1、1,高泌乳素血癥,Hyperprolactinemia,2,定 義,高泌乳素血癥：各種原因導致血清泌乳素（PRL）異常升高， 大于25ng/ml。常伴有閉經(jīng)、溢乳、無排卵和不孕。,3,催乳素（prolactin, PRL）,1928 年在牛垂體前葉中發(fā)現(xiàn)泌乳素，1970 年從人垂體腺中分離出人泌乳素，1971 年Friesen采用放射免疫法檢測出人血中的泌乳素； 是由垂體前葉細胞合成和分泌的一種由198 個氨基酸組成的多肽激素。 其基因在人類第6號染色體上,4,催乳素的分子結構,5,PRL的生理功能,對乳腺和泌乳的作用： 促進青春期女性的乳腺發(fā)育和生長；啟動、促進和維持泌乳，增加乳蛋白的合成；

2、在腎上腺皮質激素的共同作用下，促進妊娠末期乳腺腺泡的發(fā)育；促進淋巴細胞進入乳腺，向乳汁中釋放免疫球蛋白。 對卵巢的作用： 維持黃體的LH受體數(shù)目，與LH共同促進黃體細胞生長，分泌孕激素； 與滲透壓調節(jié)有關： PRL與羊水量和滲透壓維持有關；腎衰竭病人常有高泌乳素血癥； 免疫調節(jié)： PRL 及GH可以調控胸腺的免疫細胞功能，人的B和T細胞上有PRL受體； 妊娠期和哺乳期的高PRL血癥有免疫抑制作用。,6,PRL的分泌特點,節(jié)律性變化 晝夜規(guī)律：夜間睡眠最高，上午10點至下午2點降至最低 應激性變化-PRL升高 飲食：高蛋白、高脂肪飲食 運動：性交、刺激乳頭、吸吮乳頭 創(chuàng)傷：胸部 手術、麻醉,7,

3、PRL不同時期生理性變化,年齡和性別： 剛出生的嬰兒：PRL高達100g/L，之后漸下降， 三個月正常； 青春期：PRL水平輕度上升，至成人水平； 成年女性：血PRL水平始終比同齡男性高； 絕經(jīng)后婦女：體內的PRL水平逐漸下降50%。 月經(jīng)周期： 變化不明顯：某些婦女月經(jīng)中期PRL水平升高，卵泡期水平降低。,8,PRL不同時期生理性變化,妊娠期： 雌激素水平垂體PRL細胞增殖垂體增大、PRL分泌增多； 妊娠末期可上升10倍。 產(chǎn)后： 不哺乳：產(chǎn)后4周血清PRL水平降至正常； 哺乳：乳頭吸吮可觸發(fā)垂體PRL快速釋放，產(chǎn)后46周內授乳婦女基礎血清PRL水平持續(xù)升高。 應激： 應激可以使PRL水平升

4、高數(shù)倍，通常持續(xù)時間不到1小時。,9,PRL分泌的調節(jié)因子,抑制因子（PIF） 多巴胺（DA）、 -氨基丁酸（GABA）、MSH、GAP（GnRH相關肽） 促進因子（PRF） 促甲狀腺素釋放激素（TRH）、 5-HT、血管活性腸肽（VIP） 內源性阿片肽（EOP）,10,PRL分泌的調節(jié)因子,抑制因子（PIF） 多巴胺（DA）：在腺垂體的催乳素分泌細胞上有多巴胺受體 多巴胺作用于催乳素分泌細胞上的多巴胺D2受體， 抑制催乳素的生成和分泌。,11,PRL的釋放,PRL在生理情況下受下丘腦的調節(jié)（主要是多巴胺、血管活性腸肽），下丘腦釋放的多巴胺抑制垂體分泌過多的PRL，所以婦女在一般情況下是無乳汁

5、分泌的。 自身調節(jié)（短環(huán)路） 當PRL分泌多時，通過短環(huán)路，使抑制PRL的物質產(chǎn)生作用，使PRL下降。 旁分泌 內源的GnRH脈沖可誘導LH與PRL的脈沖式分泌，因為在垂體中促性腺細胞與催乳素細胞的解剖位置十分相近。,12,PRL的釋放,影響性腺功能 高泌乳素血癥，不僅對GnRH、FSH、LH的脈沖式分泌有抑制作用，可以直接抑制卵巢合成黃體酮及雌激素，導致卵泡發(fā)育及排卵障礙。,13,PRL的釋放,14,PRL分泌激素調節(jié),PRL：負反饋調節(jié)（下丘腦PRL受體促進DA釋放） GnRH：促進PRL分泌（通過LH） 雌激素：促進垂體PRL合成與釋放（抑制PIF） 孕激素：促進PRL分泌（通過GnRH

6、） 甲狀腺激素：抑制PRL分泌（垂體） 糖皮質激素：抑制PRL合成（干擾蛋白合成）,15,引起高泌乳素血癥的原因,妊娠 哺乳 性交 應激（手術、低血糖、心梗、暈厥、外傷、靜脈切放血術） 睡眠 運動,生理性,麻醉藥 抗驚厥 抗抑郁藥 抗組胺藥（H2） 抗高血壓藥 膽堿能受體激動劑 藥物引起的分泌過多 兒茶酚胺耗竭劑 多巴胺受體阻滯劑 多巴胺合成抑制劑 雌激素類：口服避孕藥；口服避孕藥停藥 抗精神病藥和神經(jīng)松弛藥 神經(jīng)肽 阿片類藥物和阿片受體拮抗劑,藥理性,病理性,下丘腦垂體柄損傷 肉芽腫 /浸潤 /放射/ Rathke囊腫 外傷：垂體柄節(jié)、鞍上手術 腫瘤：顱咽管瘤、生殖細胞瘤、下丘腦轉移瘤，腦膜

7、瘤、鞍上垂體腫物 垂體泌乳細胞腫瘤 肢端肥大癥 /特發(fā)性 淋巴細胞性垂體炎或鞍旁腫塊 大腺瘤（壓縮） /巨泌乳素血癥 多激素腺瘤 /泌乳素瘤 /外科手術 /創(chuàng)傷 全身性疾病 胸壁神經(jīng)源性外傷及手術/帶狀皰疹 慢性腎功能衰竭 /肝硬化 /顱輻射 癲癇發(fā)作 /多囊卵巢綜合癥/假孕,16,引起高泌乳素血癥的原因,特發(fā)性： 臨床上除上述生理性、藥物、垂體腫瘤所導致的PRL升高，均考慮為特發(fā)性高催乳素血癥 （多為60-100ng/ml） 但對部分伴月經(jīng)紊亂而PRL高于100ng/ml者，需警惕潛隱性垂體微腺瘤的可能，這些患者隨訪可發(fā)現(xiàn)PRL漸升高，影像學復查出現(xiàn)陽性變化 大多數(shù)表現(xiàn)為PRL輕度升高，病程

8、較長，但可恢復正常,17,臨床表現(xiàn),激素過度分泌癥狀 PRL分泌過度 月經(jīng)紊亂及不育：80%以上 低雌激素狀態(tài)：生殖器萎縮、性欲低下、骨質疏松 溢乳：70-98% 多毛：40% GH：巨人癥、肢端肥大 ACTH：皮質醇增多癥 TSH：甲減,腫瘤壓迫癥狀 壓迫周圍組織：頭疼 壓迫視交叉、視神經(jīng)：視力障礙、視野缺損 壓迫下丘腦：肥胖、嗜睡、食欲異常,18,輔助檢查,血清學檢查 正常進食, 10-11AM采血，采血前安靜30分鐘。 （PRL顯著高于正常值一次檢查即可確定，當PRL測定結果在正常上限3倍以下時至少檢測2次，以確定有無高泌乳素血癥） FSH、LH通常都偏低，必要時測定TSH、FT3、FT

9、4、肝功能、腎功能,19,輔助檢查,影像學檢查 PRL100ng/ml，須行CT或MRI檢查 腫瘤1cm：微腺瘤 腫瘤1cm：巨腺瘤 視野檢查 可估計垂體瘤的大小、擴展部位,20,診 斷,根據(jù)血清學檢查 PRL持續(xù)異常升高，同時出現(xiàn)溢乳、閉經(jīng)及月經(jīng)紊亂、不育、頭痛、眼花、視覺障礙及性功能改變等臨床表現(xiàn)，可診斷為高泌乳素血癥。 注意生理狀態(tài)如妊娠、哺乳、夜間睡眠、長期刺激乳頭、性交、過飽或饑餓、運動和精神應激等，PRL會有輕度升高。,21,治 療,1.隨訪 對特發(fā)性高泌乳素血癥、泌乳素輕微升高、月經(jīng)規(guī)律、卵巢功能未受影響、無溢乳且未影響正常生活時，可不必治療，應定期復查，觀察臨床表現(xiàn)和PRL的變

10、化。,22,治 療,2.藥物治療 垂體PRL大腺瘤及伴有閉經(jīng)、溢乳、不孕不育、頭痛、骨質疏松等表現(xiàn)的微腺瘤都需要治療，首選多巴胺激動劑治療。 （多巴胺受體激動劑不推薦用于無癥狀的泌乳素微腺瘤患者，但是對于有閉經(jīng)的患者，可以使用或者使用口服避孕藥。）,23,治 療,溴隱亭 為了減少藥物不良反應，從小劑量開始漸次增加，即從睡前1.25mg開始； 如果反應不大，可在幾天內增加到治療量； 第一周：1.25mg，每晚1次 第二周：1.25mg，每日2次 第三周：1.25mg，每日晨服，2.50mg，每晚服 第四周：2.50mg，每日2次 每月測定血PRL一次，依據(jù)血PRL水平調整劑量,24,治 療,溴隱

11、亭用藥問題 在初始治療時，血PRL水平正常、月經(jīng)回復后原劑量可維持不變3-6個月。 微腺瘤患者即可減量，大腺瘤患者此時復查MRI，確認PRL腫瘤已明顯縮小，PRL正常后也可以開始減量。 減量應緩慢分次進行，2個月左右一次，通常每次減少1.25mg，用保持血PRL水平正常的最小劑量為維持量。 。,25,治 療,溴隱亭用藥問題 每年至少2次血PRL隨診，以確認其正常。 在維持治療期間，一旦再次出現(xiàn)月經(jīng)紊亂或PRL不能被控制，應查找原因，必要時復查MRI，決定是否調整用藥劑量。 對小劑量溴隱亭維持治療PRL保持正常、腫瘤基本消失的病例5年（2年？）后可試行停藥，若停藥后血PRL水平又升高者，仍需長期

12、服藥，只有少數(shù)病例在長期治療后達到臨床治愈。,26,治 療,溴隱亭副作用 主要不良反應：惡心、嘔吐、頭暈、頭痛、便秘等 嚴重不良反應：體位性低血壓，意識喪失等 長期不良反應：劑量30mg/d時，可能發(fā)生腹膜后纖維化,27,治 療,卡麥角林和喹高利特 高度選擇性的多巴胺D2受體激動劑，溴隱亭的換代藥物，抑制PRL的作用更強大而副作用相對減少，作用時間更長。 與其他多巴胺受體激動劑相比，卡麥角林對于穩(wěn)定泌乳素水平及縮小垂體腫瘤大小方面更有效果。 維生素B6的協(xié)助作用： 在下丘腦多巴胺合成過程中，起輔酶的作用，對多巴胺促效劑的治療有協(xié)同作用。劑量60-100mg，每日2-3次。,28,治 療,3.手

13、術治療 適應癥： 溴隱亭等藥物治療效果欠佳者 （對于接受了標準劑量的多巴胺受體激動劑的有癥狀的患者，如果泌乳素水平未能恢復正常，或者腫瘤大小未見明顯縮小，應該增加劑量而不是采取手術療法） 不能耐受或拒絕藥物治療者 合并精神癥狀的垂體腺瘤患者，藥物治療會加重精神癥狀 伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征垂體卒中患者 存在神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙表現(xiàn)的囊性大腺瘤患者（10%藥物治療后不能縮小）,29,治 療,4.放射治療 適應證 藥物治療無效，外科手術未治愈者； 惡性泌乳素腺瘤（極其少見） 不良反應嚴重 垂體功能低下 損傷視神經(jīng) 神經(jīng)功能障礙 卒中 繼發(fā)腦膿腫,30,高泌乳素血癥患者的妊娠相關處理,基本的原則：將胎兒對藥

14、物的暴露限制在盡可能少的時間內。 微腺瘤患者：停用溴隱亭，定期測定血PRL水平和視野檢查 （妊娠期間無需監(jiān)測泌乳素水平） （ 溴隱亭推薦用于妊娠期間存在癥狀性泌乳素瘤生長的患者）,31,高泌乳素血癥患者的妊娠相關處理,基本的原則：將胎兒對藥物的暴露限制在盡可能少的時間內。 大腺瘤患者： 在溴隱亭治療腺瘤縮小后再妊娠較為安全； 目前認為溴隱亭對妊娠是安全的，但是一旦妊娠，應考慮停藥； 在妊娠期需要每2個月評估一次； 腫瘤再次增大，給予溴隱亭 仍能抑制腫瘤生長，一旦發(fā)現(xiàn)視野缺損或 海綿竇綜合癥，立即家用溴隱亭可望在1周內改善，但整個孕期須用藥直至分娩。 （如果出現(xiàn)嚴重的頭痛和或視野改變，應當使用MRI進行視野評估，但應避免使用含軋的造影劑）,32,藥物