通過具有較大孔隙的蛛網(wǎng)膜

12、絨毛濾過 從腦脊液經(jīng)脈絡(luò)叢主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入血液,四、藥物由中樞神經(jīng)系統(tǒng)向組織的排出,頸動(dòng)脈灌注高滲甘露醇溶液 對藥物結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，增加化合物脂溶性。 制備納米載藥系統(tǒng)粒，粒徑小于100nm，對納米粒進(jìn) 行表面進(jìn)行聚乙二醇修飾 利用腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上存在的特異性載體，如氨 基酸載體、己糖載體、單羧酸載體等，在載藥微粒表 面連接上相應(yīng)的配體，促進(jìn)藥物透過血腦屏障。 通過鼻腔途徑給藥，嗅神經(jīng)通路、嗅黏膜上皮通路、 血液循環(huán)通路。,五、提高藥物腦內(nèi)分布的方法,第五節(jié) 血細(xì)胞內(nèi)分布,意義：紅細(xì)胞常被用作生物膜的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)模型，需要了解其轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制 紅細(xì)胞的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)包括被動(dòng)擴(kuò)散、促進(jìn)擴(kuò)散、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)等三種轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制

13、 體外藥物的紅細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)：和解離度和脂溶性有關(guān) 體內(nèi)藥物的紅細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)：還取決于蛋白結(jié)合率,第六節(jié) 胎兒內(nèi)分布,胎盤構(gòu)造和 胎兒血液循環(huán),胎盤中藥物轉(zhuǎn)運(yùn)胎盤屏障 影響轉(zhuǎn)運(yùn)因素： 藥物理化性質(zhì)如脂溶性、解離度、分子量等 藥物蛋白結(jié)合率 胎盤生理狀況如血流量、代謝； 藥物在孕婦體內(nèi)的分布特征 胎兒內(nèi)分布 血腦屏障不完善; 血漿蛋白含量低,第七節(jié) 脂肪組織分布,脂肪組織內(nèi)的藥物分布會(huì)降低某些藥物如農(nóng)藥、殺蟲劑等毒物的血藥濃度從而減輕機(jī)體毒性。 藥物脂溶性高利于在脂肪中的分布和蓄積，由于脂肪組織中血管較少并且流速較慢，體內(nèi)脂肪可以有藥物貯庫作用。,第八節(jié) 藥物的體內(nèi)分布與制劑設(shè)計(jì),微粒系統(tǒng)給藥后的體內(nèi)分布

14、過程 1. 在血液中分布，并隨血液進(jìn)行全身循環(huán)。在此過程中微粒會(huì)和血漿蛋白結(jié)合；會(huì)被巨噬細(xì)胞吞噬或被酶降解。 2. 穿過血管壁，在組織間隙積聚。 3. 通過細(xì)胞的內(nèi)化作用向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。 4. 細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。,一、微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的處置,二、影響微粒給藥系統(tǒng)體內(nèi)分布的因素,（一）細(xì)胞對微粒的作用,膜間轉(zhuǎn)運(yùn)和接觸釋放,吸附；融合,內(nèi)吞,（二）粒徑對分布的影響,粒徑大于7m：被最小的肺血管機(jī)械地截留 粒徑小于7m：被肝和脾中的單核巨噬細(xì)胞攝取 粒徑小于0.2m：大大增加進(jìn)入體循環(huán)分布的量 粒徑小于0.01m：可進(jìn)入骨髓,帶正電的微粒很容易被白細(xì)胞吸附和吞噬 帶負(fù)電的微粒則由于排斥作用不易被白

15、細(xì)胞吞噬 微粒的表面電勢可影響其和血漿蛋白的結(jié)合 微粒表面負(fù)電勢的絕對值越高，越易被血小板附著 微粒表面的電荷對藥物的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)具有重要意義,（三）電荷對分布的影響,微粒給藥系統(tǒng)的材料大都為高分子聚合物， 受各種酶催化可發(fā)生降解發(fā)應(yīng) 如胰蛋白酶、淀粉酶等,（三）微粒的生物降解對體內(nèi)分布的影響,血管通透性發(fā)生改變，會(huì)明顯影響微粒系統(tǒng)的分布 EPR(Enhancing permeability and retaintion) 效應(yīng) 納米粒能穿透腫瘤的毛細(xì)血管壁的“縫隙”進(jìn)入腫瘤組織，而腫瘤組織的淋巴系統(tǒng)回流不完善，造成粒子在腫瘤部位蓄積 小于200納米的微粒在炎癥組織部位的分布明顯增加，可利用這一特性研究各種抗炎藥物的微粒給藥系統(tǒng)。,（四）病理生理狀況對分布的影響,三、微粒給藥系統(tǒng)的制劑設(shè)計(jì),1根據(jù)微粒分布特性進(jìn)行給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì) 2根據(jù)微粒粒徑進(jìn)行給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì) 3對微粒進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾的給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì) 4根據(jù)物理化學(xué)原理的微粒給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì),1根據(jù)微粒分布特性進(jìn)行給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì),銻劑和砷劑: 脂質(zhì)體包裹治療利什曼病 毒性療效 阿霉素：脂質(zhì)體包裹化療；毒性療效,2根據(jù)微粒粒徑進(jìn)行給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì),較大微粒（12-44m）：肺靶向分布 0.5-0.7m的微粒：肝和脾靶向分布 小于0.2m的微粒：減