1、腎小管間質病變,浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院腎內科 賈金康,急性間質性腎炎,急性間質性腎炎(acute interstitial nephritis AIN)，又稱急性腎小管-間質腎炎，是一組以腎間質炎細胞浸潤及腎小管變性為主要病理表現(xiàn)的急性腎臟病。 據(jù)病因可分為藥物過敏性AIN、感染相關性AIN及病因不明的特發(fā)性AIN。 下文僅著重討論藥物過敏性AIN,病因及發(fā)病機制 能引起AIN的藥物很多，以抗生素、磺胺及非甾類抗炎藥最常見。藥物（半抗原）與機體組織蛋白（載體）結合，誘發(fā)機體超敏反應（包括細胞及體液免疫反應），導致腎小管-間質炎癥。 由非甾類抗炎藥引起者，還能同時導致腎小球微小病變病,病理

2、光鏡檢查可見腎間質水腫，彌漫性淋巴細胞及單核細胞浸潤，散在嗜酸性粒細胞浸潤，并偶見肉芽腫。腎小管上皮細胞呈嚴重空泡及顆粒變性，刷毛緣脫落，管腔擴張。 腎小球及腎血管正常。 免疫熒光檢查多陰性，由甲氧苯青霉素引起者有時可見IgG及C3沿腎小管基底膜呈線樣沉積。 電鏡除進一步證實光鏡所見外，在非甾類抗炎藥引起腎小球微小病變病時，還可見腎小球臟層上皮細胞足突廣泛消失。,臨床表現(xiàn) 全身過敏表現(xiàn) 常見藥疹、藥物熱及外周血嗜酸性粒細胞增多，有時還可見關節(jié)痛或淋巴結腫大。 由非甾類抗炎藥引起全身過敏表現(xiàn)常不明顯。 尿化驗異常 常出現(xiàn)無菌性白細胞尿（可伴白細胞管型，早期還可發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細胞尿）、血尿及蛋白尿。

3、 蛋白尿多為輕度。非甾類抗炎藥引起腎小球微小病變病時，卻可出現(xiàn)大量蛋白尿（3.5g/d）,乃至腎病綜合征。,腎功能損害 常出現(xiàn)少尿或非少尿性急性腎衰竭，并常因腎小管功能損害出現(xiàn)腎性糖尿、低比重及低滲透壓尿。,診斷 典型病例有：近期用藥史；藥物過敏表現(xiàn)；尿檢異常；腎小管及小球功能損害。一般認為上述條件中前兩條，再加上后兩條中任何一條，即可臨床診斷本病。但是，非典型病例（尤其是由非甾類抗炎藥致病者）常無第二條，必須依靠腎穿刺病理檢查確診。,治療 停用致敏藥物 去除過敏原后，多數(shù)輕癥病例即可自行緩解。 免疫抑制治療 重癥病例宜服用糖皮質激素（如潑尼松每日3040mg，病情好轉后逐漸減量，共服23個月

4、），能加快疾病緩解。很少需要并用細胞毒藥物。 透析治療 急性腎衰竭病例應及時進行透析治療。,慢性間質性腎炎,慢性間質性腎炎(chronic interstitial nephritis CIN)，又稱慢性腎小管-間質腎炎，是一組以腎間質纖維化及腎小管萎縮為主要病理表現(xiàn)的慢性腎臟病,病因及發(fā)病機制 CIN病因多種多樣，常見病因有：中藥（如含馬兜鈴酸藥物關木通、廣防己、青木香等，現(xiàn)在國家食品藥品監(jiān)督管理局已禁止它們入藥）；西藥（如鎮(zhèn)痛藥、環(huán)孢素等）；重金屬（如鉛、鎘、砷等）；放射線；其他（如巴爾干腎病）。 CIN通過不同機制發(fā)病，毒性反應可能為更常見因素，毒物刺激腎小管上皮細胞和（或）腎間質成纖維

5、細胞釋放炎癥介質及促纖維化物質致成CIN。,病理 腎臟常萎縮。 光鏡下腎間質呈多灶狀或大片狀纖維化，伴或不伴淋巴及單核細胞浸潤，腎小管萎縮乃至消失，腎小球出現(xiàn)缺血性皺縮或硬化。免疫熒光檢查陰性。 電鏡檢查在腎間質中可見大量膠原纖維素。,臨床表現(xiàn) 本病多緩慢隱襲進展，先出現(xiàn)腎小管功能損害。遠端腎小管濃縮功能障礙出現(xiàn)夜尿多、低比重及低滲透壓尿；近端腎小管重吸收功能障礙出現(xiàn)腎性糖尿，乃至Fanconi綜合征；遠端或近端腎小管酸化功能障礙，均可出現(xiàn)腎小管酸中毒。 而后，腎小球功能也受損，早期肌酐清除率下降，隨之血清肌酐逐漸升高，直至進入尿毒癥。 患者尿常規(guī)變化輕微，僅有輕度蛋白尿，少量紅、白細胞及管型

6、。 隨腎功能轉壞，患者腎臟縮?。▋赡I縮小程度可不一致），出現(xiàn)腎性貧血及高血壓。,診斷 據(jù)臨床表現(xiàn)可高度疑診，但是確診仍常需病理檢查。,治療 對早期CIN病例，應積極去除致病因子。 如出現(xiàn)慢性腎功能不全應予非透析保守治療，以延緩腎損害進展；若已進入尿毒癥則應進行腎臟替代治療，予透析或腎移植。 對并發(fā)的腎小管酸中毒、腎性貧血及高血壓也應相應處理。,腎小管酸中毒,因遠端腎小管管腔與管周液間氫離子（H+）梯度建立障礙，或（和）近端腎小管對碳酸氫鹽離子（HCO3-）重吸收障礙導致的酸中毒，即為腎小管酸中毒（ renal tubular acidosis RTA）。部分患者雖已有腎小管酸化功能障礙，但臨床

7、尚無酸中毒表現(xiàn)，則稱為不完全性RTA。 依據(jù)病變部位及發(fā)病機制，至少能將RTA區(qū)分為近端腎小管RTA(proximal renal tubular acidosis pRTA)，低血鉀型及高血鉀型遠端腎小管RTA(distal renal tubular acidosis dRTA)。,低血鉀型遠端腎小管酸中毒,此型RTA最常見，又稱為經(jīng)典型遠端RTA或I型RTA。,病因及發(fā)病機制 此型RTA系由遠端腎小管酸化功能障礙引起，主要表現(xiàn)為管腔與管周液間無法形成高H+梯度。致此障礙的主要機制有：腎小管上皮細胞H+泵衰竭，主動泌H+入管腔減少（分泌缺陷型）；腎小管上皮細胞通透性異常，泌入腔內的H+又被

8、動擴散至管周液（梯度缺陷型）。 此型RTA兒童患者常由先天遺傳性腎小管功能缺陷引起，而成人卻常為后天獲得性腎小管-間質疾病導致，尤常見于慢性間質性腎炎。,臨床表現(xiàn) 高血氯性代謝性酸中毒 由于腎小管上皮細胞泌H+入管腔障礙或管腔中H+擴散返回管周，故患者尿中可滴定酸及銨離子（NH+4）減少，尿液不能酸化至pH5.5，血pH下降，血清氯離子(Cl-)增高。但是，陰離子間隙(AG)正常，此與其他代謝性酸中毒不同。 低鉀血癥 管腔內H+減少，從而鉀離子（K+）替代H+與鈉離子（Na+）交換，使K+從尿中大量排出，導致低鉀血癥。重癥可引起低鉀性麻痹、心律失常及低鉀性腎病（呈現(xiàn)多尿及尿濃縮功能障礙）。,鈣

9、磷代謝障礙 酸中毒能抑制腎小管對鈣的重吸收，并使1,25（OH）2D3生成減少，因此患者出現(xiàn)高尿鈣、低血鈣，進而繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進，導致高尿磷、低血磷。 嚴重的鈣磷代謝紊亂常引起骨病（骨痛、骨質疏松及骨畸形）、腎結石及腎鈣化。,診斷 出現(xiàn)AG正常的高血氯性代謝性酸中毒、低鉀血癥，化驗尿中可滴定酸或（和）NH+4減少，尿pH5.5，遠端RTA診斷即成立。如出現(xiàn)低血鈣、低血磷、骨病、腎結石或腎鈣化，則更支持診斷。 對不完全性遠端RTA患者，可進行氯化銨負荷試驗（有肝病者可用氯化鈣代替），若獲陽性結果（尿pH不能降至5.5以下）則本病成立。,治療 病因明確的繼發(fā)性遠端RTA應設法去除病因。針對RT

10、A應予下列對癥治療： 糾正酸中毒 應補充堿劑，常用枸櫞酸合劑（枸櫞酸100g，櫞酸鈉100g，加水至1000ml），此合劑除補堿外，尚能減少腎結石及鈣化形成。亦可服用碳酸氫鈉。 補充鉀鹽 常口服枸櫞酸鉀。 防治腎結石、腎鈣化及骨病 服枸櫞酸合劑后，尿鈣將主要以枸櫞酸鈣形式排出，其溶解度高，可預防腎結石及鈣化。對已發(fā)生嚴重骨病而無腎鈣化的患者，可小心應用鈣劑及骨化三醇【1,25（OH）2D3 】治療。,近端腎小管酸中毒,此型RTA也較常見，又稱型RTA。,病因及發(fā)病機制 此型RTA系由近端腎小管酸化功能障礙引起，主要表現(xiàn)為HCO3重吸收障礙。致此障礙的主要機制有：腎小管上皮細胞管腔側Na+-H+

11、交換障礙（近端腎小管對HCO3重吸收要依靠此Na+-H+交換）；腎小管上皮細胞Na+- HCO3 基底側協(xié)同轉運（從胞內轉運入血）障礙。 此型RTA也可由先天遺傳性腎小管功能缺陷及各種后天獲得性腎小管-間質疾病引起，兒童以前者為主，成人以后者為主。 近端RTA雖可單獨存在，但是更常為復合型近端腎小管功能缺陷（Fanconi綜合征）的一個組成。,臨床表現(xiàn) 與遠端RTA比較，它有如下特點： 雖均為AG正常的高血氯性代謝性酸中毒，但是化驗尿可滴定酸及 NH+4正常，HCO3-增多。而且，由于尿液仍能在遠端腎小管酸化，故尿pH常在5.5以下。 低鉀血癥較明顯，但是，低鈣血癥及低磷血癥遠比遠端RTA輕，

12、極少出現(xiàn)腎結石及腎鈣化。,診斷 出現(xiàn)AG正常的高血氯性代謝性酸中毒、低鉀血癥，化驗尿中HCO3增多，近端RTA診斷即成立。 對疑診病例可做碳酸氫鹽重吸收試驗，患者口服或靜脈滴注碳酸氫鈉后，HCO3-排泄分數(shù) 15% 即可診斷。,治療 能進行病因治療者應予治療。 糾正酸中毒及補充鉀鹽與治療遠端RTA相似，但是碳酸氫鈉用量要大（612g/d）。 重癥病例尚可配合服用小劑量氫氯噻嗪，減少細胞外液體容量，以增強近端腎小管HCO3重吸收。,高血鉀型遠端腎小管酸中毒,此型RTA較少見，又稱型RTA,病因及發(fā)病機制 本病發(fā)病機制尚未完全清楚。醛固酮分泌減少（部分患者可能與腎實質病變致腎素合成障礙有關）或遠端

13、腎小管對醛固酮反應減弱，可能起重要致病作用，腎小管 Na+重吸收及H+、K+排泌均受損，而導致酸中毒及高鉀血癥。 本型RTA雖可見于先天遺傳性腎小管功能缺陷，但是主要由后天獲得性疾病導致，包括腎上腺皮質疾病和（或）腎小管-間質疾病。,臨床表現(xiàn) 本型RTA多見于某些輕、中度腎功能不全的腎臟患者（以糖尿病腎病、梗阻性腎病及慢性間質性腎炎最常見）。 臨床上本病以AG正常的高血氯性代謝性酸中毒及高鉀血癥為主要特征，其酸中毒及高血鉀嚴重度與腎功能不全嚴重度不成比例。 由于遠端腎小管泌H+障礙，故尿NH+4減少，尿pH5.5。,診斷 輕、中度腎功能不全患者出現(xiàn)AG正常的高血氯性代謝性酸中毒及高鉀血癥，化驗

14、尿NH+4減少，診斷即可成立。 血清醛固酮水平降低或正常，后者見于遠端腎小管對醛固酮反應減弱時。,治療 除病因治療外，針對此型RTA應予如下措施： 糾正酸中毒：服用碳酸氫鈉。糾正酸中毒亦將有助于降低高血鉀。 降低高血鉀：應進低鉀飲食，口服離子交換樹脂，并口服利尿劑呋塞米（furosemide）。出現(xiàn)嚴重高血鉀（6.5mmol/L）時應及時進行透析治療。 腎上腺鹽皮質激素治療：可口服氟氫可的松（fludrocortisone），低醛固酮血癥患者每日服0.1mg，而腎小管抗醛固酮患者應每日服0.30.5mg。,Fanconi綜合征,范可尼綜合征(Fanconi syndrome)是近端腎小管復合性功能缺陷疾病。,病因 兒童病例多為遺傳性疾病，而成人病例多為后天獲得性疾病，后者常繼發(fā)于慢性間質