1、新藥申報與審評技術(shù)藥品注冊申報資料的現(xiàn)狀與問題化學(xué)藥品藥學(xué)研究(國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心)1 / 6摘要 藥品注冊申請資料的完整性和研究數(shù)據(jù)的可溯源性,是開展藥品技術(shù)審評的必要前提條件。 通過對中藥和化學(xué)藥品的改劑型、仿制藥注冊申請資料的審查分析 ,從管理信息、藥學(xué)、藥理毒理、生物等效性研究等方面,對藥品注冊申報資料的現(xiàn)狀與常見問題加以闡述,希望引起注冊申請人的關(guān)注。本篇重點闡述化學(xué)藥品藥學(xué)研究資料要求。關(guān)鍵詞 藥品注冊 ;申報資料 ;化學(xué)藥品 ;藥學(xué)研究在藥品注冊申報資料完整性審查與梳理分析工作中,化學(xué)藥品 5、6 類注冊申請的藥學(xué)資料問題居多。本文將逐一加以闡述,以引起注冊申請人

2、的高度重視。1 原料藥生產(chǎn)工藝資料欠缺常見的原料藥制備生產(chǎn)工藝資料不詳細(xì)的問題主要發(fā)生在以下情形 :采用粗品精制制備原料藥 ,或購買中間體一步反應(yīng)制備原料藥 ,或購買游離酸、堿一步成鹽制備原料藥 (不包括原料藥為無機(jī)化合物 ,以及市售中間體本身為已批準(zhǔn)上市的原料藥 )時,注冊申請人未提供所使用或購買的相關(guān)粗品、中間體或游離酸、堿的詳細(xì)生產(chǎn)工藝及其生產(chǎn)過程控制的相關(guān)資料。藥品質(zhì)量控制具有全程性 ,粗原料、原料藥以及制劑生產(chǎn)都與成品質(zhì)量密切相關(guān)聯(lián)。 原料藥的質(zhì)量對制劑的質(zhì)量有著至關(guān)重要的影響。 原料藥生產(chǎn)的過程控制又是保證原料藥質(zhì)量的重要組成部分。因此 ,對于采用粗品精制 ,或購買中間體一步反應(yīng)

3、,或購買游離酸、 堿一步成鹽制備原料藥的注冊申請人 ,應(yīng)該關(guān)注原料及原料藥的所有生產(chǎn)過程及質(zhì)量控制措施 ,并提供詳細(xì)的相關(guān)資料 ,這是藥品生產(chǎn)全面質(zhì)量控制和藥品質(zhì)量技術(shù)審評所不可或缺的重要資料。2 缺少有關(guān)物質(zhì)的質(zhì)控研究有關(guān)物質(zhì)主要是指在生產(chǎn)過程中帶入的起始原料、中間體、聚合物、副反應(yīng)產(chǎn)物、2 / 6異構(gòu)體 ,以及貯藏過程中的降解產(chǎn)物等,其含量限度的控制是保證用藥安全的關(guān)鍵指標(biāo) ,是藥物質(zhì)量與穩(wěn)定性研究中不可或缺的重要考察項目。因此,“化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)”明確規(guī)定 :“未結(jié)合藥品特點 ,對反映和控制藥品質(zhì)量的主要質(zhì)控項目(如有關(guān)物質(zhì) )進(jìn)行研究 ,且未合理說明原因的不予批準(zhǔn)” 。當(dāng)然 ,有些無機(jī)

4、化合物藥品可以不進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)的研究。在化學(xué)藥品中,尚有為數(shù)較多的注冊申請的質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究缺少有關(guān)物質(zhì)考察研究項目。有關(guān)物質(zhì)的考察研究是藥品研發(fā)工作的重要項目 ,更是藥品注冊技術(shù)審評的關(guān)鍵內(nèi)容。缺少有關(guān)物質(zhì)考察研究,則無法對藥品質(zhì)量進(jìn)行確認(rèn)和評價,更無法予以采取相應(yīng)的控制措施,這點應(yīng)該引起申請人的高度重視。由于質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究的關(guān)聯(lián)性,加之穩(wěn)定性研究周期長,如果遺漏了研究中的有關(guān)物質(zhì)考察研究,勢必會造成因需要重新進(jìn)行研究而導(dǎo)致該次申報的失敗 ,所以應(yīng)該認(rèn)識到有關(guān)物質(zhì)研究在藥學(xué)研究工作中是一項關(guān)鍵的技術(shù)內(nèi)容。是否進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)的考察研究,不能僅以同品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中未收載該項目而作為依據(jù) ,進(jìn)

5、而免于其考察研究。同品種制劑由于處方、制備工藝、貯藏條件的不同 ,雜質(zhì)產(chǎn)生情況和安全性范圍很可能存在差異,有關(guān)物質(zhì)不需要列入檢查項的可能性也是存在的,但是這并不意味著可以不進(jìn)行研究。有些老產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或許不夠完善 ,申報者還需要根據(jù)不良反應(yīng)報道,對某些有明顯安全風(fēng)險的雜質(zhì)進(jìn)行考察研究和控制,并增訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 例如 , 5-羥甲基糠醛 (5-hmf)是葡萄糖等單糖化合物在高溫或弱酸等條件下脫水產(chǎn)生的醛類化合物,其穩(wěn)定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸 ,或發(fā)生聚合反應(yīng) ,對人體橫紋肌及內(nèi)臟均有損傷作用。因此 ,該雜質(zhì)的檢查是含葡萄糖等單糖注射劑的主要有關(guān)物質(zhì)檢測項之一。另外,對于 -內(nèi)酰胺類抗生素

6、注射劑 ,由于其物質(zhì)結(jié)構(gòu)特點 ,容易在生產(chǎn)、貯存、甚至使用過程中產(chǎn)生聚合物 ,所形成的聚合物是引發(fā)過敏反應(yīng)的因素之一,而且臨床發(fā)現(xiàn)3 / 6-內(nèi)酰胺類抗生素引起的過敏反應(yīng)居各類抗生素之首。因此有必要對聚合物進(jìn)行充分的考察研究 ,并制訂聚合物的質(zhì)量控制限度。上述舉例的相關(guān)申請均應(yīng)進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)重點研究和考察,并應(yīng)該加以相應(yīng)控制。3 圖譜溯源及真實性問題申報資料真實與否 ,是決定其能否進(jìn)入審評程序的決定性前提條件。在本次開展資料完整性等方面的分析中,針對質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究圖譜進(jìn)行了分析。結(jié)果因藥學(xué)資料圖譜真實性問題,即數(shù)據(jù)及圖譜無法溯源問題而不能進(jìn)入審評程序的品種占較大比例。主要問題表現(xiàn)在:研究數(shù)

7、據(jù)與圖譜雷同、一圖多用、圖譜時間與數(shù)據(jù)列表中的時間不一致、 圖譜峰數(shù)與數(shù)據(jù)列表峰數(shù)不一致、圖譜運行時間與進(jìn)樣時間矛盾等。藥品注冊管理辦法第十三條指出:申請人應(yīng)當(dāng)提供充分可靠的研究數(shù)據(jù) ,證明藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性,并對全部資料的真實性負(fù)責(zé)。如果申報資料存在真實性問題,注冊申請人將依法受到嚴(yán)肅處理。4 難溶性藥物未進(jìn)行溶出度考察對于某些藥物 ,溶出度考察是評價制劑的質(zhì)量和工藝水平的有效方法之一,其結(jié)果在一定程度上反映了主藥在晶型、粒度、處方組成、制劑均勻度、生產(chǎn)工藝等方面的差異 ,也是從藥學(xué)角度反映藥物生物利用度的一種方法。因此,在藥品質(zhì)量控制研究中是必不可少的研究項目。 本次重點對難

8、溶性固體口服制劑是否進(jìn)行了溶出度研究進(jìn)行了分析。 對于難溶性藥物 (通常指在水中微溶或不溶的),其口服固體制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中必須設(shè)立溶出度檢查項,如果未進(jìn)行溶出度考察則不予通過。難溶性固體口服制劑因未進(jìn)行溶出度考察而不能進(jìn)入技術(shù)審評的品種有:頭孢羥氨芐甲氧芐啶咀嚼片、 頭孢羥氨芐甲氧芐啶干混懸劑、鹽酸克林霉素膠囊、 頭孢克洛干混懸劑等。申請人應(yīng)該關(guān)注中國藥典對制劑考察項目的要求,并注意在確4 / 6定試驗項目時充分考慮藥物本身的物理化學(xué)性質(zhì)和特點,關(guān)注某些劑型的溶出度或釋放度檢查要求。5 注射劑研究中的問題由于注射劑屬于高風(fēng)險產(chǎn)品,藥學(xué)研究資料審查中關(guān)注了通常容易存在問題的滅菌工藝以及抑菌劑、抗

9、氧劑定量檢查研究,存在的主要問題如下。5. 1 滅菌工藝不符合要求 滅菌工藝的方法有多種 ,在資料中發(fā)現(xiàn)的問題主要包括 :終端滅菌工藝的滅菌溫度、 滅菌時間不符合要求 ,且沒有進(jìn)行滅菌工藝驗證 ;或采用無菌生產(chǎn)工藝 ,但濾膜孔徑大于022m,如鹽酸托烷司瓊注射液 ,其滅菌工藝為終端滅菌工藝 ,滅菌溫度為 100、 30min 流通蒸汽法滅菌 ,f0 值8;依托泊苷亞微乳注射液 ,為終端滅菌工藝 ,但滅菌溫度、滅菌時間分別為100, 30min,不符合要求 ;維生素 c 注射液采用的滅菌條件為100, 15 min。而且多數(shù)都未進(jìn)行無菌保證的工藝驗證。 按照規(guī)定 ,如果滅菌溫度為100,其理論滅

10、菌時間應(yīng)達(dá)到1000min 才能滿足要求 ,所以申請人應(yīng)該清楚地了解技術(shù)細(xì)節(jié)要求。5. 2未進(jìn)行抑菌劑、抗氧劑定量檢查研究對注射劑中使用的抑菌劑或抗氧劑進(jìn)行定量檢查和控制研究,保證其最低有效濃度并控制其安全性風(fēng)險,這是對注射劑的研究要求。資料完整性審查發(fā)現(xiàn),很多申請人忽略了這些項目的定量檢查研究。此外 ,按照國家食品藥品監(jiān)督管理局國食藥監(jiān)注(2008)7 號文發(fā)布的“化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求”,注射劑使用的輔料應(yīng)采用符合注射用要求的輔料 ;在滿足需要的前提下 ,注射劑所用輔料的種類及用量應(yīng)盡可能少 ;應(yīng)盡可能采用注射劑常用輔料。5. 3復(fù)方制劑中各成分的定量控制不全面有些

11、復(fù)方制劑的注冊申請,僅選擇5 / 6性地對復(fù)方制劑中的部分或某一藥品成分進(jìn)行定量控制和含量測定,而未對全部藥物成分進(jìn)行含量測定考察研究及控制,這樣不能確保藥品質(zhì)量。質(zhì)量研究項目應(yīng)全面 ,對于由多種藥物組成的復(fù)方制劑,只有在對其各個主要成分加以質(zhì)量檢查和控制的基礎(chǔ)上 ,才能實現(xiàn)對該藥品制劑的全面質(zhì)量控制。6 其他問題注冊申報資料的不完整 ,還體現(xiàn)在資料報送遺漏上。例如,藥學(xué)質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究 ,圖譜是重要審評內(nèi)容之一,所有研究結(jié)果都是通過圖譜加以證實和反映的。很多注冊申請人進(jìn)行了有關(guān)物質(zhì)檢查研究,但未提供研究考察圖譜 ;穩(wěn)定性研究資料僅提供了其中部分考察時間點的有關(guān)物質(zhì)檢查圖譜,有的僅提供了典型圖譜,而未提供所有時間點的考察圖譜,因此審評無法對其進(jìn)行全面的技術(shù)審評和評價。注冊申請人應(yīng)該注意提供完整的研究圖譜和研究數(shù)據(jù)。綜上所述 ,在藥品注冊資料整理和申報