1、第二十二章 治療慢性心功能不全的藥物Drugs for the treatment of chronic heart failure,云南醫(yī)專藥理學(xué) 秦渝兵,第一節(jié) 概述 充血性心力衰竭 chronic (congestive ) heart failure ，CHF 心臟收縮和舒張功能障礙，動(dòng) 脈系統(tǒng)供血不足，靜脈系統(tǒng) （肺循環(huán)和體循環(huán)）淤血,慢性心衰癥狀,動(dòng)脈系統(tǒng)供血不足：CO 倦怠、乏力 肺充血 呼吸困難（勞力性、端坐） 肝淤血 上腹飽脹、黃疸、心原性肝硬化 消化道淤血 食欲 、惡心、嘔吐 腎臟淤血 蛋白尿、腎功能減退,靜脈系統(tǒng)淤血,一、CHF時(shí)心肌的功能和結(jié)構(gòu)變化 1、功能變化 影響心

2、功能的因素：收縮性（Ca2+ 收縮性 ） 前負(fù)荷（心室肌在舒張末期所承受的 壓力，即左室舒張末壓） 后負(fù)荷（泵血阻力）、耗氧量、心率 收縮功能障礙（心肌收縮性 ） 舒張功能障礙（心室舒張功能受限，不協(xié)調(diào)，心室的順應(yīng)性降低） 血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的變化（心輸出量、射血分?jǐn)?shù)、心臟指數(shù)、 心室壓、dp/dtmax ；左、右室舒張末壓、右房壓 ）,.,2、結(jié)構(gòu)變化 心肌細(xì)胞凋亡和/或壞死（心肌細(xì)胞數(shù)量 ） 心肌細(xì)胞外基質(zhì)（膠原、纖連蛋白等）增 加，心肌組織纖維化 心肌肥厚與心室重構(gòu)（心肌重量 ，致形態(tài) 和功能改變）,二、CHF神經(jīng)內(nèi)分泌變化（早期代償，后期惡化） 1、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活 NE濃度升高：胞內(nèi)Ca

3、2+ ,心肌損傷 血管收縮（后負(fù)荷 ） 心率 （耗氧量 ） 2、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活 Ang濃度增高（循環(huán)與局部組織）：收縮血 管、促NE釋放，促ET-1生成，生長因子表達(dá)， 心肌肥厚、醛固酮分泌 3、精氨酸加壓素增多：收縮血管,4、內(nèi)皮素增多：收縮血管，促生長致心室重構(gòu) 5、腫瘤壞死因子（TNF-）增多（巨噬細(xì)胞、 心肌細(xì)胞分泌）促進(jìn)炎癥反應(yīng)，負(fù)性肌力作用 6、心房鈉尿肽、EDRF、PGI2：排鈉利尿、擴(kuò)張 血管（多為有益）,三、 受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)變化,1. 1受體下調(diào)，密度 2.1受體與G蛋白脫藕聯(lián)，Gs 心臟對 受體激動(dòng)藥敏感性 ，cAMP 阻斷藥治療CHF的依據(jù),五

4、、治療CHF藥物的分類 1、強(qiáng)心苷類：地高辛等 2、利尿藥 ：氫氯噻嗪、呋塞米 3、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利、依那普利等 4、血管緊張素（AT1）受體拮抗藥：氯沙坦等 5、血管擴(kuò)張藥：硝酸異山梨酯、肼屈嗪等 6、受體阻斷藥 ：普萘洛爾、美托洛爾、卡維洛爾等 7、鈣拮抗劑 ： 氨氯地平等 8、非強(qiáng)心苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)等（磷酸二 酯酶抑制藥）,第二節(jié) 藥物 強(qiáng)心苷類（Cardiac glycosides，1775) 來源于植物 洋地黃毒苷 地高辛 毛花苷-C 毒毛花苷-K,化學(xué)結(jié)構(gòu),強(qiáng)心苷= 苷元（配基） 糖,甾核、不飽和內(nèi)酯環(huán) 葡萄糖、稀有糖,構(gòu)效關(guān)系,1.苷元：是強(qiáng)心苷作

5、用的關(guān)鍵部位 C3位 羥基必與糖結(jié)合，若脫掉糖，轉(zhuǎn)為構(gòu)型失效 C14位 羥基（強(qiáng)心必需) C17位 不飽和內(nèi)酯環(huán)（打開，被飽和失效） 甾核上“OH”數(shù)目影響藥動(dòng)學(xué)（ OH多 極性高） 毒毛花苷-K（4個(gè)“OH”） 速效、短效 洋地黃毒苷（1個(gè)“OH”） 慢效、長效 數(shù)目 作用加強(qiáng) 稀有糖 維持久,2.糖,一、藥理作用 (一）對心臟的作用 1.正性肌力作用（positive inotropic action) 直接作用于心臟（在體、離體、體外培養(yǎng) 細(xì)胞） 收縮加強(qiáng)、敏捷 表現(xiàn)： 心臟左室壓力上升最大速（dp/dtmax) 心肌最大縮短速率(Vmax）收縮速 度加快（敏捷） 左室功能曲線左移、上升

6、（見圖）,結(jié)果：（1） 衰心心輸出量,衰心 心收縮力 CO 交感強(qiáng)力 外阻 惡性循環(huán)，CO進(jìn)一步減少,強(qiáng)心苷,（2）衰心工作效率 ,室壁張力 T=P(室內(nèi)壓）R(心室半徑） 心肌收縮力 每分射血時(shí)間 每博射血時(shí)間 心率 腎上腺素？,心肌耗氧因素,強(qiáng)心苷,作 功,耗氧量,強(qiáng)心苷作用機(jī)制抑制Na+-K+-ATP酶 正性肌力作用：酶活性部分抑制（約20） Na Na-Ca2+交換 內(nèi)Ca2+（ Ca2+內(nèi)流、釋放) 中毒機(jī)制：酶活性抑制 30% 中毒 （心律失常） 細(xì)胞內(nèi)失K+ 最大復(fù)極電位 細(xì)胞內(nèi)Ca2+堆積 后除極與觸發(fā)活動(dòng),（治療量）,（過量）,接近閾電位 自律性 0相除極速度、幅度 傳導(dǎo)抑制

7、,4. 對心電圖的影響 治療量：T波壓低，雙相，倒置 ST-T波呈魚鉤狀 P-R間期延長（房室傳導(dǎo)減慢） Q-T間期縮短（復(fù)極加快，浦肯 野纖維、心室肌APD縮短） P-P間期延長（心率 ） 中毒量：各種心律失常,（二）對腎臟的作用 強(qiáng)心苷 CO 腎血流量 Na+-K+-ATP酶 （腎小管細(xì)胞） Na+重吸收 利尿 抑制RAAS活性 （三）對血管的作用 正常人收縮血管，外周阻力增加，局部血流減少， 心衰病人強(qiáng)心苷抑制交感神經(jīng)，外阻降低，局部 血流增加,二、體內(nèi)過程 吸收率 起效 作用消 半衰期 消除 肝腸循環(huán) (%) 時(shí)間 失時(shí)間 方式 (%) 洋地黃毒苷 90-100 2-4h 3-10d

8、5-7d 肝為主 26 地高辛 60-85 1-2h 1-2d 33-36h 60-90% 腎排 毛花苷C 20-30 10-30 1-1.5d 33h 90-100% 少 min 毒毛花苷K 2-5 5-10 6h 19h 100% 少 min 腎排,三、臨床應(yīng)用 1.CHF：增加心輸量，降低舒張末壓與容積，改善血流 動(dòng)力學(xué)，緩解癥狀（水腫、 呼吸困難），提高 生活質(zhì)量。 伴高血壓、瓣膜病、先天性心臟病療效好 嚴(yán)重二尖瓣狹窄及縮窄心包炎無效 貧血、甲亢、VitB1缺乏、肺心病、心肌炎誘發(fā) CHF較差 2. 心律失常 心房顫動(dòng)：減慢房室結(jié)傳導(dǎo)，減慢心室率 心房撲動(dòng)：縮短心房肌ERP，房撲 房顫

9、 心室率 陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速,四、不良反應(yīng) 1、胃腸道反應(yīng)：厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛 2、神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、疲乏、眩暈、惡夢、視力模糊 色視障礙（黃、綠視） 3、心臟毒性：室性早搏、房室結(jié)性、室性心動(dòng)過 速、房室傳導(dǎo)阻滯等 胞內(nèi)Ca 2+ 后除極觸發(fā)活動(dòng) 胞內(nèi)K+ 最大舒張電位 自律性 、 傳導(dǎo) 心律失常,強(qiáng)心苷 抑制Na+-K+-ATP酶,中毒救治： 1.停藥 2.血K+ 應(yīng)補(bǔ)K+ （口服或靜滴） 3.心動(dòng)過緩、傳導(dǎo)阻滯（阿托品） 4.苯妥英鈉（阻止強(qiáng)心苷與受體結(jié)合） 5.地高辛抗體Fab片段（中和地高辛）,五、藥物相互作用 1、奎尼丁提高地高辛血濃度 （組織置換） 2、胺碘酮、鈣結(jié)抗藥

10、、普羅帕酮 提高地高辛血濃度 3、苯妥英鈉 地高辛濃度,全效量法（洋地黃量、負(fù)荷量，即有 效控制癥狀的足夠劑量） 適用于急、重癥（少用，中毒率達(dá)20）,每日維持量給藥方法 地高辛 全效量0.25mg tid2 維持量 0.25mg /天 每日維持量 0.25mg /天，67天達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度,給藥方法,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥 及血管緊張素受體拮抗藥 一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI) 卡托普利（captopril） 依那普利（enalapril） 西拉普利（cilazapril） 貝拉普利（benazapril） 雷米普利（ramipril）,血管緊張素原 腎素 Ang 緩激肽 PGI2、NO

11、ACE Ang 失活肽 舒血管 抗生長增殖 收縮血管 促NE釋放 促醛固酮分泌 促ET-1分泌 促細(xì)胞增殖,ACE抑制劑,1、治療CHF的作用機(jī)制 ACE抑制藥 抑制循環(huán)與局部組織ACE Ang 緩激肽 擴(kuò)張血管，降低前后負(fù)荷，CO 擴(kuò)張冠脈，增加冠脈供血，保護(hù)心肌，增加運(yùn)動(dòng)耐量 腎血管阻力，腎血流量，腎小球?yàn)V過， 尿量 減少醛固酮釋放，減輕水鈉潴留 減少NA釋放和ET-1分泌，保護(hù)心臟 抑制心肌和血管的肥厚、增生，阻止或逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚,逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚的機(jī)制 Ang增加心肌細(xì)胞內(nèi)DNA、RNA含量，增加蛋白合成 Ang Ang受體 激活多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 Ang與AT1 結(jié)合 激活PLC 三磷酸肌醇

12、、二酰甘油 細(xì)胞內(nèi)Ca 2+ 激活C-fosxc-myc 促細(xì)胞生長 激活酪氨酸蛋白激酶通路 激活核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子 促細(xì)胞生長 激活絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK） 核蛋白 磷酸化 促細(xì)胞生長,2、臨床應(yīng)用廣泛用于治療CHF 改善血流動(dòng)力學(xué)，改善左心室功能 提高運(yùn)動(dòng)耐力，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)肥厚 改善生活質(zhì)量，降低死亡率 為治療CHF的基礎(chǔ)藥物，與利尿藥、 地高辛合用,二、血管緊張素受體（AT1）拮抗氯沙坦（losartan） 纈沙坦（valsavtan） 厄貝沙坦（irbesartan）,治療CHF作用同ACE抑制藥 完全阻斷Ang的作用（ACE和糜酶途徑） 對緩激肽無影響（避免干咳、血管神經(jīng)性水腫）,

13、利尿藥,中效能：噻嗪類（氫氯噻嗪、氯酞酮、吲達(dá)帕胺等） 高效能：呋塞米、托拉塞米等 低效能：螺內(nèi)酯、阿米洛利,一、藥理作用 水鈉排泄 血容量 前負(fù)荷 利尿藥 鈉排泄 胞內(nèi)Ca2+ 外圍阻力 后負(fù)荷 改善心功能， CO，緩解淤血癥狀,二、臨床應(yīng)用 輕度CHF單用噻嗪類 中度CHF袢利尿藥或噻嗪類和 留鉀利尿藥合用 重度CHF、慢性CHF的急性發(fā)作、 急性肺水腫呋塞米,受體阻斷藥 美托洛爾（metoprolol） 比素洛爾（bisoprolol） 卡維洛爾（carvedilol ） CHF 交感神經(jīng)活性增高 心肌耗氧量，損傷心肌 RAAS活性 受體下調(diào)（ 肌漿網(wǎng)攝入Ca 2+，加劇 CHF舒張功能

14、障礙）,一、藥理作用及機(jī)制 1、阻斷受體，阻斷兒茶酚胺的心臟毒性 2、上調(diào)受體恢復(fù)對兒茶酚胺的敏感性，促進(jìn) 心肌舒縮功能的協(xié)調(diào)性 3、抑RAAS和精氨酸加壓素的作用，擴(kuò)張血管，減輕 水鈉潴留，降低心臟前后負(fù)荷，減少心肌耗氧量 4、減慢心率，延長左室充盈時(shí)間，增加心肌血流灌注 5、抗心率失常作用，降低CHF猝死的發(fā)生率 6、卡維洛爾阻斷受體，降低后負(fù)荷。,二、臨床應(yīng)用 負(fù)性肌力作用可能使CHF惡化（1975年前禁用） 用途： 1.擴(kuò)張型心肌病的CHF 2.伴有高血壓、心律失常、冠心病、心梗等 3.常規(guī)治療無效者,應(yīng)用注意 1.小劑量（大劑量可加重心衰） 2.療效發(fā)揮需23月 3.合用其他抗CHF

15、藥（如利尿藥、 ACEI、強(qiáng)心苷等） 4.嚴(yán)重心動(dòng)過緩、左室功能減退、房 室傳導(dǎo)阻滯、低血壓及支氣管哮喘 慎用或禁用。,鈣拮抗藥 短效制劑：硝苯地平、地爾硫卓、維拉帕米 致CHF惡化，CHF者的病死率，不用 長效制劑：氨氯地平 大規(guī)模研究仍在進(jìn)行中 （可能與 心肌肥厚、抗AS、抗TNF-及白介素等作用有關(guān)）,非強(qiáng)心苷正性肌力藥 磷酸二酯酶抑制藥 米力農(nóng)（milrinone）維司力農(nóng)（vesnarinone） cAMP 正性肌力，擴(kuò)血管 磷酸二酯酶（PDE） （） 5AMP 米力農(nóng)、維司力農(nóng) 維司力農(nóng)還可促進(jìn)Na+ 內(nèi)流, 增加心肌收縮成分對Ca2+ 敏感性；抑K+ 通道延長APD Ca2量,臨床應(yīng)用,短期應(yīng)用緩解癥狀 長期應(yīng)用米力農(nóng) 病死率，維司力 農(nóng)尚待研究結(jié)果,血管擴(kuò)張藥 硝酸酯類（釋放NO） 肼屈嗪硝普鈉（NO） 哌唑嗪（阻斷1 受體） 藥理作用改善CHF的血流動(dòng)力學(xué)； 擴(kuò)張靜脈 回心血量 ，降低前負(fù)荷， 緩解肺淤血癥狀 擴(kuò)張動(dòng)脈 降低外阻，降低后負(fù)荷， CO,改善組織缺血,擴(kuò)血管