1、2019基因毒性和元素雜質(zhì)的控制策略與分析方法深度研討會,第一部分：在新的形勢下藥品全生命周期中元素雜質(zhì)的評估和控制 匯報人：袁亞麗 第二部分：基因毒性雜質(zhì)的評估與控制 匯報人：劉源 第三部分：基于風(fēng)險評估的藥物雜質(zhì)研究分析方法開發(fā)策略&雜質(zhì)研究常見問題解析 匯報人：楊曦炎,在新的形勢下藥品全生命周期中元素雜質(zhì)的評估和控制,匯報人：袁亞麗,01,ICH、FDA、USP、CFDA無機元素雜質(zhì)的要求,02,藥品中無機元素雜質(zhì)以及限度的確定,03,元素雜質(zhì)風(fēng)險評估方法,04,無機元素雜質(zhì)的ICP檢測方法,05,實例分析元素雜質(zhì)的檢測和方法學(xué)的驗證,ICH、FDA、USP、CFDA 無機元素雜質(zhì)的要求

2、,01,2017年12月22日,CDE發(fā)布已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評價技術(shù)要求,1,元素雜質(zhì)-CFDA guidance,2018年3月13日,CDE發(fā)布藥物注射劑研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)意見,2,六、原輔包質(zhì)量控制技術(shù)要求,（一）原料藥 對原料藥的質(zhì)量進行充分研究與評估，必要時修訂有關(guān)物質(zhì)檢查方法，增加溶液澄清度與顏色、溶劑殘留、細菌內(nèi)毒素、微生物限度等檢查，并提供相關(guān)的驗證資料；同時需關(guān)注對 元素雜質(zhì)和遺傳毒性雜質(zhì) 的研究和評估。,1,元素雜質(zhì)-CFDA guidance,七、制劑質(zhì)量研究與控制技術(shù)要求,4、元素雜質(zhì) 根據(jù)ICH Q3D的規(guī)定，通過科學(xué)和基于風(fēng)險的評估來確定制劑中元素雜質(zhì)的控制

3、策略，包括原輔包、生產(chǎn)設(shè)備等可能引入的元素雜質(zhì),2,元素雜質(zhì)-CFDA guidance,元素雜質(zhì)-ICH guidance,ICH Q3D,2009年10月ICH委員會批準金屬雜質(zhì)課題 2014年12月ICH第四階段元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則Q3D發(fā)表 已經(jīng)上市的藥品必須在36個月內(nèi)滿足元素雜質(zhì)限度要求（2017年12月）,1,元素雜質(zhì)-ICH guidance,適用范圍,本指南適用于新的制劑產(chǎn)品（如 ICH Q6A 和 Q6B 定義）和含有已有原料藥的新藥品。 本指南適用于含有純化后的蛋白質(zhì)和多肽（包括采用復(fù)合或非復(fù)合來源生產(chǎn)的蛋白質(zhì)和多肽）的藥品、其衍生物，以及其復(fù)方藥品（例如，偶合物）。 本指南

4、適用于含有合成多肽、多核苷酸和低聚糖的藥品。 這個指導(dǎo)原則不適用于臨床研究階段的藥品。 這個指導(dǎo)原則不適用于植物藥，放射藥，疫苗細胞，代謝產(chǎn)品，DNA產(chǎn)品，血制品，滲析溶液，產(chǎn)品中元素有療效。 這個指導(dǎo)原則不適用于基因治療，細胞治療，組織再生。,2,元素雜質(zhì)-ICH guidance,1,元素雜質(zhì)-FDA guidance,元素雜質(zhì)-FDA guidance,如果風(fēng)險評估未能證明元素雜質(zhì)水平始終低于控制閾值（定義為藥品中已建立的PDE的30），則應(yīng)建立額外的控制措施以確保元素雜質(zhì)水平不超過藥品中的PDE。 FDA建議任何美國上市藥品的制造商遵循ICH Q3D建議，建立適當?shù)某绦騺碜R別和控制藥品

5、中的元素雜質(zhì)，除非藥品必須符合USP-NF要求。, 元素雜質(zhì)-限度,規(guī)定元素雜質(zhì)限度 設(shè)立成品中可接受的元素雜質(zhì)的限度,1,元素雜質(zhì)-USP guidance, 元素雜質(zhì)-檢查法,推薦元素雜質(zhì)檢測方法 更新了檢測元素雜質(zhì)的方法包括現(xiàn)代分析儀器, ICP- OES or ICP-MS,2,USP發(fā)布的新增指導(dǎo)原則取代重金屬，2018年1月1日執(zhí)行,藥品中元素雜質(zhì)及其限度的確定,02,比較ChP、USP、ICH法規(guī)要求,元素分類,第 1 類：Cd鎘， Pb鉛、A砷s，Hg汞 對人有毒性的物質(zhì)，已限制或不再用于藥品生產(chǎn)中。這四種元素在所有元素雜質(zhì)的潛在來源以及給藥途徑的風(fēng)險評估中都應(yīng)進行評估。 2A

6、 類：Co鈷， V釩， Ni鎳 一般被認為是與攝入途徑相關(guān)的人類有毒物質(zhì)，在藥品中出現(xiàn)可能性相對較高的元素。需要對所有元素雜質(zhì)的潛在來源及所有攝入途徑進行風(fēng)險評估。 2B 類：Ag銀，Au金，Ir銥，Os鋨，Pd鈀，Pt鉑，Rh銠，Ru銣，Se硒，Tl鉈一般被認為是與攝入途徑相關(guān)的人類有毒物質(zhì)，由于自然含量較低、與其它物料共存可能性較低，因此，除非其在原料藥、輔料或藥品的其它成分生產(chǎn)中被有意加入，否則可能被排除在風(fēng)險評估以外。 第 3 類：Ba鋇 ，Cr 鉻，Cu 銅，Li鋰， Mo鉬， Sb銻，Sn錫 本類的中元素在口服攝入時具有相對較低的毒性（高 PDE，通常500 g/day），但可能在

7、吸入和注射給藥的風(fēng)險評估中需要進行考慮。對于口服攝入，除非這些元素被有意加入，否則不需要在風(fēng)險評估中進行考慮。對于注射和吸入給藥藥品，除非給藥途徑的 PDE 超過 500g/day，否則在風(fēng)險評估中要評價這些元素雜質(zhì)出現(xiàn)的可能性。 其它元素：鋁、硼、鈣、鐵、鉀、鎂、錳、鈉、鎢和鋅 這些元素雜質(zhì)因為其較低的毒性和/或在地方法規(guī)中的要求不同，其 PDE還沒有建立，在ICH Q3D中并未說明。如果這些元素雜質(zhì)出現(xiàn)或包括在藥品中，其它指南和/或地方性法規(guī)和規(guī)范可能適用于特殊的元素（例如，鋁，損害腎功能，錳和鋅對于肝功能不全的病人），或?qū)λ幤烦善返馁|(zhì)量考慮（例如，鎢雜質(zhì)在治療性蛋白質(zhì)中出現(xiàn)）。,ICH

8、Q3D 附錄 2：已建立的元素雜質(zhì) PDE 表 A.2.1: 元素雜質(zhì)允許日暴露量,單擊此處添加文本具體內(nèi)容，簡明扼要的闡述您的觀點。根據(jù)需要可酌情增減文字，以便觀者準確的理解您傳達的思想。,表 A.2.2:方法 1 （藥品的日攝入量為 10g）中元素雜質(zhì)的允許濃度,單擊此處添加文本具體內(nèi)容，簡明扼要的闡述您的觀點。根據(jù)需要可酌情增減文字，以便觀者準確的理解您傳達的思想。,元素雜質(zhì)風(fēng)險評估方法,03,表 5.1： 在風(fēng)險評估中要考慮的元素,單擊此處添加文本具體內(nèi)容，簡明扼要的闡述您的觀點。根據(jù)需要可酌情增減文字，以便觀者準確的理解您傳達的思想。,FDA 其他法規(guī),21CFR 201.323 規(guī)

9、定，在全靜脈營養(yǎng)液中，鋁的含量不能高于25 g/L 21 CFR 73.1200(c) 的規(guī)定，藥品中鐵的PDE不能超過5 mg An ANDA must contain either a daily elemental iron calculation for products that contain iron or A statement that the amount of elemental iron ingested per day does not exceed 5 milligram (mg), in accordance with 21 CFR 73.1200(c). A d

10、aily elemental iron calculation should be included in module 3.2.P.1 in addition to all other inactive ingredient justification data/information.,元素雜質(zhì)從哪里來？,潛在元素雜質(zhì)的鑒定,由生產(chǎn)設(shè)備引入的潛在元素雜質(zhì)： 來源于此的元素雜質(zhì)貢獻量是有限的，應(yīng)根據(jù)藥品生產(chǎn)所用的生產(chǎn)設(shè)備確定需考慮的元素雜質(zhì)的亞類。工藝知識的應(yīng)用、設(shè)備的選擇、設(shè)備的認證以及GMP的控制都能保證來自生產(chǎn)設(shè)備的元素雜質(zhì)的低貢獻量。基于對與藥品成分接觸的生產(chǎn)設(shè)備成分組成的認知，應(yīng)對

11、關(guān)注的特定元素雜質(zhì)進行評估。此來源元素雜質(zhì)的風(fēng)險評估能夠潛在地被應(yīng)用于有著相似生產(chǎn)工藝的多種藥品。 通常，當評估從生產(chǎn)設(shè)備中浸出或遷移元素雜質(zhì)的可能性時，一個具體原 料藥的制備過程比制劑過程更具代表性。來自制劑生產(chǎn)設(shè)備的元素雜質(zhì)預(yù) 計會低于觀察到的原料藥生產(chǎn)設(shè)備的貢獻值。 然而，基于對過程的認知或理解，如果不是上述這種情況，申請者還應(yīng)在風(fēng)險評估中考慮從制劑生產(chǎn)設(shè)備引入元素雜質(zhì)的可能性（如：熱熔擠出）。,如何評估生產(chǎn)設(shè)備無機元素對制劑的影響？,一般生產(chǎn)設(shè)備使用的材質(zhì)是316不銹鋼，一般成分為：Fe, Cr, Ni 它的腐蝕作用有以下方面： 親水性/疏水性； 離子含量； PH； 溫度（冷鏈與室溫的

12、對比和工藝條件）； 接觸表面積；焊接 容器/部件組成； 終端滅菌； 包裝過程； 部件滅菌； 貯存期限,潛在元素雜質(zhì)的鑒定,從內(nèi)包材浸出的元素雜質(zhì)： 應(yīng)基于對特定藥品類型與其包材之間潛在相互作用的科學(xué)理解，對內(nèi)包材引入的潛在元素雜質(zhì)進行鑒定。 當綜述資料表明內(nèi)包材不含元素雜質(zhì)時，則無需再進行額外的風(fēng)險評估。 已知元素被浸出進入固體制劑的可能性極小，因此無需在風(fēng)險評估中做進一步的考慮。 而在有效期內(nèi)的液體和半固體制劑，元素雜質(zhì)由內(nèi)包材浸出的可能性很高。應(yīng)進行研究以了解內(nèi)包材（洗滌、滅菌、 輻射等操作后）潛在浸出雜質(zhì)。這類元素雜質(zhì)通常會在制劑的容器密封系統(tǒng)評估過程中得以處理。,最終藥品的元素檢測法；

13、 總量計算法：對原輔料各個組分進行檢測，再進行元素雜質(zhì)總量的計算； 單組分評估法。,三種元素雜質(zhì)的風(fēng)險評估方式,采用USP或自己驗證過的分析方法來檢測成品中元素雜質(zhì)的含量，來評估成品中的各個元素是否滿足USP/ICH的PDE限度。 每日PDE測量值（ug/g）X每天最大劑量（g/day） 這個方法的主要優(yōu)點是直觀，并考慮到了潛在的工藝設(shè)備產(chǎn)生的金屬污染。,1.最終藥品的元素檢測法,2. 總量計算法,采用USP或自己驗證過的分析方法來檢測各個原輔料組分中元素雜質(zhì)的含量。 按照每個組分的實際用量和藥品的最大日用量進行計算，來評估成品中的各個元素是否滿足USP/ICH的PDE限度。 其中：M=制劑中

14、的每個組分 CM=該組分中重金屬濃度測量值（g/g） WM=制劑中組分的重量（g） DD=每日給藥最大劑量（g/day）,對藥品每日劑量不超過10g的品種，如果在制劑中每個原輔料組分的重金屬濃度不超過 USP中的表3或者ICH Q3D的表A.2.2 中的濃度限度，說明成品中的各個元素滿足USP/ICH的PDE限度，不需要進一步計算。,3. 單組分評估法,主要優(yōu)點： 單組分樣品處理比制劑樣品處理更簡單； 可以避免單個組分重金屬超標導(dǎo)致成品元素雜質(zhì)超標； 單一組分的測定結(jié)果可以用于多個制劑品種的計算,主要缺點： 需要對成品中每個組分進行檢測，分析工作量巨大； 如果單一組分有多個供應(yīng)商，需要對每個供

15、應(yīng)商提供的該組分進行檢測； 沒有考慮到潛在的工藝設(shè)備產(chǎn)生的金屬污染。,方法2和方法3的優(yōu)缺點,確定已知和潛在的元素雜質(zhì)來源，發(fā)現(xiàn)它們進入藥品的途徑。 通過確定實測或預(yù)測的雜質(zhì)水平并與既有的PDE值比較，評估藥品中存在的特定元素雜質(zhì)。 總結(jié)和記錄風(fēng)險評估。確定建立于過程中的控制是否充足或是否需要考慮額外的控制來限定藥品中的元素雜質(zhì)。,風(fēng)險評估過程可描述為以下三步：,元素雜質(zhì)必須定入產(chǎn)品的質(zhì)量標準中嗎？,PDE值的30%用來衡量是否將元素雜質(zhì)定入藥品的質(zhì)量標準。 如果藥品中所有來源的元素雜質(zhì)水平低于PDE 值的30%水平，而申報人已對數(shù)據(jù)進 行了適當?shù)脑u估，證明對元素雜質(zhì)的控制已經(jīng)足夠充分，則不需

16、要制定質(zhì)量標準。 如果風(fēng)險評估證明元素雜質(zhì)的水平高于30%PDE，則要建立質(zhì)量標準來保證元素雜質(zhì)水平不會超過藥品的PDE 值。 在提交申報時，如果沒有其它論證，一種元素雜質(zhì)的水平和可變性可以通過提供成分或藥品具代表性的3 批生產(chǎn)規(guī)模或6 批中試規(guī)模批次所得的數(shù)據(jù)來建立。 對于有些具有內(nèi)在可變性的成分（例如，礦物質(zhì)輔料），在應(yīng)用控制閾值時，除了30%的PDE值，可能還需要提供額外的數(shù)據(jù)。,需要準備哪些元素雜質(zhì)控制的文件來滿足FDA注冊的要求？,市售藥品：元素雜質(zhì)的風(fēng)險評估報告應(yīng)該在下一個藥品的年度報告里。 審評中的NDA/ANDA：原來FDA建議申報人完成元素雜質(zhì)的風(fēng)險評估報告，并在現(xiàn)場核查時進

17、行審閱。但是FDA仿制藥辦公室于2018年2月7日發(fā)布了關(guān)于“申請人決定何時向 FDA 提交元素雜質(zhì)數(shù)據(jù)的考慮因素”的 指導(dǎo)文件。給出了兩個例子討論了這樣一個事實：盡管 GDUFA 審評時間限會延長 3 個月，但作為主動提供的增補盡快提交信息會是最快捷的方式（在大多數(shù)情況下）解決元素雜質(zhì)問題，并且如果元素雜質(zhì)問題是唯一缺陷的話，這會盡可能短的延遲批準。 將要申報的NDA/ANDA：在元素雜質(zhì)的風(fēng)險評估報告以及支持材料完成后，放在申報材料中產(chǎn)品開發(fā)部分（CTD 的 P2）。,支持該風(fēng)險評估的數(shù)據(jù)來源？,關(guān)于潛在元素雜質(zhì)的信息有助于申請者的風(fēng)險評估。 先驗知識； 公開發(fā)表的文獻； 相似工藝的數(shù)據(jù)；

18、 原料藥、輔料、包材和生產(chǎn)設(shè)備供應(yīng)商信息或數(shù)據(jù)； 藥物制劑成分檢驗； 藥品的檢驗。,超過PDE怎么辦？,應(yīng)考慮采取額外措施使水平低于PDE 當其他措施在技術(shù)上不可行或不成功時，元素雜質(zhì)的含量高于既定的PDE，在某些情況下可能要一個合理的科學(xué)的解釋，例如: 間歇給藥 短期劑量（即30天或更短） 具體適應(yīng)癥（例如威脅生命，未滿足的醫(yī)療需求，罕見疾病） 建議與藥監(jiān)機構(gòu)進行早期對話，以討論在這種情況下的適當控制策略,定期檢測在藥物中的應(yīng)用 - 例子,API生產(chǎn)的最后一步用到鉑作為氫化催化劑催化后通過過濾除去和結(jié)晶分離該物質(zhì)。 在風(fēng)險評估中，申請人得出結(jié)論，過濾和結(jié)晶是可能會降低Pt的水平。這也在三個生

19、產(chǎn)規(guī)模的批次中得到證實，其中Pt在24，19和22的量中對應(yīng)于PDE，低于PDE的30。 但是，雜質(zhì)是合成后期引入的風(fēng)險較高（ICH Q11）有可能超過控制閾值。 制定了藥物質(zhì)量標準，確保藥品符合規(guī)定的PDE。 申請人建議在確認10批次之后申請定期檢測。（ICH Q6A）,元素雜質(zhì)的分析方法,04,USP 233列出2個控制金屬的方法 ICP-AES, ICP-MS,J is the actual working concentration of the element after dilution,ICH Q3D Option 3 The maximum daily dosage for x

20、x is 5g, dilution factor,USP 233 procedure ICP-AES, ICP-MS,樣品制備: direct and indirect, Example: microwave digestion 標準溶液1: 1.5J of the Target Element(s) in a matched matrix 標準溶液 2: 0.5J of the Target Element(s) in a matched matrix Procedure: Rinse: Diluted acid Standardization: Std solution 1, Std so

21、lution 2, and Blank 系統(tǒng)適用性樣品: Std solution 1 4. 樣品溶液: 1,2,3 5. 系統(tǒng)適用性樣品: Std solution 1 6. 適用性標準: NMT 20% for each target element,USP Elemental impurity validation 限度法,專屬性: no interference from others 精密度Instrumental Methods (Repeatability) 6份加標在J level的樣品溶液 : %RSD NMT 20% 檢測限 標準溶液 J std solution 樣品溶液

22、 sample solution 加標樣品溶液 1 3 sample solution spiked at J level. 加標樣品溶液 2 3 sample solution spiked at 80% of J 非儀器法接收標準 Spiked 1 標準溶液 Spiked 2 has signal or標準溶液 儀器法接收標準 average of 3 Spiked 1在15%標準溶液內(nèi) Spiked 2 has signal or 標準溶液,USP Elemental impurity validation 定量法,專屬性: no interference from others 精密度

23、 Instrumental Methods (Repeatability) 6份加標在J level的樣品溶液: %RSD NMT 20% 中間精密度 Perform the Repeatability analysis 1. 在不同的天, or 2. 在不同的儀器, or 3. 不同的分析員: %RSD NMT 25% of 12樣品 準確度 Standard solutions: Prepare solutions ranging from 50% to 150% of J Test Samples: Prepare samples spiked ranging from 50% to 1

24、50% of J Acceptance Criteria: Spike recovery: 70%150% for the mean of three replicate preparations at each concentration. 定量限, 范圍, 線性Demonstrated by meeting the Accuracy requirement.,實例分析元素雜質(zhì)的檢測和方法學(xué)的驗證,05,實例-ICP-AES方法驗證,選擇性 系統(tǒng)適用性 LOQ 線性 準確度/ 回收率 精密度 中間精密度,實例-ICP-AES方法驗證,儀器參數(shù)： ICP-OES：iCAP 7400 Plasma Souce：Argon Rf Power(W)：1150 Peristaltic pump Flow (rpm) ：50 Nebulizer Flow (L/min) ：0.5 Coolant Gas Flow (L/min) ：12 Auxiliary Gas Flow (L/min) ：0.5 Exposure Time (s) ：UV：15Visible：5 View：Axial Analytical Wavelengths： determine by experiments,77,實例-方法驗證：選擇性/ 專屬性,Cd(214.438),