1、Graves眼病的診斷和治療,中山大學附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科 （孫逸仙紀念醫(yī)院） 李焱 2009.06.14,Graves眼病（GO）的命名,Graves眼病或眼眶?。℅O） Graves ophthalmopathy or orbitopathy 甲狀腺相關(guān)性眼病或眼眶?。═AO） Thyroid-associated ophthalmopathy or orbitopathy 甲狀腺眼病 （thyroid eye disease） 過去稱浸潤性突眼,Graves眼病與甲狀腺功能,甲狀腺功能正常 甲狀腺功能亢進 甲狀腺功能低下,Graves眼病在Graves病中的發(fā)病率,% Gravs病患者,

2、3-5%,Graves ophthalmopathy and quality of life,Limitations in driving Reduced Social or leisure activities self-confidence isolation,Patients (%),Terwee, 1998,GO發(fā)生發(fā)展的危險因素,Graves眼病,內(nèi)源性因素,外源性因素,基因,性別,年齡,吸煙,甲亢/甲減,放射線碘,GO的發(fā)病機制: 甲狀腺和眼的共同抗原學說,Wiersinga, TEM 2002,眶部細胞免疫和體液免疫相互作用,Drexhage,Endocrinology 2006

3、,吸煙能與IL-1協(xié)同作用刺激眼眶組織的脂肪生成,Cawood, JCEM 2007,角膜外露,Courtesy of Dr. Petros Perros,Bartalena 121: 284-90,GO？ Yes or No,需達到3級以上可以診斷為GO NO SPECT,不是所有的GO 病程都是 由0級向6級順序典型發(fā)展,X,Graves眼病的活動度評估,Clinical Activity Score（CAS） 自發(fā)性球后疼痛 眼球運動時疼痛 眼瞼紅斑 結(jié)膜充血 結(jié)膜水腫 淚阜腫脹 眼瞼水腫 以上7項各為1分， CAS3分為GO活動 積分越多，活動度越高,評價GO活動性的指標,CAS 病程

4、 超聲檢查：提示炎癥或纖維化 MRI: T2信號增強 奧曲肽掃描 67Galliun 鎵掃描 血清/尿標志物：GAGs (glycosaminoglycans)為長鏈多糖復合物，可作為GO活動性的指標,EUGOGO推薦的GO嚴重度的分級 (IV, C),Bartalena DM: 糖尿病,眶部放射治療并發(fā)癥,并發(fā)癥 危險性 治療后軟組織炎性加重 暫時性，與放療劑量相關(guān) 白內(nèi)障 少見 視網(wǎng)膜病變 與大劑量放療有關(guān) 合并糖尿病者危險性增加 放療導致的腫瘤 尚無病例報道,開放性試驗顯示眶部放射治療的反應(yīng)率為60% 劑量推薦：累積劑量每個眼眶20 Gy 分成10次劑量在2周期間完成，該方法是最常使用的

5、方法。也可以每天2 Gy在20周內(nèi)完成，有效且易于耐受 口服糖皮質(zhì)激素和眶部放射治療聯(lián)合應(yīng)用比單獨使用任一療法都更有效。但尚缺乏RCT證明 聯(lián)合應(yīng)用靜脈GC和眶部放療，在改善 軟組織腫脹，眼球活動度，視敏度方面，聯(lián)合治療比單獨糖皮質(zhì)激素效果更快更好,眶部放射治療劑量,Bartalena L，et al. JCEM 1983 Marcocci C, et al. J Endocrinol Invest 1991,口服糖皮質(zhì)激素與眶放射治療聯(lián)合療法比單一一種治療方法更有效,眼病指數(shù),Bartalena, JCEM 1983; Marcocci, JEI 1991,GC組。iv 甲強龍500mg 3

6、d； 口服潑尼松0.7mg/kg 4w，每周減5mg至5mg/d， 2.5mg/d 1周停藥，療程3月 若CAS4，減量時復發(fā)，恢復到起始劑量， 每2周減5mg 聯(lián)合治療組。GC加放療：20Gy，療程2周 結(jié)論：治療中重度GO，聯(lián)合治療比單用激素有效。 在改善 軟組織腫脹，眼球活動度，視敏度方面， 聯(lián)合治療比單獨糖皮質(zhì)激素效果更快更好,Ng CM et al. Hong Kong Med J 2005,GO和眶部放射聯(lián)合治療,中到重度GO的治療（活動期）,甲潑尼龍一個療程累積劑量不超過8克 大劑量GC靜脈注射治療的患者，首先應(yīng)排除肝功障礙，消化性潰瘍史，糖尿病，泌尿系感染，青光眼，并監(jiān)測副作用

7、 長期（3月）口服GC（每日用量5mg潑尼松或等當量其他GC）的患者或靜脈使用GC的患者，建議服用雙磷酸鹽類 活動期患者如伴有復視或眼動障礙可考慮眶部放射治療。低累計劑量10Gy與20Gy相比同樣有效，但耐受性更好。不推薦累積劑量20Gy的眶部放療,Bartalena L, et al. Thyroid 2008, 8(3):333-347,手術(shù)治療GO的時機和順序,先后順序：眶減壓術(shù)、斜視手術(shù)、眼瞼延長術(shù)、眼袋/去皺術(shù) 眼部美容手術(shù)應(yīng)在GO穩(wěn)定至少6個月進行 前面手術(shù)的副作用可能影響后續(xù)手術(shù)的效果,Bartalena L, et al. Thyroid 2008, 8(3):333-347,

8、DON的治療,GC和眼眶減壓術(shù)被證明是對DON有效的方法 大劑量的GC可作為DON的一線治療方案 經(jīng)GC12周治療后，如果無效果或效果低微，或出現(xiàn)類固醇顯著副作用，可以施行眼眶減壓術(shù) 如果有DON或者角膜損傷的患者不能耐受GC治療，應(yīng)盡快施行眼眶減壓術(shù),糖尿病或高血壓合并GO,糖尿病或高血壓不是使用GC或包括眼眶減壓術(shù)在內(nèi)的外科手術(shù)治療GO的禁忌證 糖尿病視網(wǎng)膜病變或嚴重高血壓是眶部放射治療的絕對禁忌證 無視網(wǎng)膜病變的糖尿病是眶部放射治療的相對禁忌癥，但證據(jù)尚不充分,Bartalena L, et al. Thyroid 2008, 8(3):333-347,兒童GO治療,和成年人一樣，應(yīng)迅速

9、恢復并維持甲功正常 視力未受到威脅，兒童GO應(yīng)保守治療 考慮對生長的影響，應(yīng)避免使用GC，除非出現(xiàn)DON 眶部放射治療禁忌使用 應(yīng)避免主動或被動吸煙 生長抑素類似物已在個別病例中使用，但其有效性和安全性尚缺乏RCT,Bartalena L, et al. Thyroid 2008, 8(3):333-347,Graves眼病的治療,Bartalena L, et al. Thyroid 2008, 8(3):333-347,治療GO的新療法,TNF-, IL-1與anti-cytokines 對眶成纖維細胞的影響,Cawood, EJE 2006,TNF-, IL-1與anti-cytokin

10、es對脂肪生成的影響,Cawoood, EJE 2006,依那西普(TNF-拮抗劑)治療GO的初步研究,Paridaens, EYE 2005,10例輕中度GO患者 依那西普25 mg 每周兩次，療程12周 隨訪: 18個月,平均突眼程度無差異 60% 中度受試患者癥狀有顯著改善 3例患者GO加重,利妥昔單抗,嵌合體單克隆抗體抗CD20抗原 (主要在B細胞表面表達) 影響: CD20+ B細胞減少 可能的機制: 補體依賴的細胞毒性; 抗體依賴的細胞毒性; 誘導凋亡 應(yīng)用: B-cell CD20+非霍奇金淋巴瘤, 自身免疫性血細胞減少癥, 系統(tǒng)性紅斑狼瘡, Wegeners肉芽腫病, 特發(fā)性膜

11、性腎小球腎炎, 風濕性關(guān)節(jié)炎,天皰瘡, 多發(fā)性硬化,利妥昔單抗治療GO: 一例開放的非隨機試驗,P (ANOVA) 利妥昔單抗vs 糖皮質(zhì)激素: *NS, *0.05,Salvi, EJE 2007,生長抑素受體表達于GO的 眶成纖維細胞與淋巴細胞,淋巴細胞,成纖維細胞,Pasquali, 2000 & 2002,奧曲肽白細胞共同抗原相關(guān)蛋白對臨床活動度評分(CAS)及其它眼部參數(shù),Dickinson, JCEM 2004,最近隨機對照試驗數(shù)據(jù)不支持現(xiàn)有的生長抑素類似物治療GO 能夠結(jié)合所有生長抑素類似物受體亞型的生長抑素類似物(例如, SOM230)療效可能會更好,Bartalena, JCEM 2004,評論：生長抑素類似物治療Grave