1、1,抗菌藥物合理應(yīng)用規(guī)范及進(jìn)展,倪語星 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院 附屬瑞金醫(yī)院臨床微生物科,2,In 1929 Fleming said:,The time may come when penicillin can be bought by anyone in the shops. Then there is the danger that the ignorant man may easily under-dose himself and by exposing his microbes to non-lethal quantities of the drug make them resistan

2、t.,3,抗菌藥物過度使用導(dǎo)致,衛(wèi)生資源浪費(fèi) 細(xì)菌耐藥性增加 醫(yī)院感染問題嚴(yán)重,4,Source: NNIS data. Clin Chest Med. 20:303-315.,醫(yī)院感染耐藥變遷：革蘭陽性球菌,5,醫(yī)院感染耐藥變遷：革蘭陰性桿菌,Source: NNIS data. Clin Chest Med. 20:303-315.,6,抗微生物藥物耐藥在全球的影響,耐藥的影響 住院時(shí)間延長 死亡率增加 經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加 經(jīng)驗(yàn)治療的選擇,7,（一）抗生素的使用與細(xì)菌耐藥,8,MRSA的發(fā)生率與第三代頭孢菌素使用量的關(guān)系,9,耐藥發(fā)生率和氟喹諾酮類使用量的關(guān)系,Years,Neuhauser M

3、M et al. JAMA 2003;289:885-888,10,耐藥菌增加的原因,耐藥菌產(chǎn)生增加（抗生素選擇性壓力）：由于醫(yī)生過多地使用抗生素，造成對基因突變及耐藥基因轉(zhuǎn)移的耐藥菌進(jìn)行了篩選 耐藥菌傳播增加：通過醫(yī)護(hù)人員尤其手的接觸，細(xì)菌在病人間交叉寄生造成耐藥菌株在醫(yī)院內(nèi)的傳播，以及隨后通過宿主病人的轉(zhuǎn)移，耐藥菌在醫(yī)院間甚至社區(qū)進(jìn)行傳播,11,（二）細(xì)菌獲得耐藥性的條件,存在耐藥機(jī)制（天然、突變、獲得） 藥物的誘導(dǎo)和選擇作用 耐藥突變株的播散,12,耐藥是選擇出來的,敏感菌落中存在著自發(fā)的突變菌株,Sanders CC, Sanders WE. J Infect Dis 1986;154

4、:792-800,13,抗菌藥物對耐藥菌的選擇作用,藥物種類和選擇的病原體 第三代頭孢菌素 耐萬古霉素的腸球菌(VRE) 產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶的克雷白菌 耐-內(nèi)酰胺類的不動桿菌 艱難梭狀芽孢桿菌 喹諾酮類 耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA） 耐喹諾酮的革蘭陰性桿菌，包括銅綠假單孢菌,引自 Paterson DL Clin Infect Dis 2004;38(Suppl 4):S341S345.,14,Selection of resistant mutants by antibiotic exposure Clonal spread of resistant strains among h

5、ospitalized patients within and between institutions Transfer of genetic determinants of resistance between bacterial strains Selection of mutants with cross-resistance to other antibiotic classes,耐藥產(chǎn)生和播散的重要因素,15,共選擇機(jī)制,對X敏感 (MIC 8 mcg/ml),對X耐藥 (MIC 64 mcg/ml),X 20 mcg/ML,對Y耐藥 (MIC 64 mcg/ml),敏感菌落中存在

6、著自發(fā)的突變菌株（同時(shí)對X和Y抗生素耐藥）,給予X抗菌素后，因?yàn)槊舾芯甑南嗬^死亡，突變菌株被選擇出來,耐藥的克隆繁殖并成為臨床表現(xiàn)，同時(shí)對X和Y耐藥，即使沒有使用Y抗菌素,16,值得高度關(guān)注的耐藥過程,Enterobacter with production of Type I -lactamase,Third-generation cephalosporins (TGC) (Ann Intern Med 1991;115:585-590),Selection,Carbapenem-resistant Acinetobacter,TGC (Arch Intern Med 2002;162:1

7、515-1520),Selection,Vancomycin-resistant enterococci,TGC (Emerg Infect Dis 2002;8:802-807),Selection,Pseudomonas aeruginosa with secondary resistance,Fluoroquinolones (Clin Infect Dis 2002;34:634-640; Clin Infect Dis 2002;34:1047-1054),Selection,Resistant Candida species,Azoles (Clin Infect Dis 2004

8、;38:161-189),Selection,Pattern of Resistance,Class of Antimicrobial,Process,17,減少抗生素使用以減少耐藥優(yōu)化抗生素使用以減少耐藥,（三）合理使用抗菌藥物的策略,18,合理用藥的建議：（1）重視病原學(xué),1、經(jīng)驗(yàn)用藥不可避免 2、經(jīng)驗(yàn)用藥的基礎(chǔ)是循證醫(yī)學(xué) 3、經(jīng)驗(yàn)用藥之前留取標(biāo)本（血、尿、痰） 4、有了病原學(xué)結(jié)果改目標(biāo)性用藥,19,合理用藥的建議：（2）糾正不正確的用藥習(xí)慣,1、可用口服不用靜脈 2、可以單用不用聯(lián)合 3、避免同一類藥物多種聯(lián)合 4、避免同一類藥物之間換藥 5、避免無指征地使用高檔抗生素 6、按照PK/P

9、D的原理正確給藥,20,如何做到合理用藥,1、正確選藥：重視病原學(xué) 標(biāo)本采集 2、正確給藥：重視PK/PD 劑量、時(shí)間、間隔 3、控制原發(fā)疾病和感染來源 增強(qiáng)肌體抵抗力 4、注意藥物的選擇耐藥 三代頭孢：ESBL，AmpC；IMP：金屬酶，真菌,correct antibiotic correct dosage correct route of administration,21,PK （Pharmacokinetics） BC，Cmax，AUC PD （Pharmacodynamics） MIC,（1）PK/PD參數(shù),22,PK/PD原則 根據(jù)殺菌活性對抗菌藥物進(jìn)行分類,第一大類：時(shí)間依賴型

10、 在藥物濃度超過MIC4-5倍以上時(shí)殺菌活力不再增加 此類代表藥物：內(nèi)酰胺類 、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素和萬古霉素 第二大類：濃度依賴型 藥物的殺菌活力在很大范圍內(nèi)隨藥物濃度的增高而增加 此類代表藥物：氨基苷類、氟喹諾酮類和甲硝唑等,23,根據(jù)PK/PD原理制訂的給藥方案可以達(dá)到更高的療效和清除病原菌的作用，并可能防止療程中細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性 與時(shí)間依賴型藥物殺菌活力有關(guān)的PK/PD參數(shù)是 TMIC 與濃度依賴型藥物殺菌活力有關(guān)的主要參數(shù)是AUC24/MIC或Cmax/MIC,PK/PD原則 PK/PD參數(shù)的意義,24,PK / PD parameters,（g/mL）,Cmax,MIC,Time a

11、bove MIC,Cmax / MIC,AUC / MIC,AUC,BC,25,Clin Infect Dis 2001 Sep 15;33 Suppl 3:S233-7,各種抗菌藥物的療效及相關(guān)性PK / PD parameters,26,PK/PD原則 一些抗菌藥物的藥效學(xué)特點(diǎn),27,TMIC：血藥濃度超過MIC的維持時(shí)間 TMIC%：血藥濃度超過MIC的維持時(shí)間與給藥間隔時(shí)間的比值，即,TMIC,給藥間隔,MIC90,時(shí)間,濃度,PK/PD原則 時(shí)間依賴型的抗生素PK/PD重要參數(shù),28,根據(jù)PK/PD原則制定給藥方案,已知藥物的PD參數(shù)和藥物對細(xì)菌的MIC值,29,（2）蒙特卡洛分析法

12、,30,頭孢類：B/A（%）=5060%,31,Scand J Infect Dis Suppl 96:11-16,1995,抗菌藥物發(fā)揮作用所必需的 Time above MIC,給藥間隔的多少%合適？, BA （%）,32,4g/ml,4g/ml 3.2hr 40% 24小時(shí)內(nèi)3.23=9.6小時(shí) 9.6/24100%=40% 如果 1g/ml 5.1hr 64%,美羅培南 1.0g q8hTime above MIC,中島光好等；Chemotherapy, 40(S-1) :258-275, 1992,血中濃度,時(shí)間,（g/mL）,33,（3）給藥持續(xù)時(shí)間,34,為了保持重癥且高危病人在

13、治療感染的全過程血藥濃度80%-100% TMIC，還可以在給藥方法上想辦法，如將點(diǎn)滴時(shí)間由通常的30分延長到1小時(shí), 2小時(shí)或3小時(shí)。在特別嚴(yán)重情況下, 甚至可以24小時(shí)持續(xù)點(diǎn)滴。,35,美平 1.0g2 日Time above MIC (點(diǎn)滴時(shí)間 從 hr逐漸延長),36,（四）如何控制細(xì)菌耐藥,存在耐藥機(jī)制：耐藥監(jiān)測，合理使用抗生素，避開耐藥機(jī)制。 藥物的誘導(dǎo)和選擇作用：抗生素限制、控制和交替使用，降低選擇性壓力。 耐藥突變株的播散：感染控制、消毒隔離措施,37,38,抗菌藥物的廣泛應(yīng)用 臺灣, 2001年以前,社區(qū)抗菌藥物的廣泛應(yīng)用 65.4% 用于呼吸道感染（RTI）: 1/3 用于

14、急性上呼吸道感染（URTI） 醫(yī)院外科預(yù)防的不合理應(yīng)用 (使用時(shí)機(jī)和持續(xù)時(shí)間) ICUs內(nèi)的廣泛應(yīng)用 農(nóng)業(yè)和畜牧業(yè)的廣泛應(yīng)用,39,耐藥控制策略臺灣疾控中心：COA-2001,從非處方藥品清單中剔除 在上呼吸道感染URTI中控制使用 外科預(yù)防的合理應(yīng)用 Antibiotic intervention in hospital settings 減少動物應(yīng)用,40,我國政策,非處方處方 醫(yī)保限制 處方限制 抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則 督查 醫(yī)藥分離？,41,I、做好指導(dǎo)抗菌藥物臨床應(yīng)用的實(shí)驗(yàn)室工作（1）常規(guī)藥敏試驗(yàn),紙片擴(kuò)散法 肉湯稀釋法 微量肉湯稀釋法 E 試驗(yàn),42,（2）開展特殊耐藥機(jī)制的檢測

15、和報(bào)告,43,產(chǎn)超廣譜酶肺炎克雷伯菌及大腸埃希菌：選用亞胺培南、美羅培南、某些內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方和其他敏感抗菌藥,幾種耐藥菌感染的抗菌藥物選用 耐藥革蘭陰性菌感染,44,耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌：環(huán)丙沙星、氨基苷類，多粘菌素（粘菌素）或根據(jù)藥敏結(jié)果選用。通常需聯(lián)合用藥 耐碳青霉烯類、氟喹諾酮類、氨基苷類、第三代頭孢菌素等的鮑曼不動桿菌：用舒巴坦復(fù)方制劑，如氨芐西林-舒巴坦、頭孢哌酮-舒巴坦；多粘菌素（粘菌素）、聯(lián)合用藥（如氨基苷類與上述藥物聯(lián)合）,幾種耐藥菌感染的抗菌藥物選用 耐藥革蘭陰性菌感染,45,MRSA及MRCNS感染： 選用萬古霉素或替考拉寧。磷霉素、復(fù)方磺胺甲噁唑、利福平等可根據(jù)情

16、況與糖肽類藥聯(lián)合使用 耐萬古霉素腸球菌屬感染： 新開發(fā)品種如利奈唑胺、奎奴普丁達(dá)福普汀等（國內(nèi)均未上市），但后者對糞腸球菌無作用 根據(jù)藥敏結(jié)果聯(lián)合用藥（磷霉素、利福平、氟喹諾酮類、米諾環(huán)素等）。磷霉素聯(lián)合呋喃妥因可能對尿路感染有效,幾種耐藥菌感染的抗菌藥物選用 耐藥金葡菌和腸球菌感染,46,（3）開展耐藥性監(jiān)測,細(xì)菌的分布和GN耐藥性分析,47,革蘭陰性桿菌2211株，占63.6% 革蘭陽性球菌1266株，占36.4%,全年總數(shù)4548株,住院占總數(shù)76.5%,48,2005年標(biāo)本種類,49,痰2705,尿1014,創(chuàng)面256,血209,50,ESBLs占59%,ESBLs占43%,51,19

17、94-2003間1868株大腸桿菌的總體敏感率,52,32家醫(yī)院 1994-2003年大腸桿菌及肺炎克雷伯菌產(chǎn)ESBLs百分率,53,MRSA占77.6%,MRSCN占89%,54,2005，MRSA 408,2005，MSSA 159,55,亞胺培南的敏感率61% PDR=25.7%,亞胺培南的敏感率60% PDR=38.6%,56,II、制訂指南,根據(jù)衛(wèi)生部指導(dǎo)原則的精神，在醫(yī)院藥事委員會、醫(yī)院感染控制委員會的領(lǐng)導(dǎo)下，由藥劑科及感染管理科負(fù)責(zé)制訂本院抗感染藥物應(yīng)用指南,57,III、實(shí)施抗菌藥物應(yīng)用的管理,1、藥劑科及感染管理科負(fù)責(zé)抗感染藥物應(yīng)用率的監(jiān)測統(tǒng)計(jì)，并定期向全院公布。 2、藥劑科

18、和感控?？漆t(yī)師負(fù)責(zé)全院抗感染藥物應(yīng)用的指導(dǎo)、咨詢工作。 3、檢驗(yàn)科和藥劑科定期（每年12次）公布主要致病菌及其藥敏試驗(yàn)結(jié)果，為合理使用抗感染藥物提供依據(jù)。,58,4、臨床醫(yī)師應(yīng)提高用藥前相關(guān)標(biāo)本的送檢率（涂片、培養(yǎng)），深部感染應(yīng)送厭氧培養(yǎng)，根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)結(jié)果，嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，合理選用藥物。 5、護(hù)士應(yīng)根據(jù)各種抗感染藥物的藥理作用、配伍禁忌和配制要求，準(zhǔn)確執(zhí)行醫(yī)囑，并觀察病人用藥后的反應(yīng)，配合醫(yī)師準(zhǔn)確留取各種標(biāo)本及時(shí)送檢。,59,6、醫(yī)生在臨床使用抗菌藥物與本原則有沖突時(shí)，應(yīng)在病程日志上注明原因。 7、藥劑科、院感科對于細(xì)菌耐藥性高的抗菌藥物有權(quán)提出暫停使用的建議。 8藥劑科、院感科負(fù)責(zé)

19、全院醫(yī)護(hù)人員的有關(guān)知識的培訓(xùn)。,60,9、嚴(yán)重感染病例如需聯(lián)合使用兩種或兩種以上高一級抗感染藥物需上級醫(yī)師批準(zhǔn)。,61,、檢查和督查,抗菌藥物的使用率和送檢率 沒有指征地使用限制用藥和特殊用藥 類手術(shù)預(yù)防使用抗菌藥物的時(shí)間過長 細(xì)菌耐藥監(jiān)測和趨勢分析 醫(yī)務(wù)人員對耐藥細(xì)菌和抗菌藥物知識培訓(xùn)和考試的情況 將不合理的應(yīng)用情況及時(shí)反饋給開單醫(yī)師,62,結(jié)語,細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性似乎是使用抗菌藥物的必然結(jié)果，而不合理使用抗菌藥物又大大加快了細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的速度。 在過去30年中，由于對人類和動物濫用和不合理使用抗菌藥物，導(dǎo)致耐藥菌株的出現(xiàn)和播散，這是全球細(xì)菌耐藥性的出現(xiàn)的主要影響因素。 耐藥細(xì)菌能在世界范圍內(nèi)