1、2型糖尿病藥物聯(lián)合治療的實施策略,劉 丹,2型糖尿病聯(lián)合藥物治療策略,2型糖尿病的藥物治療要求和原則 口服降糖藥物解析 阿卡波糖在聯(lián)合用藥中的應用 案例分析,2型糖尿病自然病程,adapted from international diabetes center (idc) minneapolis, minnesota,肥胖 糖尿病診斷 未控制的高血糖,0,50,100,150,200,250,-10,-5,0,5,10,15,20,25,30,糖尿病病史（年）,血糖 (mg/dl),相對功能 (%),胰島素抵抗,胰島素水平,50,100,150,200,250,300,350,空腹血糖,餐后

2、 血糖,微血管并發(fā)癥,2型糖尿病藥物聯(lián)合治療的原則,以血糖為中心 全面控制代謝異常及多種危險因子,ukpds 34, lancet 1998; 352: 854-65,ukpds:超重糖尿病患者hba1c的變化,年,- 0.25,0,2,4,6,8,10,常規(guī)飲食治療 格列苯脲 二甲雙胍 胰島素 氯磺丙脲,ukpds：2型糖尿病單一藥物療效,單用格列本脲、氯磺丙脲(a組)、胰島素(b組)、二甲雙胍(肥胖)(c組) hba1c控制在7%以下病例 a(%) b(%) c(%) 3年504744 6年343734 9年242813,聯(lián)合和單獨用藥在hba1c達標率的比較,3.75/735 mg,17

3、96 mg,7.6 mg,患者百分比,平均最終劑量,平均hba1c值,8.8%,8.5%,8.7%,garber aj, et al.j clin endocrinol metab. 2003; 88(8):3598-604.,ukpds：2型糖尿病治療的經驗,ukpds單一藥物長程治療的效果 磺脲類、胰島素、二甲雙胍 第1年效果最佳，空腹血糖(fpg)、糖化血紅蛋白(hba1c)下降顯著 以后fpg、hba1c逐年回升 至第6年回復到開始治療前水平 傳統(tǒng)的磺脲+雙胍聯(lián)合治療不能滿足達標治療要求,血糖升高與大血管/微血管并發(fā)癥關系密切 降低血糖可降低并發(fā)癥發(fā)病率 單一藥物治療效差，逐年減退；需

4、要及時采用聯(lián)合藥物治療,ukpds：uk prospective diabetes study,ukpds以后，2型糖尿病降糖治療的進展,血糖控制目標的強化 空腹血糖 100 mg/dl, 126 mg/dl 餐后血糖 140 mg/dl hba1c 6.5 %, 7.0 % 強調及早聯(lián)合用藥 降糖藥新品種、新劑型問世 各型聯(lián)合用藥經驗的積累,1standerd of medical care in diabetes. american diabetes association. diabetes care 2005; 28(suppl. 1):s4-s36. 2american diabet

5、es association. diabetes care 2002; 25:s35s49. 3american association of clinical endocrinologists. endocrine pract 2002; 8 (suppl. 1):4082. 4european diabetes policy group. diabet med 1999; 16:716730. 5中國糖尿病防治指南編寫組. 中國糖尿病防治指南. 北京大學醫(yī)學出版社 p72-73.,na,110150,睡前血糖, 140, 180,餐后血糖, 110,90130,空腹/ 餐前血糖,生化指標,

6、aace3,ada1,2,idf4 (歐洲),mg/dl,mmol/l,mg/dl,mmol/l,mg/dl,mmol/l, 6.0,5.07.2, 10.0, 110, 6.0,na,na,6.08.3, 7.8,na,na,na,ada, aace、idf 及中國血糖控制目標,hba1c(%), 7, 6.5, 6.5,中國5, 6.5,mg/dl,79-110,na,na,mmol/l,4.4-6.1,na,na,糖尿病患者合并的常見心血管危險因子,高胰島素血癥 內皮功能失調 纖溶異常/血栓前狀態(tài) 血管炎癥 微量白蛋白尿 高同型半胱氨酸血癥 血管壁異常 餐后高血糖等,高血糖(空腹餐后)

7、高血壓 脂代謝紊亂 超重/肥胖 吸煙 中心性脂肪堆積等,現(xiàn)有藥物對非傳統(tǒng)心血管危險因素的影響,惡化 改善 -缺少資料或無明顯改變或不一致,fonseca v, et al. endocr rev. 2004;25(1):153-75.,口服降糖藥物的代謝效應,2型糖尿病聯(lián)合降糖療法的原則,掌握指征：單一藥物不能滿意控制血糖 起病階段血糖即較高，hba1c 7.5 % 聯(lián)合應用作用機制不同的藥物 發(fā)揮不同類型藥物的優(yōu)點 避免/減輕不同類型藥物的不足之處 提高藥物療效和安全性 一般聯(lián)合應用2種藥物，必要時可用3種藥物,聯(lián)合用藥中按血糖狀況選藥,按不同血糖控制要求選藥的參考 同時改善空腹及餐后高血糖

8、 磺脲類、雙胍類、格列酮類、每日 2 次預混胰島素 主要改善餐后高血糖 -糖苷酶抑制劑，格列奈類 快速胰島素：lispro，aspart 主要改善空腹血糖 睡前nph、glargine、detemir,不同聯(lián)合降糖療法的評價標準，效果及安全性,非結局性指標 (臨床及實驗室) 血糖控制良好程度 基礎及餐后血糖全面控制 能否長期維持血糖穩(wěn)定(hba1c) 對血胰島素水平的影響 明顯增加，中度增加，影響不明顯 使胰島素下降 對homa 細胞功能測驗長期的影響 對血脂譜的影響 tc，ldl-c，hdl-c，tg 對血游離脂肪酸的影響 輕度降低，顯著降低,聯(lián)合降糖療法的評價標準,對體重的影響 明顯增加，

9、輕度增加 不變，稍減 低血糖 發(fā)生率 嚴重程度 對器官損害的危險因子的影響 尿白蛋白排量，血pai-1水平等 反映炎癥因子的指標 c-反應性蛋白 (crp) 血基質金屬蛋白-9 (mmp-9)等,不同聯(lián)合療法在血糖控制相同條件對糖尿病結局發(fā)生率的影響,糖尿病相關死亡率 所有原因死亡率 微血管病變發(fā)生率 腎臟：明顯蛋白尿，腎衰 視網膜病變 神經病變 心血管病變(大血管病變) 心肌梗死 卒中 外周血管病變,藥物聯(lián)合方案的選擇,近期收益：血糖達標控制,患者依從性等,治療成本、不良反應,遠期收益：致死、致殘率下降,igt階段心血管危險已經顯著增加，冠心病、心肌梗死、高血壓患者大多合并高血糖 亞洲人群糖

10、尿病尤其表現(xiàn)為餐后血糖升高者眾多(decoda研究、上海社區(qū)人群調查等) 餐后高血糖是重要的心血管危險因素 -基礎生物化學研究：高糖毒性與血管并發(fā)癥之間的關系 -流行病學研究：funagata diabetes study/dis研究/riad研究/檀香山研究/臨床薈萃分析等 -干預研究：stop-niddm研究、meria研究,控制餐后血糖是血糖全面達標控制的重要部分,2型糖尿病聯(lián)合藥物治療策略,2型糖尿病的藥物治療要求和原則 口服降糖藥物解析 阿卡波糖在聯(lián)合用藥中的應用 案例分析,降血糖藥物按作用機制分類,胰島素及類似物 磺脲類、格列奈類 二甲雙胍,-糖苷酶抑制劑 格列酮類,比較成熟的新型

11、降糖藥 glp-1 類似物，dpp-iv抑制劑 ppar雙靶點(、)制劑,促胰島素分泌/釋放劑,皆作用于katp鉀通道 應用時只選其中一個品種，必要時可換品種 不合用 2 種磺脲、2 種格列奈或磺脲格列奈類 如合用并不能提高療效，反失去每一品種的特點,磺脲類新品種、新劑型、新認識,格列齊特，緩釋劑 格列吡嗪，控釋劑 格列美脲 磺脲類受體(sur)結合位點的差別 結合及解離速度的差別 不同組織sur結合的選擇性 sur1細胞，高血糖時關閉katp，分泌胰島素 sur2a心肌細胞，缺血時katp開放，保護心臟免因動作 電勢縮短受損 sur2b血管平滑肌細胞，調節(jié)血管張力，缺血時katp開 放，血管

12、舒張 對心血管潛在不良影響的差別,磺脲類新品種、新劑型、新認識,節(jié)省胰島素效果 在相仿降血糖效果條件下，釋放的胰島素較少 對體重的中性作用 重度低血糖的發(fā)生率較少 降血糖的“胰外作用”，不依賴于促胰島素釋放的作用 降糖以外的效果（抗氧化應激和抗血小板凝集作用）,格列奈類促胰島素分泌劑：瑞格列奈、那格列奈,作用機制：關閉katp通道 與磺脲類差別 作用更快，持續(xù)時間更短 恢復餐后早期胰島素分泌的作用更顯著 更符合生理性 控制餐后高血糖的效果好 食物吸收后低血糖發(fā)生率較低 細胞選擇性較強 瑞格列奈可慎用于腎功能輕度減退者,主要改善胰島素抵抗的藥物,作用機制及重點有別,二甲雙胍：主要抑制肝糖異生及肝

13、糖輸出 格列酮類：主要提高胰島素對肌、脂肪組織的敏感性,此二類藥聯(lián)合應用明顯強于單用其中一類,二甲雙胍,以抑制肝糖輸出為主 降低空腹及餐后血糖作用均有作用 對血脂譜也有改善 不刺激胰島素分泌 單用甚少引起低血糖 降低pai-1等炎癥指標 不增加體重，有輕度降體重作用，肥胖患者效果顯著,格列酮類：羅格列酮、匹格列酮,通過激活核轉錄因子ppar調控多種與糖、脂代謝等有關基因轉錄(增強或抑制)，而明顯提高胰島素敏感性 (主要肌、脂組織，次要肝臟) 降低空腹及餐后血糖，降低血清胰島素、c肽、胰島素原水平 降糖作用可維持 23 年不減弱 homa-細胞功能 23 年內不下降，反有上升 明顯降血游離脂酸作

14、用，可改善脂毒性 改善血脂譜 多項指標提示有潛在器官保護作用,-糖苷酶抑制劑：阿卡波糖,抑制-糖苷酶，延緩單糖吸收 減輕餐后高血糖、高甘油三酯血癥 減少餐后胰島素分泌；優(yōu)化胰島素分泌模式：節(jié)省胰島素/減輕細胞負擔 單獨應用或聯(lián)合用藥可保持降糖作用至少達5年 單獨應用不引起低血糖 不增加體重，反可降低體重,阿卡波糖特點及進展,促進進餐后期(60240分鐘)腸道分泌glp-1，對糖尿病起有益影響：抑制胰高糖素、抑制食欲 高胰島素、正葡萄糖鉗夾試驗提示胰島素敏感性提高，尤其對較早期、血糖控制較佳者作用明顯 阿卡波糖不影響血管katp鉀通道，提示不具有類似磺酰脲類藥物對心血管系統(tǒng)的潛在不良影響,阿卡波

15、糖應用于2型糖尿病的全過程并奏效,糖耐量低減（igt）階段,預防2型糖尿病，恢復正常糖耐量/減少心血管并發(fā)癥,糖尿病早期,血糖升高較輕，細胞功能尚可，單獨用藥奏效,糖尿病中后期,可與各類降糖藥聯(lián)合用藥取得效果,胰島素用于2型糖尿病,對空腹血糖達250270 mg/dl，顯示葡萄糖毒性狀態(tài)，立即用胰島素控制血糖，以迅速改善胰島素抵抗及細胞功能，數(shù)月以后可能改用或合用口服降糖藥 重癥監(jiān)護病人呈高血糖者，應激高血糖，原潛隱糖尿病，強化胰島素治療控制血糖可降低死亡率 速效胰島素類似物lispro或aspart用于餐前，超長效類似物glargine或detemir作為基礎補充可模擬生理性基礎胰島素分泌

16、口服降糖藥效果不佳(1種或2種)及時合用睡前nph，按需調量，必要時全天用胰島素，有利于改善細胞功能 據(jù)臨床特點考慮lada，有條件時多測gad抗體，以合理采用胰島素治療,不同口服降糖藥的總結,-糖苷酶抑制劑 拜唐蘋,促胰島素分泌藥物 磺脲類 格列奈類,噻唑烷二酮類,胰島素,雙胍類,2型糖尿病聯(lián)合藥物治療的現(xiàn)狀和趨勢,oad combination therapy glucovance avandamet avandaryl oad plus insulin one shot，one pill 糖尿病前期的聯(lián)合用藥 navigator、dream,2型糖尿病聯(lián)合藥物治療策略,2型糖尿病的藥物治

17、療要求和原則 降糖藥物解析 阿卡波糖在聯(lián)合用藥中的應用 案例分析,阿卡波糖（拜唐蘋 ）,可與任何其他降糖藥聯(lián)合應用奏效,阿卡波糖加其他口服藥或胰島素,阿卡波糖具有獨特的作用機制，可與任何其它降糖藥聯(lián)合應用奏效 聯(lián)合用藥方式 阿卡波糖磺脲類 阿卡波糖二甲雙胍 阿卡波糖胰島素（包括不同的類似物） 阿卡波糖噻唑烷二酮類 阿卡波糖格列奈類,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,早餐,午餐,晚餐,血漿胰島素（u/ml),理想的胰島素分泌、吸收模式,8:00,12:00,8:00,時間,基礎胰島素,胰島素作用時間示意圖,短效胰島素 起效1/2h，高峰1-3h 持續(xù)6-8

18、h,中效胰島素 起效2h，高峰4-12h 持續(xù)18-24h,預混胰島素 起效1/2h，高峰2-8h 持續(xù)24h,阿卡波糖與胰島素聯(lián)合使用的優(yōu)勢,優(yōu)化胰島素分泌模式，優(yōu)化降糖療效 餐后高血糖、餐前低血糖 夜間低血糖、清晨高血糖 發(fā)揮胰島素降糖以外的保護作用和阿卡波糖降低心血管事件發(fā)病危險的雙重收益 起到“節(jié)約胰島素分泌”的作用 對體重影響不明顯,阿卡波糖與胰島素聯(lián)合使用,阿卡波糖療效, 0.7%, 1.1%, 0.7%, 0.4%,安慰劑組治療后 hba1c值,研究,holman1,1999 (ukpds) 3年,n = 84, 雙盲, 安慰劑對照,阿卡波糖日劑量300 mg,8.6%,rybk

19、a2,1990, 6 月 n = 65, 雙盲, 安慰劑對照,阿卡波糖日劑量150-600 mg,8.7%,kelley3,1998,6月,n = 145, 雙盲, 安慰劑對照,阿卡波糖日劑量300 mg,8.8%,chiasson4,1994,1 年,n = 91, 雙盲, 安慰劑對照,阿卡波糖日劑量 3 x 100-200 mg,7.7%,(治療前),1: diab care 22 (6): 960-64, 2: drug invest 2 (4): 264-67, 3: diab care 21 (12): 2056-61, 4: ann intern med 121 (12): 929

20、-35,5.50,6.00,6.50,6.75,5.75,6.25,治療前后24周 hba1c變化 (p = 0.0001),hba1c (%),coniff rf et al., diab care 1995; 6: 1-4,胰島素治療的基礎上聯(lián)合使用阿卡波糖的hba1c變化,阿卡波糖組 n =103,6.58,6.44,5.87,6.41,安慰劑組 n =104,- 0.57,- 0.17,飲食控制+胰島素治療的基礎上加用阿卡波糖,kelley de et al., diab care 1998; 21: 2056-61,n = 195, 2型糖尿病, bmi 31 kg/m2, 飲食控制

21、+胰島素治療的基礎上加用阿卡波糖(阿卡波糖組胰島素劑量: 62.0 u; 安慰劑組: 60.2 u) 兩組基線值 a pl hba1c 8.8 8.7 % 2h血糖 305.7 305.3 mg/dl 時間: 6 月 劑量: 阿卡波糖 12 周劑量滴定至 3x50-100mg; 保持胰島素劑量不變,阿卡波糖與賴脯胰島素的聯(lián)合使用,血糖auc0-240分(mmol.min/l),胰島素auc0-240分(u.min/ml),hermanns n, , et al. exp clin endocrinol diabetes. 2004 jun;112(6):310-4,p=0.002,p=0.00

22、1,阿卡波糖與瑞格列奈聯(lián)合使用,血糖(mg/dl),胰島素分泌auc(小時 x pmol/l),rosak c, et al.diabetes nutr metab. 2004 jun;17(3):137-42.,p0.001,p0.001,chiasson jl et al., ann intern med. 1994; 121: 928-35,加拿大阿卡波糖聯(lián)合用藥研究,hba1c (%),聯(lián)合飲食控制 70%,聯(lián)合飲食 + 胰島素 33%,聯(lián)合飲食 + 二甲雙胍 36%,聯(lián)合飲食 + su 31%,7.1,6.7,6.2,7.7,7.5,7.1,7.8,8.1,7.3,8.0,8.1,7

23、.2,安慰劑組,阿卡波糖組,0.4,0, 0.8, 0.4, 0.6, 0.2,0.2,基線值,阿卡波糖與二甲雙胍聯(lián)合用于超重的2型糖尿病患者,halimi s et al., diab res 50: 49-56,hba1c 變化(%),2h 血糖值 (mg/dl),n = 129 采用二甲雙胍治療不滿意的 超重2型糖尿病患者 基線值: hba1c 8.6% 2小時血糖232.5 mg/dl 治療時間: 6 月 劑量: 阿卡波糖 第0-2月: 3 x 50-100 mg 第3-6月: 3 x 100 mg 如果hba1c 7% 二甲雙胍 2-3 x 850 mg,0,1.0,0.5,0.5,

24、1.0,+ 0.2, 0.7,0,20,10,10,20,+ 19.8, 25.2,30,30,p 0.01,p 0.0001,二甲雙胍 + 安慰劑,二甲雙胍 + 阿卡波糖,二甲雙胍 + 安慰劑,二甲雙胍 + 阿卡波糖,阿卡波糖與二甲雙胍聯(lián)合用于超重的2型糖尿病患者,phillips p, et al., diabetes care. 2003 feb;26(2):269-73.,hba1c 變化(%),空腹血糖值 (mmol/l),n = 83 采用二甲雙胍治療不滿意的 超重2型糖尿病患者 基線值: a+m p+m hba1c 8.05% 7.82% 空腹血糖 9.97 9.41 (mmol

25、/l) 治療時間: 24周 阿卡波糖日劑量: 3 x 100 mg 二甲雙胍 2 x 850 mg,0,1.0,0.5,0.5,1.0,+ 0.7, 0.32,0,4,2,2,4,+ 1.36,+ 0.08,6,6,p 0.0001,p = 0.0395,二甲雙胍 + 安慰劑,二甲雙胍 + 阿卡波糖,二甲雙胍 + 安慰劑,二甲雙胍 + 阿卡波糖,willms b, ruge d, diab med 1999; 16 (9): 755-61,阿卡波糖與二甲雙胍聯(lián)合 用于此前使用su+飲食控制不滿意的患者,n = 62 2型糖尿病; 采用su+飲食控制不滿意的患者 基線值: hba1c 10.6

26、% 時間: 12 周 劑量: 阿卡波糖 3 x 100 mg 二甲雙胍 2 x 850 mg hba1c變化: a 比 m: p = 0.65 a + m 比 p: p 0.01, 1.0,1.0,0, 2.0,hba1c 變化(%), 1.3,強化飲食控制, 2.3, 2.5,+ su + 安慰劑,+ su + 阿卡波糖,+ su + 二甲 雙胍,強化飲食控制, 3.5, 1.0,體重變化 (kg),+ su + 阿卡 波糖,+ su + 二甲 雙胍, 1.0,0, 3.0, 4.0, 2.0, 3.0,2.0,1.0,阿卡波糖用于此前采用二甲雙胍+飲食控制不滿意的患者,rosenstock j et al., diab care 1998; 21 (12): 2050-55,n = 148 2型糖尿病; 此前二甲雙胍+飲食控制不滿意 基線值: a 安慰劑組 hba1c 8.5 8.2 % 2小時血糖 283273 mg/dl 時間: 6 月 劑量: 阿卡波糖9周內劑量滴定至 3 x 50-100 mg 二甲雙胍 2000 or 2500 mg,hba1c變化 (%),2小時血糖變化 (mg/dl),10,10,0,20,30,40,p 0.0001,+ 0.08, 0.57,p 0.0001,飲食 + 二甲雙胍 + 安慰劑,飲食 + 二甲雙胍 + 阿卡波糖,0,0.5,0