1、第 三 篇,免疫應(yīng)答及其調(diào)節(jié),授課教師：楊敬寧,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),目的要求,掌握：免疫應(yīng)答概念、類型及基本過程；T細(xì)胞活化的信號(hào)要求（雙信號(hào)）；CD4+TC及CD8+TC介導(dǎo)的免疫效應(yīng)及其機(jī)制；T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答的病理生理學(xué)意義。 熟悉：T細(xì)胞識(shí)別抗原的特點(diǎn)及識(shí)別發(fā)生的部位；T細(xì)胞的增殖和分化。 了解：活化T細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸,乙肝病毒感染 免疫系統(tǒng)反應(yīng)？,為什么會(huì)產(chǎn)生保護(hù)性抗體? 為什么會(huì)引起肝細(xì)胞的損傷? 為什么同樣感染乙肝病毒會(huì)出現(xiàn)乙肝攜帶者、隱性感染、急性乙肝、慢性乙肝或重癥乙肝? 為什么要接種乙肝疫苗?,免疫應(yīng)答概述,一、免疫應(yīng)答概念 二、免疫應(yīng)答類型 三、免疫應(yīng)答基本過程,一、免疫應(yīng)答的概

2、念,免疫應(yīng)答(immune response，Ir)是機(jī)體受抗原刺激后，抗原特異性淋巴細(xì)胞對(duì)抗原分子的識(shí)別、活化、增殖、分化，產(chǎn)生免疫物質(zhì)發(fā)揮特異性免疫效應(yīng)的過程。 基本生物學(xué)意義:,正免疫應(yīng)答 負(fù)免疫應(yīng)答 據(jù)發(fā)生機(jī)理 據(jù)效應(yīng)結(jié)果 體液免疫應(yīng)答 生理免疫應(yīng)答 免疫耐受 細(xì)胞免疫應(yīng)答 病理免疫應(yīng)答,二、免疫應(yīng)答的類型,三、免疫應(yīng)答基本過程,（一）抗原提呈與識(shí)別階段:感應(yīng)階段 * 抗原被APC所攝取、加工處理和提呈及淋巴細(xì)胞特異性識(shí)別抗原 （二）活化、增殖、分化階段:反應(yīng)階段 * T、B淋巴細(xì)胞在雙信號(hào)及細(xì)胞因子的作用下發(fā)生活化、增殖和分化 （三）效應(yīng)階段 * 免疫效應(yīng)細(xì)胞和效應(yīng)分子共同發(fā)揮作用

3、清除非己抗原物質(zhì)或誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫耐受,免疫應(yīng)答的基本過程,第十一章,T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答,細(xì)胞免疫應(yīng)答（cellular immune response)：是指抗原特異性T淋巴細(xì)胞接受抗原刺激后，轉(zhuǎn)化為效應(yīng)T細(xì)胞并通過釋放淋巴因子或細(xì)胞毒介質(zhì)所發(fā)揮的特異性免疫效應(yīng)。 參與的細(xì)胞： 1）抗原呈遞細(xì)胞（APC） 2）免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞：Treg 3）效應(yīng)T淋巴細(xì)胞：CD4+TH1、CD8+TC,* 識(shí)別階段 * T細(xì)胞活化增殖分化階段 * T細(xì)胞應(yīng)答的效應(yīng)階段 * 細(xì)胞免疫應(yīng)答的生物學(xué)意義,主 要 內(nèi) 容,抗原識(shí)別階段,1. 對(duì)抗原的攝?。?吞噬、吞飲及受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用 2. 對(duì)抗原的加工、處理

4、和提呈: *外源性抗原:APC/ MHCIICD4+T細(xì)胞 *內(nèi)源性抗原:APC或靶細(xì)/MHCICD8+T細(xì)胞,免疫學(xué)診斷,-胞質(zhì)溶膠途徑 -溶酶體途徑 -CD1分子提呈途徑,抗原提呈的途徑,胞質(zhì)溶膠（MHC-I類分子途徑）,內(nèi)源性抗原被胞質(zhì)溶膠中蛋白酶體降解為小分子抗原肽后，與 MHC-I類分子結(jié)合，形成抗原肽/ MHC-I類分子復(fù)合物，供CD8+T細(xì)胞識(shí)別的過程。如病毒抗原、腫瘤抗原，組織抗原等主要經(jīng)此途徑提呈。,蛋白質(zhì)在蛋白酶體降解,蛋白酶體構(gòu)成：MECL-1, LMP2, LMP7,內(nèi)質(zhì)網(wǎng),細(xì)胞質(zhì),MHC I 類分子合成與裝配,TAP1 & 2與抗原肽的轉(zhuǎn)運(yùn),Transporter h

5、as preference for 8 amino acid peptides with hydrophobic C termini.,Menu,F,B,內(nèi)源性抗原提呈的MHC-I類分子途徑,內(nèi)源性抗原 宿主細(xì)胞加工、處理 小分子抗原肽 + MHC-I類分子 抗原肽/MHC-I類分子復(fù)合物 供CD8+T細(xì)胞識(shí)別,Proteases produce 24 amino acid long peptides from antigens Drugs that raise the pH of endosomes inhibit antigen processing,MHC-II類分子途徑,Protein

6、 antigens In endosome,Cathepsin B, D and L proteases are activated by the decrease in pH,防止內(nèi)源性自身肽結(jié)合,穩(wěn)定II類分子結(jié)構(gòu),內(nèi)質(zhì)網(wǎng),MHC II 類分子裝配過程,參與II類分子的組裝和折疊； 封閉II類分子的肽結(jié)合槽 阻止II類分子與胞漿中內(nèi)源性抗原結(jié)合 引導(dǎo)組裝后的MHC-II類分子轉(zhuǎn)運(yùn)至小室,Ii 的作用,CLIP：class II-associated invariant chain peptide,恒定鏈CLIP在抗原提呈中的作用,(inv)3 complexes directed towa

7、rds endosomes by invariant chain,Cathepsin L degrades Invariant chain CLIP blocks groove in MHC molecule,MHC Class II containing vesicles fuse with antigen containing vesicles,CLIP降解、移除,?,Menu,F,B,溶 酶 體 途 徑,外源性抗原 新合成的MHC-II類分子 （內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中） 吞噬小體 li占據(jù)抗原結(jié)合槽 溶酶體 蛋白酶 MIIC 吞噬溶酶體 li CLIP 蛋白酶作用 DM 降解成1318AA小肽 + C

8、LIP脫落,暴露抗原結(jié)合槽 抗原肽/MHC II類分子復(fù)合物 轉(zhuǎn)運(yùn)至APC表面,供CD4+T細(xì)胞識(shí)別,吞噬、內(nèi)吞、吞飲,兩類抗原提呈途徑比較,交叉提呈及CD1分子提呈途徑,1.交叉提呈 2、CD1分子遞呈途徑 CD1的特征 分五型：CD1A、B、C、D、E, 與b2m組成二聚體； 抗原遞呈： 主要遞呈糖脂或脂類抗原，特別是分支桿菌的某些成分；,抗原識(shí)別階段,2. 過程(APC與T細(xì)胞相互作用) 非特異性結(jié)合(黏附分子) 不識(shí)別(解離) 特異性識(shí)別(TCR復(fù)合物+輔助受體) 免疫突觸形成(黏附分子表達(dá)增高、親和力增強(qiáng)) 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) T細(xì)胞激活,TCR對(duì)抗原肽-MHC復(fù)合物的識(shí)別,錨著位,錨著殘基,

9、多態(tài)區(qū),T細(xì)胞識(shí)別殘基,抗原肽,TCR的MHC限制性識(shí)別,與T細(xì)胞識(shí)別相關(guān)的分子,APC與T細(xì)胞間相互作用的協(xié)同刺激分子,* 識(shí)別階段 * T細(xì)胞活化增殖分化階段 * T細(xì)胞應(yīng)答的效應(yīng)階段 * 細(xì)胞免疫應(yīng)答的生物學(xué)意義,主 要 內(nèi) 容,T細(xì)胞的活化增殖分化,T細(xì)胞的活化 （1）活化信號(hào)1 (抗原識(shí)別信號(hào)) * 雙識(shí)別:TCR-肽/MHCII/MHCI * 共受體:CD4-MHCII, CD8-MHCI * CD3傳遞特異性抗原識(shí)別信號(hào),（2）活化信號(hào)2 (協(xié)同刺激信號(hào)) * 如B7-CD28等黏附分子結(jié)合 （3）細(xì)胞因子(如IL-1、IL-2等) * 也是T細(xì)胞充分活化的重要條件,T細(xì)胞活化,

10、APC,CD28,B7,第1信號(hào),第2信號(hào),T細(xì)胞活化的表現(xiàn),1、細(xì)胞因子的合成和分泌 2、進(jìn)入細(xì)胞周期，T細(xì)胞發(fā)生抗原特異性克隆擴(kuò)張 3、發(fā)生細(xì)胞因子依賴的T細(xì)胞亞群分化 4、免疫記憶的形成,CD4+T細(xì)胞的增殖分化,IL-2+IL-2R,Th細(xì)胞非依賴性（直接活化） 由病毒感染的APC直接激活CD8T細(xì)胞，無須Th細(xì)胞輔助。 Th細(xì)胞依賴性（間接活化） * APC表面同時(shí)表達(dá)抗原肽/MHCI類分子復(fù)合物和抗原肽/MHCII類分子復(fù)合物，向CD4和CD8T細(xì)胞遞呈抗原； * CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞需識(shí)別同一APC所遞呈的特異性抗原； * CD4+T細(xì)胞提供IL-2或刺激APC表達(dá)協(xié)同

11、刺激分子，輔助CD8+T細(xì)胞活化、增殖分化為細(xì)胞毒性T細(xì)胞。,CD8+T細(xì)胞的活化增殖和分化,IL-2,* 病毒感染的APC持續(xù)性高表達(dá)B7分子，從而提供活化信號(hào)1、2，激活 CD8T并使其表達(dá)IL-2R，并自分泌IL-2，引起增殖分化。,CD8+CTL 直接激活機(jī)制,IL-2,CD8+CTL 間接激活機(jī)制（1）,* 信號(hào)1作用的CD8T細(xì)胞表達(dá)IL-2R,在活化Th細(xì)胞分泌IL-2的作用下增殖分化。,IL-2,CD8+T 細(xì)胞間接激活機(jī)制（2）,* 活化Th細(xì)胞表達(dá)CD40L與APC的CD40結(jié)合，活化APC，表達(dá)共刺激分子， 向CD8+T細(xì)胞提供雙信號(hào)，使之自分泌IL-2，引起增殖、分化。

12、,Th細(xì)胞非依賴性（直接活化） 由病毒感染的APC直接激活CD8T細(xì)胞，無須Th細(xì)胞輔助。 Th細(xì)胞依賴性（間接活化） * APC表面同時(shí)表達(dá)抗原肽/MHCI類分子復(fù)合物和抗原肽/MHCII類分子復(fù)合物，向CD4和CD8T細(xì)胞遞呈抗原； * CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞需識(shí)別同一APC所遞呈的特異性抗原； * CD4+T細(xì)胞提供IL-2或刺激APC表達(dá)協(xié)同刺激分子，輔助CD8+T細(xì)胞活化、增殖分化為細(xì)胞毒性T細(xì)胞。,CD8+T細(xì)胞的活化增殖和分化,2. T細(xì)胞活化的調(diào)控,（1）APC對(duì)T細(xì)胞活化的調(diào)節(jié) 正向調(diào)節(jié)作用：CD40L-CD40 負(fù)向調(diào)節(jié)作用：CTLA-4-B7 （2）T細(xì)胞活化的自

13、身調(diào)控 活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡 （activation induced cell death,ACID）,增殖分化為效應(yīng)T細(xì)胞； 活化T細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)橛洃汿細(xì)胞，參與再次應(yīng)答； 活化T細(xì)胞發(fā)生凋亡，及時(shí)終止免疫應(yīng)答。 - 活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡 - 被動(dòng)細(xì)胞死亡,活化T細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸,T細(xì)胞活化后產(chǎn)生的免疫效應(yīng) (一)CD4+Th1細(xì)胞介導(dǎo)DTH (二)CD8+CTL介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng) (三)CD4+Th2細(xì)胞輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體,初始CD4+ T細(xì)胞,Th0細(xì)胞,Th1細(xì)胞,Th2細(xì)胞,細(xì)胞免疫,體液免疫,記憶性T細(xì)胞,免疫記憶,初始CD8+ T細(xì)胞,效應(yīng)性CD8+T細(xì)胞,細(xì)胞毒效應(yīng),記憶性CD8+T細(xì)胞,免疫

14、記憶,活化增殖分化,抗原,IL-12,IL-4,抗原,增殖分化為效應(yīng)T細(xì)胞； 活化T細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)橛洃汿細(xì)胞，參與再次應(yīng)答； 活化T細(xì)胞發(fā)生凋亡，及時(shí)終止免疫應(yīng)答。 - 活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡 - 被動(dòng)細(xì)胞死亡,活化T細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸,* 識(shí)別階段 * T細(xì)胞活化增殖分化階段 * T細(xì)胞應(yīng)答的效應(yīng)階段 * 細(xì)胞免疫應(yīng)答的生物學(xué)意義,主 要 內(nèi) 容,* CD4+TH1細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng) * CD8+TC細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用,T細(xì)胞應(yīng)答的效應(yīng)階段,T細(xì)胞應(yīng)答的效應(yīng)及其機(jī)制,一、效應(yīng)T細(xì)胞的生物學(xué)特征 * 合成和分泌多種效應(yīng)分子：多種細(xì)胞因子、細(xì)胞毒素 * 表達(dá)多種膜分子 - CD40L提供B細(xì)胞活化第二信號(hào)，并

15、活化M - FasL殺傷靶細(xì)胞；也可抑制T細(xì)胞過度活化 - CTLA-4抑制T細(xì)胞過度活化 - 高表達(dá)CD2和LFA-1增強(qiáng) T細(xì)胞與靶細(xì)胞的親和力,特異性識(shí)別與結(jié)合階段： -效-靶細(xì)胞通過黏附分子非特異性結(jié)合 -(CTL)TCR-肽/MHCI(靶細(xì)胞）特異結(jié)合 CTL的極化： TCR及共受體向效-靶接觸部位聚集細(xì)胞骨架、亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)及胞漿顆粒向靶細(xì)胞重新排列和分布 致死性打擊階段： -穿孔素/顆粒酶途徑 穿孔素(perforin) 靶細(xì)胞壞死 顆粒酶(granzyme)靶細(xì)胞凋亡 - FasL /Fas和TNF/TNFRI途徑 介導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡,二、CTL介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng),CTL,與靶細(xì)胞的結(jié)合

16、,CTL連續(xù)殺傷靶細(xì)胞,CTL的殺傷特點(diǎn)：抗原特異性、MHC限制性、高效性與連續(xù)性,活化CD4+TH1可釋放多種淋巴因子，使局部組織產(chǎn)生以單個(gè)核細(xì)胞（淋巴細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞）浸潤(rùn)為主的慢性炎癥反應(yīng)，又稱遲發(fā)性超敏反應(yīng)性炎癥（DTH）。 * IL-2：促進(jìn)T細(xì)胞增殖分化，產(chǎn)生多種細(xì)胞因子 * IFN-：活化增強(qiáng)M吞噬殺傷功能 * TNF：產(chǎn)生炎癥作用和殺傷靶細(xì)胞。,三、Th1細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫效應(yīng),Th1：,募集M 激活M殺滅胞內(nèi)菌 促進(jìn)M提呈抗原 輔助Tc分化 輔助B產(chǎn)生調(diào)理性抗體 激活中性粒C,表達(dá)CD40L、分泌CK,* Th1細(xì)胞對(duì)巨噬細(xì)胞的作用 釋放多種細(xì)胞因子 - 激活巨噬細(xì)胞： I

17、FN-、CD40L -誘生并募集巨噬細(xì)胞：IL-3、GM-CSF、TNF、MCP-1 * Th1細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的作用 產(chǎn)生IL-2，促進(jìn)Th1和CTL增殖，放大免疫效應(yīng)。 * Th1輔助B細(xì)胞產(chǎn)生調(diào)理性抗體 * Th1對(duì)中性粒細(xì)胞的作用 產(chǎn)生LT和TNF-a，活化中性粒細(xì)胞，促進(jìn)其吞噬殺傷作用。,Th1細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫效應(yīng),CD4+ Th1 Cells & Granulomas,Effector functions of Th1 cells,CD4+/CD8+ T細(xì)胞,致敏 T細(xì)胞,CD4+TH1 （炎性T細(xì)胞）,CD8+致敏 T細(xì)胞,IL-2 IFN- TNF,穿孔素 顆粒酶 FasL、TNF,1、促進(jìn)白細(xì)胞與 血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附； 吸引白細(xì)胞進(jìn)入炎 癥區(qū)域 2、活化巨噬細(xì)胞和 NK細(xì)胞 3、促進(jìn)T細(xì)胞分泌 細(xì)