1、第六章 病 例 對 照 研 究,Case-control studies,流行病學的任務 病因研究的步驟 驗證病因假設的方法 病例對照研究的原理,引 言,第一節(jié) 概 述,概念、目的、特點、用途、種類,一、概念,（一）定義： 病例對照研究（Case-control studies）是選擇患病和未患病的兩組人群，調查這兩組人群過去暴露于某個或某些暴露因素的情況及程度，然后比較這兩組人群之間暴露的差異，以判斷該因素與疾病之間的聯(lián)系及聯(lián)系強度的一種觀察研究方法。,人 群,病例組,對照組,某因素的暴露情況,某因素的暴露情況,回顧調查,c/d,OR,患有某病,回顧調查,未患某病,a/b,調查方向：收集回顧

2、性資料,比較 人數(shù) 暴露 疾病,病例組,對照組,+,+,a,c,b,d,第一節(jié) 概述,（二）其他相關概念,1、病例組： 患所研究疾病的人群。 2、對照組： 未患有所研究疾病的人群（即健康 人，或是患有其他疾病的人）。,（二）其他相關概念,3、暴 露： 指研究對象曾經(jīng)接觸過某些因素，或具備某些特征，或處于某種狀態(tài)。 這些因素、特征或狀態(tài)即為暴露因素，也叫研究變量。暴露因素可以是機體的特征，也可以是體外 的；可以是先天的、人體固有的，也可以是后天獲得的。它可以是有害的，也可以是有益的。,（二）其他相關概念,4、 危險因素（流行因子、危險因子、泛稱為病因）： 引起人群發(fā)病概率增加的因素。 5、 保護

3、因素： 引起人群發(fā)病概率減少的因素。 6、影響因子： 引起人群發(fā)病概率增加或減少的因素。,二、病例對照研究主要目的,主要目的是驗證病因假設。 將人群分為病例組和對照組，調查這兩組人群既往暴露于假設因素情況，最后比較病例組和對照組對假設因素的暴露比例。如果病例組與對照組的暴露比例在統(tǒng)計學上無顯著性差異，表明該因素與疾病之間無聯(lián)系。如果病例組與對照組的暴露比例在統(tǒng)計學上有顯著性差異，表明該因素與疾病之間有聯(lián)系。,三、病例對照研究的特點,屬于觀察性研究方法 設立對照 觀察方向從“果”至“因” 研究因素可以有多項 不能確證暴露與疾病的因果關系,四、病例對照研究的用途,（一）廣泛地探索疾病的可疑危險因素

4、 （二）深入檢驗某個或某幾個病因假說 （三）為進一步進行前瞻性研究提供明確病因線索,五、病例對照研究的種類,（一）按研究目的分類： 1、探索性病例對照研究： 這與病例對照研究的用途“1” 相對應。 它沒有預先形成明確的某種假設，而是廣泛地搜尋可能的危險因子，以便進一步形成假設供以后檢驗，它往往是病例對照的起步工作。 在研究設計上，它不對病例和對照作特別的限制，只需隨機抽取一定數(shù)量的兩類研究人群的樣本即可滿足需要。,五、病例對照研究的種類,2、檢驗性的病例對照研究： 這與病例對照研究的用途“2” 相對應。 它提出一個或幾個明確的病因假設，通過對比調查，以檢驗其成立或不成立。 它在研究設計上需要對

5、病例或對照組作出較多的規(guī)定或限制。,五、病例對照研究的種類,（二）按研究設計的病例與對照配比分類： 1、 病例與對照不配比： 在設計所規(guī)定的病例和對照人群中，分別抽取一定量的研究對象。一般對照人數(shù)應等于或多于病例人數(shù)。此外沒有其它任何限制與規(guī)定。這種不匹配適合于前述的探索性病例對照研究，實行起來容易，能獲得較多的信息。,五、病例對照研究的種類,2、病例與對照匹配 匹配或稱配比(matching)：即要求對照在某些因素或特征上與病例保持一致，目的是對兩組進行比較時排除匹配因素的干擾。,五、病例對照研究的種類,1）匹配分類： 頻數(shù)匹配（又稱成組匹配）：匹配因素所占的比例在對照組與病例組一致 個體匹

6、配：給每一個病例選擇一個或幾個對照，配成對（pair）或配成伍，使對照在某些因素或特征（如年齡、性別等）方面與其相配的病例相同或基本相同。,五、病例對照研究的種類,2）匹配的優(yōu)點： 匹配提高了研究效率：也就是說增加了分析時的統(tǒng)計學檢驗能力，或說是流行病學效率，表現(xiàn)為每一研究對象提供的信息量增加。 控制混雜因素的作用：匹配的特征或變量必須是已知的混雜因子，或有充分的理由懷疑為混雜因子，否則不應匹配。 匹配比不匹配的結果更清楚易于理解,五、病例對照研究的種類,3）匹配的缺點： 增加了選擇對照的難度： 一旦某個因子再做匹配，不但使它與疾病的關系不能分析，而且使它與其他因子的交互作用也不能充分分析。

7、匹配的因素多，可比性強，控制的混雜因素也多。這就會有兩個弊病：不易找；容易發(fā)生“匹配過度” ，使某些間接聯(lián)系的因素列入匹配，造成病例組與對照組之間的暴露率差異變小或消失。,五、病例對照研究的種類,3、匹配法注意事項 1）慎重選擇匹配因素 2）可疑病因決不能作為匹配因素 3）比例一般為1:1，也可以 1:2，甚至1:3或 1:4，最多不超過1:4 4）匹配的因素不宜過多 ，避免發(fā)生“匹配過度（overmatching）” 增加工作的難度,第二節(jié) 病例對照研究的步驟,研究內容的確定、研究對象的選擇、 病例與對照配比、樣本含量的確定、 暴露因素的確定、混雜因素的確定、 調查表格的制定、調查資料的收集

8、、 數(shù)據(jù)資料的整理、數(shù)據(jù)資料的分析。,一、研究內容的確定,（一）主要研究內容： 驗證某個（或某些）暴露因素與疾病之間的聯(lián)系，并估計其聯(lián)系強度。 確定主要研究內容的過程就是提出暴露因素與疾病之間可能存在的因果聯(lián)系假設的過程。,一、研究內容的確定,（二）提出病因假設方法 1、用描述流行病學方法提出病因假設。 2、根據(jù)臨床觀察的事實提出病因假設。 3、將臨床觀察與描述流行病學分析結合起來提出病因假設。 4. 通過查閱有關疾病的流行病學、臨床醫(yī)學等方面的文獻資料提出病因假設。,一、研究內容的確定,（三）暴露因素與疾病之間的 聯(lián)系 無聯(lián)系 有聯(lián)系 聯(lián)系強度大小 虛假聯(lián)系 因果聯(lián)系,二、研究對象的選擇,（

9、一）病例的選擇 （二）對照的選擇 （三）病例與對照配比分類,二、研究對象的選擇,（一）病例的選擇,診斷標準,其他特征的規(guī)定,（一）病例的選擇,1、選擇疾病的診斷標準： 1）盡量采用國際或國內通用的統(tǒng)一診斷標準； 2）最好采用對疾病診斷較為特異的診斷標準金標準； 3）自定標準時，注意敏感性與特異性。,（一）病例的選擇,2、 病例的來源 （1）從醫(yī)院選擇病例：為了減少偏倚，病例應盡量選自同一地區(qū)多個醫(yī)院的醫(yī)院住院或門診的病例。有簡便易行，診斷準確率高，可節(jié)省費用，病人易合作等優(yōu)點。但容易發(fā)生選擇偏倚。 （2）從一般社區(qū)人群中選擇病例：選擇一定期間一定人群中全部病例或者隨機樣本人群中的全部病例 。采

10、用本法收集的病例代表性好，但在實際執(zhí)行時往往困難較多。病例一般以社區(qū)來源為優(yōu)，代表性較強，但不易得到,（一）病例的選擇,3. 病例種類： （1）最好選擇新發(fā)病例：其發(fā)病時間更接近可疑暴露因素的暴露時間，并且對疾病危險因素的回憶可能比較認真，提供的信息較為準確可靠。 （2）也可選擇現(xiàn)患病例：有時也可選擇現(xiàn)患病例，其優(yōu)點是在短時間內可收集到足夠數(shù)量的病例，在研究罕見病病因時常用現(xiàn)患病例為研究對象。 （3）有時可用死亡病例：主要由家屬提供信息，準確性較差。但死亡病例省時省錢，很快可以提供研究線索。,（一）病例的選擇,4、要求 1）診斷的可靠性：要求通過某一級醫(yī)院或實驗室的診斷，或病人必須經(jīng)過某項檢查

11、等。有時需要另組織專家對病例復查，以保證符合規(guī)定的標準。 2）暴露的可能性：暴露于所研究因素。 3）病例的代表性：病例總體中隨機樣本。,（二）對照的選擇,來源,形式,種類,（二）對照的選擇,1、對照選擇的原則： 1)候選對象必須來自產(chǎn)生病例的總體 2)對照一旦發(fā)生所研究的疾病便成為病例組的研究對象 3)目的：如所研究的暴露因素與疾病無聯(lián)系，對照組與病例組暴露率相一致。,（二）對照的選擇,2、對照的來源： （1）從社區(qū)一般人群（病例來自該人群）中隨機選擇對照。較為理想的方法，但實際施行有較多的困難。 （2）從醫(yī)院中患有其他疾病的病人中隨機選擇對照。應選擇多個醫(yī)院、多科室、多病種的病人作對照。易選

12、，比較合作， 但代表性較差。 （3）從親屬、鄰居、同事、同學等中隨機選擇對照。代表性也較差，但易選、合作。同時，要考慮到這種對照在某些環(huán)境和/或遺傳因素方面與病人較為一致。,（二）對照的選擇,3、選擇對照的要求： （1）對照不患有與所研究的疾病有共同已知病因的疾病。 （2）從醫(yī)院的其他病人中選擇對照時，最好不選擇患病時間較長的病人作對照。 （3）在醫(yī)院選擇對照時，盡可能包括其他各種疾病的病例。 （4）不管選擇哪種對照，對照和病例陳述暴露于假設因素的情況要有可比性。,三、病例與對照配比分類：,1、 病例與對照不配比：在設計所規(guī)定的病例和對照人群中，分別抽取一定量的研究對象，一般對象數(shù)目應等于或多

13、于病例人數(shù)。此外沒有其它任何限制與規(guī)定。 2、 病例與對照配比：即對照在某些因素或特征上與病例保持一致，目的是對兩組進行比較時排除匹配因素的干擾。這些因素或特征稱之為匹配因素或匹配變量。,四、樣本含量的確定,一方面，為了估計暴露因素與疾病之間的聯(lián)系強度、檢驗暴露因素的暴露情況在病例組與對照組之間是否存在差異，必須保證樣本數(shù)量足夠。 另一方面，樣本數(shù)量過多又浪費人、財、物力，影響質量，增加負擔。 樣本數(shù)量多少為宜？,（一）影響樣本大小的因素：,1、暴露因素在人群中的估計暴露率（P0）；病例組的暴露率（P1 ） 2、估計的該暴露因素引起的比值比優(yōu)勢比（OR）； 3、所希望達到的檢驗顯著性水平（）；

14、 4、所希望達到的檢驗把握度（1-）。,（二）估計樣本大小的方法：,1、查表法：請參閱其他參考書。 2、公式法 病例對照研究中配比和不配比的研究所用的計算樣本含量公式是不同的。 現(xiàn)以不配比研究為例介紹計算樣本含量公式。 對于配比研究的樣本含量問題，請參閱其他參考書。,（二）估計樣本大小的方法,不配比（即成組）病例對照研究的樣本含量公式如下： 式中n 為病例組或對照組人數(shù)，Z和Z分別為與、值相對應的標準正態(tài)分布分位數(shù)。P0和P1分別為對照組及病例組估計的某因素暴露率。 q0=1- P0,q1=1- P1 近似公式：,五、暴露因素的確定,（一）暴露因素（變量）的選定：一項病例對照研究可用來研究多個

15、暴露因素與疾病之間聯(lián)系。但，研究的暴露因素也不是愈多愈好，所以要精心選擇、仔細設計暴露因素。 （二）變量的規(guī)定：每項變量要有明確的定義，盡可能地采用國際或國內統(tǒng)一的標準，以便交流和比較。 （三）變量的測量： 1、 定性的指標； 2、定量 的指標,六、混雜因素的確定,根據(jù) 疾病和暴露因素的特點，精心確定混雜因素，以便在分析階段用多因素統(tǒng)計分析方法控制混雜因素，以及因素之間交互作用，正確地估計暴露因素與疾病之間的聯(lián)系?；祀s因素也應有明確的規(guī)定。根據(jù)混雜因素的特點，用定性、定量或分級的方式規(guī)定混雜因素。,七、調查表格的制定,（一）要求 1.調查表主要根據(jù)研究目的、研究內容以及研究設計要求制定。 2.

16、調查表中調查項目要有明確的定義和具體說明，調查表要簡單明確，必要的項目一項也不漏掉，不必要的項目一項也不列。 3. 制定調查表時，事先周密考慮，最好征求有經(jīng)驗人的意見。 4. 為便于用計算機統(tǒng)計分析，現(xiàn)在多用編碼（coding）方法。,七、調查表格的制定,（二）調查表主要內容： 1、一般情況，如姓名、性別、住址、出生年月、職業(yè)等， 2、疾病診斷情況， 3、暴露因素情況 4、混雜因素情況。,八、調查資料的收集,（一）資料來源 主要包括以下兩個方面： 1、通過詢問調查收集資料。 2、通過現(xiàn)成記錄收集資料。,（二）收集資料要求,1、要有良好的組織，遵守一定制度和規(guī)定，并實行質量監(jiān)督以保證收集過程順利

17、和達到高質量。 2、使所的收集資料完善、可靠、準確、可比。 3、要注意控制信息偏倚，保證收集資料的質量。,九、數(shù)據(jù)資料的整理,1、原始資料的核查： 對所收集的資料要經(jīng)過核查、修正、驗收、歸檔等一系列步驟，以保證資料盡可能的完整和高質量。 2、原始資料的分組、歸納，或編碼輸入計算機： 這一步驟是使原始的數(shù)據(jù)系統(tǒng)化和條理化，在此基礎上計算各項指標，描述分布的特征，進一步作分析。,十、數(shù)據(jù)資料的分析：,主要分析病例與對照組在暴露因素上的差異，分析暴露與疾病的統(tǒng)計學關聯(lián)強度，確定關聯(lián)強度的大小比值比又稱優(yōu)勢比，交叉乘積比：是指病例組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值除以對照組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值。,

18、第三節(jié) 資料分析,一 、均衡性檢驗 比較病例組與對照組在研究因素以外的其他主要特征方面有否可比性，兩組非研究因素均衡，其暴露率的差異與發(fā)病有關,二 、計算OR值,1、比值比的概念 A、比值：指某事件發(fā)生的概率（可能性）與不發(fā)生概率（可能性）之比。 B、病例組的暴露比值：病例組有暴露史的概率與無暴露史的概率之比，即（a/m1）/(c/m1)=a/c; C、對照組的暴露比值：對照組有暴露史的概率與無暴露史的概率之比，即（b/ m0）/(d/ m0)=b/d。 D、比值比又稱優(yōu)勢比，交叉乘積比：是指病例組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值除以對照組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值。,二 、計算OR值,2、公式

19、 OR：(a/c)/(b/d)=ad/bc,二 、計算OR值,3、OR特點 與RR一樣，優(yōu)勢比反映暴露者患某種疾病的危險性較無暴露者高的程度 如果能滿足2個條件 OR RR 所研究疾病的發(fā)病率（死亡率）很低 病例對照研究中所選擇的研究對象代表性好,二 、計算OR值,4、比值比的意義 當OR=1時，表示暴露因素與疾病之間無聯(lián)系。 當OR1時，表示暴露因素與疾病之間存在“正”的暴露與疾病聯(lián)系，暴露因素是一種危險因素，或有害因素。 當OR1時，說明存在“負”的暴露與疾病聯(lián)系，暴露因素是一種保護性因素，或有益因素。在有些教科書或文獻中直接將比值比稱為相對危險度。,二 、計算OR值,5、計算OR值的步驟

20、 1）列四格表，計算兩組暴露比值； 2） 進行2 檢驗，判斷兩組暴露率有無顯著性差異所研究的疾病與所研究的因素間有無關聯(lián)； 3）計算OR值及其95%可信限，判斷所研究的疾病與所研究的因素間關聯(lián)強度； 4）判斷所研究的疾病與所研究的因素的關系。,（一）成組比較法分析,1、列四格表，計算兩組暴露比值：,1）病例組的暴露比值：（a/m 1）/(c/m 1)=a/c; 2）對照組的暴露比值：（b/ m 0）/(d/ m 0)=b/d。,（一）成組比較法分析,2、2 檢驗 傳統(tǒng)的四格表的專用公式 antel-Haenszel (M-H)方法,其中E() 為a的期望值；V()為a的方差,（一）成組比較法分

21、析,3、 OR計算與可信限的估計及其意義,OR 95%C.I.=,（一）成組比較法分析,4、實例 1：食管癌發(fā)病因素的研究 1）列四格表，計算兩組暴露比值：,95%的可信范圍是在2.183.78之間,例 ：食管癌發(fā)病因素的研究,（一）成組比較法分析,4、實例 1：食管癌發(fā)病因素的研究 1）列四格表，計算兩組暴露比值：,2. 2 檢驗 四格表的專用公式,M-H法公式,其中E() 為a的期望值；V()為a的方差,兩種方法計算結果一致，表明吸煙與食管癌有聯(lián)系，但聯(lián)系強度如何，要計算OR,3.OR計算與可信限的估計及其意義 Miettinen法的OR可信限： 結果表明吸煙者患食管癌的危險性是不吸煙者的

22、2.87倍，95%的可信范圍是在2.183.78之間,2）2 檢驗 四格表的專用公式,M-H法公式,（一）成組比較法分析,其中E() 為a的期望值；V()為a的方差,兩種方法計算結果一致，表明吸煙與食管癌有聯(lián)系，但聯(lián)系強度如何，要計算OR,（一）成組比較法分析,3）OR計算與可信限的估計及其意義 Miettinen法的OR可信限： 結果表明吸煙者患食管癌的危險性是不吸煙者的2.87倍，95%的可信范圍是在2.183.78之間,（一）成組比較法分析,（二）1:1配對資料的分析,1、資料整理列四格表：匹配資料是由病例與對照結合成對子，列成表4的格式，表內的數(shù)字a、b、c、d 是病例與對照配成對的對

23、子數(shù)。 表4 1：1配對研究中疾病與暴露的關系,病例組暴露率 = a+c / N , 對照組暴露率 = a +b / N,2、 檢驗病例和對照暴露率有無差異,3、計算比值比 OR,4、計算 OR 的可信限,（二）1:1配對資料的分析,（二）1:1配對資料的分析,5、實例2：食管癌發(fā)病因素的男性研究資料,93對男性食管癌與對照的吸煙史,表明男性吸煙者患食管癌的危險性是不吸煙者的4.3倍,95%的可信范圍是在1.8410.08之間,（二）1:1配對資料的分析,三 、混雜因素作用的估計與分層分析,分層分析的方法識別混雜因素 進行齊性檢驗 計算合并OR與2值,三 、混雜因素作用的估計與分層分析,實例：

24、在資料886例食管癌病人與對照中有586例飲酒。,三 、混雜因素作用的估計與分層分析,2 =31.9 OR=2.29 因此飲酒與食管癌有聯(lián)系，而生活中飲酒與吸煙關系密切，所以飲酒可能是混雜因素，分層分析統(tǒng)計學估計其作用大小。,1.按飲酒與否進行分層,表6 按飲酒與否分層分析食管癌與吸煙的關系,飲酒者中吸煙的OR (2.98)稍高于不分層時OR(2.87) 不飲酒者中吸煙的OR(1.67)較低 表明飲酒是混雜因素，加強吸煙的作用,三 、混雜因素作用的估計與分層分析,三 、混雜因素作用的估計與分層分析,.進行齊性檢驗 消除飲酒與否的影響，就要計算這兩組人群合并的與OR值，而在此之前必須先作齊性檢驗

25、（可參照有關書籍）。 如果兩組人群OR值沒有明顯差別，用統(tǒng)計學方法消除混雜作用影響，求合并OR值；有顯著差異，不宜再計算合并OR值。 本例齊性檢驗的結果無顯著差異。,3.計算合并OR與2值 合并 合并,三 、混雜因素作用的估計與分層分析,表 食管癌與吸煙關系的病例對照整理表,合并,合并,三 、混雜因素作用的估計與分層分析,提示 合并2與合并OR較未調整的2 (55.5)與OR(2.87)為低，但吸煙與食管癌之間仍有統(tǒng)計學意義 飲酒是吸煙與食管癌之間的混雜因素， 能加強吸煙的作用,三 、混雜因素作用的估計與分層分析,第四節(jié) 偏倚及其控制,選擇偏倚 (selection bias)：由于選入的研究

26、對象與未選入的研究對象在某些特征上存在差異而引起的誤差。這種偏倚常發(fā)生在設計階段。 信息偏倚 (information bias)：在收集整理信息過程中由于測量暴露與結局的方法有缺陷造成的系統(tǒng)誤差。 混雜偏倚 (confounding bias)：研究某個因素與某種疾病的關聯(lián)時，由于某個既與疾病有制約關系，又與所研究的暴露因素有聯(lián)系的外來因素的影響，掩蓋或夸大了所研究的暴露因素與疾病的聯(lián)系。,偏倚種類,一、選擇偏倚,選擇偏倚(Selection Bias)指由于入選的研究對象與未入選的研究對象在某些特征上存在差異而引起的誤差。這種偏倚常發(fā)生在設計階段。 選擇偏倚游客細分為入院率偏倚、 現(xiàn)患病例

27、-新發(fā)病例偏倚、 檢出征侯偏倚、時間效應偏倚,1、入院率偏倚,概念 當利用醫(yī)院病人作為病例和對照時，對照是醫(yī)院的某一部分病人不是全體目標人群的一個隨機樣本，病例只是該醫(yī)院或某些醫(yī)院的特定病例不是全體病人的隨機樣本，所以難免產(chǎn)生偏倚，特別是因為各種疾病的入院率不同導致病例組與對照組某些特征上的系統(tǒng)差異 控制 合理地選擇病例與對照 ;從總體人群中選擇所有或絕大多數(shù)符合診斷標準的病例 ;從各醫(yī)院中選取病例，從多病種中選擇對照,2、現(xiàn)患病例-新發(fā)病例偏倚,概念 如果調查對象選自現(xiàn)患病例，即存活病例，可能得到更多的信息，但是其中很多信息可能只與存活有關，而未必與該病的發(fā)病有關，從而高估了某些暴露因素的病

28、因作用；另一種情況是，某病的幸存者改變了生活習慣，從而降低了某個危險因素的水平，或當他們被調查時夸大或縮小了病前生活習慣上的某些特征，導致某一因素與疾病的關聯(lián)誤差 控制 調查時明確規(guī)定納入標準為新發(fā)病例,3、檢出征侯偏倚,定義也稱暴露偏倚：病人常因某些與致病無關的癥狀而就醫(yī)，從而提高了早期病例的檢出率，致使過高地估計了暴露程度而產(chǎn)生的系統(tǒng)誤差 控制：延長收集病例的時間，超過由早期向中、晚期發(fā)生的時間,4、時間效應偏倚,定義對于腫瘤、冠心病等慢性疾病，從開始暴露于危險因素到出現(xiàn)病變往往經(jīng)歷一個較長的時間過程，因此那些暴露后即將發(fā)生病變的人、已發(fā)生早期病變而不能檢出的人、或在調查中已有病變但因缺乏早期檢測手段而被錯誤地認為是非病例的人，都可能被選入對照組，由此而產(chǎn)生了結論的誤差 控制 盡量采用敏感的疾病早期檢查技術 開展觀察期充分長的縱向調查,二、信息偏倚,信息偏倚(Information Bias)又稱測量偏倚、觀察偏倚。是在收集信息過程中由于測量暴露與結局的方法(工具)有缺陷，使采集到的信息不準確(即不完全真實)，從而引起偏倚。錯分是測量不準確導致的最直接的結果。 信息偏倚又可分為回憶偏倚、調查偏倚,1、回憶偏倚,定義由于被調查者記憶失真或不完整造成結論的系統(tǒng)誤差