1、第四十六章 抗惡性腫瘤藥,第一節(jié) 抗腫瘤藥的藥理學(xué)基礎(chǔ) 惡性腫瘤是目前世界上死亡率較高,危害性較大的一種常見病.雖然它的病因,發(fā)病原理尚未完全清楚,但采用手術(shù),放射,藥物,免疫療法,它們或多或少能夠起到緩解和延長生命的作用. 目前對惡性腫瘤的治療已從姑息治療向根治過渡,一 細(xì)胞增殖動力學(xué)簡介 1 增殖周期(細(xì)胞從一次分裂結(jié)束起到下一次細(xì)胞分裂完成止叫細(xì)胞的增殖周期). (一)根據(jù)細(xì)胞生長繁殖的特點(diǎn),腫瘤細(xì)胞可分為二類細(xì) 胞群 增殖細(xì)胞群 增殖周期的各期細(xì)胞,能夠周而復(fù)始地進(jìn)行增生繁殖,使腫瘤不斷增大,稱為增殖細(xì)胞群. 增長迅速的腫瘤,其生長比率(GF)較大,對藥物敏感;增長緩慢的腫瘤,其生長比

2、率(GF)較少,對藥物不敏感.,.非增殖細(xì)胞群; 指的是靜止期細(xì)胞,無增殖力細(xì)胞(已分化細(xì)胞)和死亡細(xì)胞等三部分. 靜止(G0)期細(xì)胞:指暫不增殖的后備細(xì)胞,它是腫瘤復(fù)發(fā)的根源,對藥物不敏感.,2 增殖周期中的細(xì)胞分期 在增殖周期細(xì)胞群生長繁殖的過程中,可以發(fā)生一系列的生物化學(xué)和生物學(xué)的變化.根據(jù)這一變化又可將此期細(xì)胞分成為四期: G1：DNA合成前期 合成DNA的準(zhǔn)備時期. S： DNA合成期 DNA復(fù)制的時期 G2：DNA合成后期 為有絲分裂作準(zhǔn)備 M： 有絲分裂期 細(xì)胞一分為二,3 細(xì)胞周期的調(diào)控因素 正性調(diào)節(jié) 蛋白質(zhì) p53 Rb等基因 負(fù)性調(diào)節(jié) 周期素/cdks D D+E 周期素/

3、cdks A 周期素/cdks B G1 S (DNA合成) G2 M(有絲分裂) 檢查點(diǎn)1 檢查點(diǎn)2,4 細(xì)胞凋亡 體內(nèi)細(xì)胞在特定的細(xì)胞外信號的誘導(dǎo)下，其死亡途徑被激活，于是在有關(guān)基因的調(diào)控下發(fā)生死亡，細(xì)胞的這種死亡方式稱為程序性死亡（PCD)，又稱細(xì)胞凋亡（apoptosis),細(xì)胞凋亡與腫瘤相關(guān)性 細(xì)胞的生存基因和自殺基因表達(dá)的平衡結(jié)果， 決定著細(xì)胞的命運(yùn)和細(xì)胞的死亡期限。一旦細(xì)胞 的增殖或細(xì)胞凋亡發(fā)生異常，均可導(dǎo)致細(xì)胞的惡 性轉(zhuǎn)化。 癌基因、原癌基因和抑癌基因是決定或調(diào)節(jié) 細(xì)胞生存或細(xì)胞凋亡的重要因素。細(xì)胞凋亡信號 傳遞系統(tǒng)的紊亂也影響細(xì)胞死亡的過程。,bcl-2能廣泛地抑制細(xì)胞凋亡,

4、其高 表達(dá)與多種腫瘤有關(guān)。免疫組化顯示 bcl-2 基因產(chǎn)物在人前列腺癌、胃腸腫 瘤等腫瘤組織中的表達(dá)水平高于鄰近組 織。,體外實(shí)驗(yàn)表明：細(xì)胞周期阻滯劑和 DNA復(fù)制阻滯劑均可誘發(fā)腫瘤細(xì)胞發(fā)生明 顯凋亡。APO-1 抗原分子在轉(zhuǎn)化的淋巴瘤 白血病細(xì)胞株上呈高表達(dá)，用抗APO-1抗體 處理后，可使淋巴瘤白血病細(xì)胞凋亡，而 其它細(xì)胞不發(fā)生凋亡。,觀點(diǎn)：腫瘤細(xì)胞可能起源于本應(yīng)走向 凋亡而未能發(fā)生正常凋亡的細(xì)胞。 （1）“凋亡細(xì)胞”的繼續(xù)生存直接影響到 細(xì)胞數(shù)目的持續(xù)增長。（2）本應(yīng)凋亡的細(xì)胞如未按時凋亡，則 這種“老化”細(xì)胞的染色體會不穩(wěn)定、 基因易突變，對致癌物的易感性升高， 從而增加了惡變概率。

5、,癌前病變和腫瘤往往是細(xì)胞增殖與凋亡關(guān)系失調(diào)可表現(xiàn)為： （1）細(xì)胞增殖力加強(qiáng)細(xì)胞凋亡受抑； （2）增殖無明顯加強(qiáng)，但凋亡卻明顯抑制； （3）增殖和凋亡都增強(qiáng)，但增殖凋亡，細(xì)胞數(shù)不斷上升。,其它與腫瘤發(fā)生相關(guān)的因素 細(xì)胞增殖失控與端粒酶* 細(xì)胞分化 侵襲和轉(zhuǎn)移 腫瘤抑制基因的失活 原癌基因的激活(c-fos;IL-2;c-myc)，,隨著對端粒分子組成結(jié)構(gòu)的闡明，端粒對維護(hù)染色體完整性的功能已不是一個籠統(tǒng)的概念?；钴S在細(xì)胞中樞并當(dāng)擔(dān)著延續(xù)生命重任的染色體DNA其實(shí)面臨的是一個“危機(jī)四伏”的境界，它對外要抵御核酸酶等各種因素襲擊，對內(nèi)則有一個難以“自圓其身”的所謂“末端復(fù)制問題”。,端粒的功能,染

6、色體DNA的末端復(fù)制問題：,3,5,5,3,RNA引物,3,RNA引物水解,即DNA復(fù)制過程不能自始至終完整地復(fù)制整個線性染色體，而是每次都在其5末端留下一個空缺未能填補(bǔ)（即RNA引物降解），如果細(xì)胞沒有辦法添補(bǔ)這些空隙，染色體DNA將隨著每一次的細(xì)胞分裂而不斷縮短，直至這種缺隙侵蝕到染色體的結(jié)構(gòu)基因而使細(xì)胞消亡。,3,5,5,3,RNA引物水解,端粒 染色體DNA 端粒,對外: 抵御核酸酶等外界 對內(nèi): 染色體DNA的 因素的襲擊 末端復(fù)制問題,保護(hù)染色體結(jié)構(gòu)和功能的完整性,染色體,端粒的存在正是扮演了一個衛(wèi)士的角色，它就象是一個盡忠職守的“生命衛(wèi)士”，不但避免了外界因素的入侵，而且在復(fù)制過

7、程中，把基因組序列包裹在內(nèi)部，以犧牲自身而避免染色體結(jié)構(gòu)基因被侵蝕，從而防止了遺傳信息的丟失，維護(hù)了染色體結(jié)構(gòu)和功能的完整性。,端粒酶與細(xì)胞存亡,端粒酶催化端粒不斷延長，從而抵消因染色體復(fù)制、細(xì)胞分裂導(dǎo)致的端?？s短，使得染色體DNA完好無損，細(xì)胞能夠順利地分裂繁殖。,端粒 染色體DNA 端粒,胚胎期,“人體細(xì)胞中端粒酶合成和延長端粒的作用是在胚系細(xì)胞中完成的，當(dāng)胚胎發(fā)育完成以后，端粒酶活性就被抑制。即在胚胎發(fā)育時期獲得的端粒，應(yīng)已足夠維系人體的整個生命過程中因細(xì)胞分裂所致的端?？s短。 所以， 當(dāng)人體出生以后，染色體端粒就象是一個伴隨著細(xì)胞分裂繁殖的“生命之鐘”，它歷數(shù)著細(xì)胞可分裂的次數(shù)同時也見

8、證了細(xì)胞由旺盛地生長繁殖到走向衰老死亡的整個生命歷程。”,抗腫瘤靶點(diǎn)*,二 抗惡性腫瘤藥物的分類 按是否具有周期特異性分類 周期非特異性藥 周期特異性藥* 按作用機(jī)制分類 干擾核酸生物合成的藥物 破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物 影響轉(zhuǎn)錄過程和組織RNA合成的藥物 影響蛋白質(zhì)合成的藥物 影響體內(nèi)激素平衡的藥物*,(一)周期非特異性藥物 對增殖周期各期,甚至對G0期都有作用,這類藥物多能與細(xì)胞現(xiàn)成的DNA結(jié)合,阻礙其功能,其量效曲線呈指數(shù)性,其中氮芥,絲裂霉素選擇性低斜度很接近,其它烷化劑,抗生素選擇性高,斜度差較大. 這類藥物因選擇特異性不強(qiáng),故為周期非特異性藥物(1)烷化劑(氮芥、環(huán)磷酰、噻替派等

9、)(2)抗生素(絲裂霉素、放射菌素D、博來霉素),(二)周期特異性藥物能夠特異性的殺滅增殖周期中某一期腫瘤細(xì)胞的藥物,這期細(xì)胞的量效曲線特點(diǎn)是:呈漸進(jìn)線型(1)作用于S期的藥物：羥基脲、阿糖 胞苷、甲氨喋呤、巰基嘌呤、溶癌 呤等.(5-FU)(2)作用于M期的藥物:長春新堿、長春 堿、秋水仙堿,三 抗藥性與多藥耐藥性 (一)產(chǎn)生抗藥性的可能機(jī)制 1 細(xì)胞對抗癌藥物攝入減少或外排增加 2 藥物活化障礙 3 藥物在細(xì)胞內(nèi)被滅活 4 抗藥靶酶量增加或藥物作用之靶酶及受 體與藥物的親和力下降 5 受損的DNA修復(fù)加速 6 細(xì)胞增加了生物代謝的替代途徑,(二)多藥耐藥的概念: 腫瘤細(xì)胞對某種抗惡性腫瘤藥

10、產(chǎn)生抗藥性的同時,對結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制迥異的其他抗腫瘤藥亦產(chǎn)生交叉耐藥性。,(三)多藥耐藥逆轉(zhuǎn)藥的分類 1 Ca2+通道阻滯藥 2 鈣調(diào)蛋白抑制藥 3 環(huán)孢菌素及其衍生物 4 激素類及抗激素類藥 5 蛋白激酶抑制藥 6 表面活性劑,第二節(jié) 常用抗腫瘤藥物 一 影響核酸生物合成的藥物,作用：因結(jié)構(gòu)與葉酸、嘌呤堿、嘧啶堿等類物質(zhì)相似，可競爭性地與相應(yīng)的酶結(jié)合，干擾核酸中嘌呤、嘧啶及其前體物的代謝，或以偽代謝物取代相應(yīng)的正常核苷酸，從而干擾DNA的正常合成，阻止瘤細(xì)胞的分裂增殖,（一） 二氫葉酸還原酶抑制藥 抑制二氫葉酸還原酶。使FH2不能轉(zhuǎn)變?yōu)镕H4，阻礙一碳單位的轉(zhuǎn)移，影響脫氧胸苷酸的合成；抑制

11、嘌呤核苷酸的合成 甲氨蝶呤,應(yīng)用 主要用于兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌.對肝癌、頭頸部癌、肢體癌亦有一定療效.不良反應(yīng) 胃腸粘膜損害,骨髓抑制,脫發(fā),皮炎,由于大量甲酰四氫葉酸能扭轉(zhuǎn)甲氨喋呤的作用和毒性,對機(jī)體可產(chǎn)生“援救”作用.因此,對肢體瘤,如骨肉瘤可以采用動脈插管給藥或增加劑量,并加用甲酰四氫葉酸,“援救”則可提高化療指數(shù),減少毒性。,（二） 脫氧胸苷酸合成酶（TS）抑制藥 （抗嘧啶類） 活化后與TS結(jié)合，使其不能將脫氧尿苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣剀账幔晦D(zhuǎn)化后作為偽代謝物摻入mRNA,影響RNA的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的合成。 氟尿嘧啶 替加氟 去氧氟尿苷,應(yīng)用 對胃腸道癌(結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌)、乳腺癌效

12、果較好,對卵巢癌、宮頸癌、絨毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效. 不良反應(yīng) 胃腸道反應(yīng),骨髓抑制,脫發(fā),共濟(jì)失調(diào)等,（三） 嘌呤類核苷酸互變抑制劑 巰嘌呤（6-巰基嘌呤/6-MP） 硫鳥嘌呤 其結(jié)構(gòu)與次黃嘌呤和腺嘌呤相似,進(jìn)入體內(nèi)以后可轉(zhuǎn)變?yōu)榱虼≤账?阻止肌苷酸變?yōu)橄佘账岷网B苷酸,干擾嘌呤代謝,阻礙DNA合成,對S期細(xì)胞最好. 應(yīng)用急性淋巴性白血病(兒童)；絨癌.,（四） 腺苷脫氨酶（ADA）抑制藥 ADA催化細(xì)胞內(nèi)的腺苷和脫氧腺苷進(jìn)行不可逆的脫氨基，從而控制細(xì)胞內(nèi)的腺苷水平。噴司他丁抑制了ADA的活性，結(jié)果使細(xì)胞內(nèi)脫氧腺苷和5-三磷酸脫氧腺苷(dATP)大量積累，而dATP的積累可通過抑制核糖核苷

13、酸還原酶阻斷DNA合成。 【適應(yīng)癥】 毛細(xì)胞白血病(hairy cell leukemia，HCL)，這是FDA指定的適應(yīng)癥。,核苷酸還原酶,dATP,ADA,噴司他丁,（五） 核苷酸還原酶抑制藥 抑制核苷酸還原酶的作用，阻礙核苷酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的脫氧核苷酸。 羥基脲 用于慢性粒細(xì)胞白血病、惡性黑色素瘤、胃癌、腸癌、乳癌,核苷酸還原酶,（六） 脫氧核糖核苷酸多聚酶抑制藥 本類藥在體內(nèi)脫氧胞苷激酶的作用下,磷酸化為二或三磷酸阿糖胞苷后，可抑制DNA多聚酶,阻止脫氧腺苷酸、脫氧鳥苷酸、脫氧胞苷酸、脫氧胸苷酸合成DNA,也可摻入DNA中,干擾DNA的復(fù)制使細(xì)胞死亡,對S期細(xì)胞最敏感. 阿糖胞苷 安西他濱

14、（環(huán)胞苷）,應(yīng)用 急性粒細(xì)胞或單核細(xì)胞白血病 不良反應(yīng);骨髓抑制,引起白細(xì)胞及血小板減少.,二 影響DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物,(一)烷化劑 烷化劑是一類化學(xué)性質(zhì)很活潑的化合物,具有活潑的烴基,進(jìn)入體內(nèi)后,把氯解離形成游離基或經(jīng)環(huán)化形成高活性的乙撐亞胺離子,與細(xì)胞中功能基團(tuán)如核酸或蛋白分子中的-OH,-SH,-NH2,-PO4等發(fā)生烷基化,特別是DNA分子中鳥嘌呤的N7相結(jié)合,形成交叉聯(lián)結(jié),引起核堿基配對錯碼或使鳥嘌呤與糖聯(lián)結(jié)斷開,產(chǎn)生脫嘌呤,而使DNA鏈斷裂,破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能,合成異常的蛋白質(zhì)使腫瘤細(xì)胞不能進(jìn)行繁殖。,烷化劑（雙功能基）,DNA鏈,-N-化表交叉連結(jié) 代表氫鍵,雙功能基烷化劑

15、與DNA雙螺旋鏈的交叉連結(jié)作用示意圖,X=S,O.N等,酮式,烯醇式,烷化劑的作用機(jī)理A,乙撐亞胺中間體,鳥嘌呤,烯醇式,開環(huán),脫嘌呤作用,不正常與胸腺嘧 啶配對,與第二個鳥嘌呤 交聯(lián),+脫嘌呤的 DNA鏈,切斷的 DNA鏈,烷化劑的作用機(jī)理B,氮芥類：氮芥 苯丁酸氮芥 卡莫司汀 環(huán)磷酰胺類：環(huán)磷酰胺（癌得星） 異環(huán)磷酰胺 達(dá)卡巴嗪（氮烯咪胺） 丙卡巴肼 白消安（馬利蘭）,氮芥(Nitrogen mustard)特點(diǎn)1.作用迅速,短暫,維持時間短 (數(shù)分鐘) 2.選擇性低 3.局部刺激性大,必須靜脈給藥 4.抑制骨髓較久,應(yīng)用1.區(qū)域動脈內(nèi)給藥或半身化療(壓迫主 動脈阻斷下身循環(huán))治療頭頸部腫

16、瘤2.惡性淋巴瘤的聯(lián)合治療(縱隔壓迫明 顯者)不良反應(yīng) 惡心、嘔吐、黃疸、眩暈、聽力減退、脫發(fā)、月經(jīng)失調(diào)、皮疹,環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide,CTX 癌得星) 是氮芥與磷酰胺基結(jié)合而成的化合物. 體內(nèi)過程 進(jìn)入體內(nèi)后,主要在肝中接受微粒體混合功能氧化酶的催化,在細(xì)胞色素P450作用下,經(jīng)氧化、裂環(huán)生成有效物醛磷酰胺與DNA發(fā)生烷化形成交叉聯(lián)結(jié),影響DNA功能.,P450 環(huán)磷酰胺4-羥基環(huán)磷酰胺醛磷酰胺磷酰胺氮芥DNA烷化 丙烯醛 應(yīng)用 抗癌譜廣,主要對惡性淋巴瘤療效顯著，對多發(fā)性骨髓瘤,急性淋巴細(xì)胞白血病、卵巢癌、乳癌等也有效.,不良反應(yīng)1.消化系統(tǒng):惡心、嘔吐.2.脫發(fā)：發(fā)生

17、率30-60%3.造血系統(tǒng)反應(yīng),抑制骨髓,白細(xì)胞下降.4.出血性膀胱炎:刺激膀胱粘膜致血尿、蛋 白尿5.其它:黃疸、凝血酶原減少、閉經(jīng)或精子 減少.,馬利蘭(白消安,白血福恩) 對粒細(xì)胞系統(tǒng)有選擇性抑制作用，主要用于慢性粒細(xì)胞性白血病.對骨髓有抑制作用,久用可致閉經(jīng)或睪丸萎縮,噻替派(thiophosphoramide,TSPA) 特點(diǎn)： 1.選擇性高、抗瘤譜廣 2.刺激性少：可作iA、iv、im及胸內(nèi)、腹內(nèi)、膀胱內(nèi)注射 3.胃腸反應(yīng)少而輕,適應(yīng)癥： 乳腺癌、卵巢癌、肝癌、惡性黑色素瘤、 肺癌、胃癌、宮頸癌、鼻咽癌、喉癌,卡莫斯汀(卡芥氮，Carmustine) 脂溶性好，用于原發(fā)性腦瘤、腦轉(zhuǎn)

18、移瘤. 不良反應(yīng): 骨髓抑制, 胃腸道反應(yīng), 肺部毒性,(二) 抗生素類 現(xiàn)常用的抗癌抗菌素都來源于微生物培養(yǎng)基,其機(jī)制主要包括:1.與DNA發(fā)生烷化(絲裂霉素)2.使DNA單鍵斷裂(博萊霉素)3.插入DNA形成共價(jià)結(jié)合,阻止轉(zhuǎn)錄(放線 菌素),絲裂霉素C(自力霉素) 機(jī)理與烷化劑同,可插入DNA兩條互補(bǔ)鏈與鳥嘌呤發(fā)生共價(jià)結(jié)合,形成交叉聯(lián)結(jié),阻止DNA復(fù)制,也可使部分DNA斷裂. 應(yīng)用肺癌、慢性粒細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤、胃癌、乳癌等. 不良反應(yīng)骨髓抑制以白細(xì)胞和血小板下降最明顯.也有惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀.,博來霉素類(爭光霉素) 機(jī)理主要在腺嘌呤-胸腺嘧啶(A-T配對處)與DNA結(jié)合,引起D

19、NA單鏈斷裂,阻止DNA復(fù)制,干擾細(xì)胞分裂繁殖.應(yīng)用主要用于鱗狀上皮癌(包括皮膚、頭頸、食管、肺、外陰等)亦用于淋巴瘤和睪丸癌 不良反應(yīng)有發(fā)熱、脫發(fā)等,放線菌素D(更生霉素) 機(jī)理放線菌素D能嵌入到DNA雙螺旋中相鄰的鳥嘌呤和胞嘧啶(G-C)堿基之間,與DNA結(jié)合形成復(fù)合體,阻礙RNA多聚酶的功能,阻止RNA和蛋白質(zhì)的合成.周期非特異性藥物.應(yīng)用惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、 橫紋肌肉瘤及神經(jīng)母細(xì)胞瘤.不良反應(yīng)惡心、嘔吐、口腔炎,骨髓 抑制,脫發(fā)、皮炎,蒽環(huán)類抗生素 柔紅霉素 阿霉素（多柔比星） 表柔比星 普卡霉素 機(jī)理嵌入到DNA雙螺旋中與DNA結(jié)合形成復(fù)合體,阻礙RNA多聚酶的功能,阻止RNA

20、和蛋白質(zhì)的合成.周期非特異性藥物. 應(yīng)用急性粒細(xì)胞性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤等。 不良反應(yīng)骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)及脫發(fā)、心臟毒性,（三）鉑類配合物 順鉑 卡鉑（碳鉑） 異丙鉑 奧沙利鉑 使DNA形成鏈內(nèi)的交叉連接，導(dǎo)致斷裂和錯碼，從而抑制其轉(zhuǎn)錄和復(fù)制。,（四） 拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制藥,無論是真核還是原核細(xì)胞內(nèi)的DNA 分子，天然狀態(tài)時以超螺旋為主要存在形式。拓?fù)涿缚梢源呋疍NA的超螺旋狀態(tài)與解旋狀態(tài)之間的相互轉(zhuǎn)換過程，其中不發(fā)生堿基組成或順序的任何變化。超螺旋解旋是DNA復(fù)制與轉(zhuǎn)錄前的必要準(zhǔn)備。,Topo和Topo的特點(diǎn) 原核細(xì)胞 真核細(xì)胞 Topo僅松弛反式超螺 松弛正

21、、反式超螺 旋，需Mg+，與真 旋，二價(jià)陽離子可 核酶單體非同源物 以刺激其活性。單體 ToPo優(yōu)先松弛正向超 松弛正、反向超螺 螺旋，能引起反向 旋，無超螺旋活性 超螺旋 需ATP 需ATP 連環(huán)/解連環(huán) 連環(huán)/解連環(huán) 打結(jié)/解結(jié) 打結(jié)/解結(jié) 四聚體(AZBZ) 高二聚物與細(xì)菌 的亞基為同系物,1 拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制藥 與拓?fù)洚悩?gòu)酶及切口DNA形成復(fù)合物，引起DNA斷裂。 喜樹堿 羥基喜樹堿 是從我國特有的珙銅科喜樹的根、皮、果實(shí)中提出的生物堿,屬周期性藥物,主要作用于S期,作用機(jī)理尚不清楚, 應(yīng)用由于分布在胃腸道、骨髓和腎臟的濃度較高,故臨床主要用于治療胃腸道癌(胃、結(jié)腸、直腸癌)絨毛膜上皮癌

22、,慢性粒細(xì)胞白血病.不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng),骨髓抑制,血尿,2 拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制藥 干擾異構(gòu)酶的DNA鏈“斷裂-再連接”功能，造成DNA雙鏈斷裂 依托泊苷 本品為細(xì)胞周期依賴和特異性的抗腫瘤藥，主要作用于細(xì)胞周期的S期和G2期為治療小細(xì)胞肺癌的首選藥物，適用于小細(xì)胞肺癌，睪丸癌、何杰金病、何杰金淋巴瘤及急性非淋巴細(xì)胞性白血病。,三 影響蛋白質(zhì)合成與功能的藥物,（一） 影響微管蛋白的藥物 通過與微管蛋白結(jié)合，影響微管的裝配或解聚，從而影響紡錘體的功能或紡錘絲形成，抑制有絲分裂，使細(xì)胞分裂停止于M期,長春堿類： 長春堿 長春新堿 長春地辛 失碳長春堿（威諾瑞濱） 從夾竹桃科長春花植物中中提出的生物堿,屬

23、周期性藥物,主要作用于M、S期 應(yīng)用長春堿：用于急性白血病、何杰金氏病、絨癌長春新堿：用于小兒急性白血病、淋巴瘤 不良反應(yīng)長春堿：主要引起骨髓抑制,白細(xì)胞及 血小板減少,脫發(fā)、惡心等.長春新堿:外周神經(jīng)癥狀,便秘、脫發(fā)、口炎、骨髓抑制作用輕.,紫杉醇 增強(qiáng)微管的聚合程度而抑制解聚，阻礙有絲分裂的進(jìn)行。,（二） 干擾核糖體功能藥 三尖杉酯堿類 分解多聚核糖體，釋放出新生肽鏈，抑制有絲分裂。抑制蛋白質(zhì)合成的起步階段。,（三）干擾氨基酸供應(yīng)藥 門冬酰胺酶 分解門冬酰胺，使自身不能合成門冬酰胺的腫瘤細(xì)胞缺乏蛋白質(zhì)合成的原料，生長受到抑制,五 影響體內(nèi)激素功能的抗癌藥物,一 雄激素類 二 雌激素類 三

24、抗雌激素類 四 孕激素類 五 芳香化酶抑制劑 五 腎上腺皮質(zhì)激素類 六 抗腎上腺皮質(zhì)激素類,六 抗腫瘤藥物的毒性反應(yīng),（一）近期毒性 1 共有的毒性反應(yīng) (1)骨髓抑制; (2)消化道反應(yīng); (3)脫發(fā); (4)肝腎損害,2 特有的毒性反應(yīng) （1） 心臟毒性 （2） 肺毒性 （3） 肝臟毒性 （4） 腎和膀胱毒性 （5） 神經(jīng)毒性 （6） 變態(tài)反應(yīng),（二） 遠(yuǎn)期毒性 （1） 第二原發(fā)惡性腫瘤 （2） 不育和致畸,口 惡 嘔 腹 白 血 脫 肝 神 出血 藥物 腔 細(xì) 小 損 經(jīng) 性膀 炎 心 吐 瀉 胞 板 發(fā) 害 毒 胱炎環(huán)磷酰胺 + + + + + + +噻替哌 + +馬利蘭 +甲氨喋呤

25、+ + + + + + +巰基嘌呤 + + + + + + +氟尿嘧啶 + + + + + + + +阿糖胞苷 + + + + + + +羥基脲 + + + + + +放線菌素 + + + + + + + +博來霉素 + + + + +絲裂霉素 + + + + + +長春堿 + + + + + +長春新堿 + + + +喜樹堿 + + + + + + + + +,七 抗腫瘤藥物的應(yīng)用原則,目的： 1.抗瘤效果 2.耐藥瘤株產(chǎn)生 3.藥物毒副作用,1根據(jù)細(xì)胞增殖動力學(xué)規(guī)律考慮聯(lián)合用藥 招募作用 實(shí)體瘤(G0期細(xì)胞多)：先用周期非特異藥 物，后用周期特異藥物 急性白血?。河盟幭群笈c實(shí)體瘤相反 (2

26、) 同步化,2.從抗腫瘤藥物的作用機(jī)制考慮聯(lián)合用藥(1)序貫抑制：采用兩種以上藥物對同 一代謝途徑不同階段予以序貫性抑制 例：羥基脲 AraC 核苷酸還原酶 抑 DNA多聚酶,(2)互補(bǔ)抑制 抑核酸合成藥物+直接損傷生物大分子的 DNA的修復(fù)藥 物 eg: 阿霉素 + 環(huán)磷酰胺 治淋巴肉瘤 抑RNA合成 破壞 DNA 及乳腺癌療效 抑 DNA復(fù)制,3.從毒性角度考慮聯(lián)合用藥 不同毒性藥物合作，療效，不毒性 如抑制骨髓藥(多數(shù)抗癌藥)+對骨髓抑制輕的藥(潑尼松、VCR、博萊霉素),4.從藥物在體內(nèi)分布、代謝角度考慮聯(lián)合用藥 例：VCR可 MTX溢出胞外而胞內(nèi) MTX濃度，兩藥合用療效，用大劑量

27、MTX前常先用 VCR,5.從抗瘤譜考慮： 胃腸腺癌：5-FU、CTX、絲裂霉素等 鱗狀上皮癌：博萊霉素、消卡介、MTX 肉瘤：CTX、順鉑、阿霉素 6.給藥方法： 大劑量間歇用藥法優(yōu)于較少劑量連續(xù)給藥法,急 急 慢 淋 乳 卵 宮 膀 消 肝 肺 鱗 絨 巴 巢 頸 胱 道 淋 粒 粒 瘤 癌 癌 癌 癌 癌 癌 癌 癌 癌環(huán)磷酰胺 + + + +噻替哌 + + +馬利蘭 + 甲氨喋呤 + + +巰基嘌呤 + +阿糖胞苷 +羥基脲 +放線菌素 +博來霉素 + + 絲裂霉素 + + + +長春堿 + + + +長春新堿 + +喜樹堿 + + +氟尿嘧啶 + + + + + +,生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑

28、主要通過機(jī)體免疫功能抑制腫瘤干擾素白細(xì)胞介素2胸腺肽類單克隆抗體美羅華(MabThera) Cetuximab (C225)赫賽汀(Trastuzumab) Bevacizumab 一些目前機(jī)制不明和有待進(jìn)一步研究的藥物 細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑楚 維A酸 細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑 亞砷酸 新生血管生成抑制劑 耐藥性逆轉(zhuǎn)劑,抗腫瘤藥新靶點(diǎn)的研究,藥物敏感試驗(yàn),（一）體外：體外培養(yǎng)腫瘤細(xì)胞系，進(jìn)行藥物敏感性篩選,（美國國立癌癥研究所建立的細(xì)胞株）,白血病 5株 HL-60，K-562等,結(jié)腸癌 7株 HCT-15，HT-29等,腎腫瘤 8株 786-0，A498等,非小細(xì)胞肺癌 9株 HOP-62 ，HOP-92等

29、,乳腺癌 8株 MCF7，T-47D等,前列腺癌 2株 DC-3，DU-145等,卵巢癌 6株 IGR-OVI，SK-OV-3等,神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤 6株 SF-268，SF-295等,體外藥敏試驗(yàn),優(yōu)點(diǎn)：經(jīng)濟(jì)、快速、高效、穩(wěn)定,適合大規(guī)模操作,缺點(diǎn)：1、脫離了原生長環(huán)境,2、培養(yǎng)成功率低,3、不能顯示對正常組織的作用和毒性,4、沒有宿主的藥物代謝功能（原藥無作用）,（二）體內(nèi)：以荷瘤動物進(jìn)行藥物敏感性篩選,1、移植法：將已建立的瘤株進(jìn)行移植，成功,率為100%，為目前最通用的方法,如白血病L1210，肉瘤S180,2、誘發(fā)法：致癌物，如二乙基亞硝胺誘發(fā)肝癌,3、自發(fā)：如小鼠AKP白血病，乳腺癌,療

30、效評價(jià),1、抑瘤率（%）=（1-T/C）100%,T為治療組瘤重,C為對照組瘤重,2、生命延長率（%）=（T/C -1） 100%,T為治療組存活天數(shù),C為對照組存活天數(shù),體內(nèi)藥敏試驗(yàn)優(yōu)點(diǎn),1、直接植入體內(nèi)，完整保持原有環(huán)境、腫,瘤細(xì)胞浸潤及轉(zhuǎn)移、對藥物原有的敏感性等,2、直接檢測藥物對正常細(xì)胞的毒性及宿主,對藥物的激活與解毒機(jī)制,3、較短時間內(nèi)獲得藥敏結(jié)果（肉瘤、結(jié)腸,癌7-11d，白血病L615 、 L1210 68d）,復(fù)習(xí)思考題： 1 抗腫瘤藥物按照作用機(jī)理是如何分類的？ 2 常用抗腫瘤藥物有哪些毒副作用？ 3 抗腫瘤藥物的應(yīng)用應(yīng)遵循哪些原則？,第八篇 作用于免疫系統(tǒng)的藥 物及基因治療

31、,第四十六章 影響免疫功能的藥物,第一節(jié) 概述 免疫系統(tǒng)的組成,免疫器官 中樞免疫器官 胸腺 骨髓 周圍免疫器官 脾 淋巴結(jié) 黏膜相關(guān)淋巴組織 免疫細(xì)胞 淋巴細(xì)胞 T 淋巴細(xì)胞 TH、Ts、Tc B 淋巴細(xì)胞 NK 細(xì)胞 LAK細(xì)胞 輔佐細(xì)胞 抗原遞呈細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板,免疫分子 抗體：由漿細(xì)胞合成并分泌的一類具有與抗原發(fā)生特 異性結(jié)合活性的免疫球蛋白。 IgM：個體發(fā)育中最早合成，分子量最大，半衰期5天 左右。分布于血管 功能-促進(jìn)吞噬、 促進(jìn)凝集、殺菌 IgG 血清中免疫球蛋白的主要成分，唯一能通過胎盤 的抗體，半衰期1624天，分布廣泛 功能-免疫調(diào)理、激活補(bǔ)體、抗菌抗病毒 IgA 分為血清型（7S IgA）和分泌型（11S IgA） 分泌型IgA存在于外分泌液 功能-